Computational Pathology A Machine Learning Approach

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1 Diss. ETH N o A Machine Learning Approach DISSERTATION submitted to ETH ZURICH for the degree of DOCTOR OF SCIENCES by THOMAS JOSEF FUCHS Dipl.-Ing., Technical University Graz born April 13 th, 1979 citizen of Austria accepted on the recommendation of Prof. Dr. Joachim M. Buhmann examiner Prof. Dr. Peter Bühlmann co-examiner Prof. Dr. Holger Moch co-examiner Prof. Dr. Pietro Perona co-examiner 2010

2 Abstract is a novel field comprising aspects of machine learning, computer vision, clinical statistics and general pathology. The principal focus of this thesis is to define this new field, develop and investigate statistical methods which can be combined within an unified framework to answer scientific and clinical questions in pathology. The histological assessment of human tissue has emerged as the key challenge for detection and treatment of cancer. A plethora of different data sources ranging from tissue microarray data to gene expression, proteomics or metabolomics data provide a detailed overview of the health status of a patient. Medical doctors need to assess these information sources and they rely on data driven automatic analysis tools. Methods for classification, grouping and segmentation of heterogeneous data sources as well as regression of noisy dependencies and estimation of survival probabilities enter the processing workflow of a pathology diagnosis system at various stages. The work presented in this thesis is structured in the following parts. Data: First, we describe the data which forms the predictors or covariates in the models presented in this thesis. This part comprises the biomedical properties of renal cell carcinoma (RCC), the production of tissue microarrays and finally whole slide scanning of histological specimens. Second, we investigate in detail how the labeling data for modeling are procured, i.e., the lack of ground truth and the difficulties of producing a gold standard. To this end we report on studies which we conducted in collaboration with the University Hospital Zürich to quantify the inter and intra observer variability for three crucial tasks in computational pathology: (i) nuclei detection, (ii) nuclei classification, and (iii) staining estimation. The results underline the need for decision support systems, which not only automate cumbersome tasks in histopathology but also provide an objective view for the challenges at hand. Data i

3 Imaging Imaging: This chapter describes the development from classical image processing to statistical pattern recognition in the domain of computational pathology. Approaches based on mathematical morphology are compared to methods in machine learning. A novel framework for multiple object detection, Relational Detection Forests, is introduced and subsequently extended for inter-active and online learning of ensembles. This methodology is successfully employed for micrometastases detection and tissue classification in sentinel lymph nodes and robust pancreatic islet segmentation. Statistics Statistics: For modeling time-to-event data in pathology we describe methods for survival analysis and the detection of subgroups of patients with different survival expectancy. Furthermore it is shown how random forest proximities and clustering can be employed for quality control within a computational pathology pipeline. Finally we developed two statistical learning approaches for (i) linear modeling for detection of urothelial bladder cancer cells and (ii) for learning a signature for clinical outcome prediction in malignant melanoma with implications for the therapy of this most common form of skin cancer. Holistic View Concluding, the proposed holistic view is exemplified by a computational pathology pipeline for RCC, comprising methodology from all three described areas. This study demonstrates, for the first time, the feasibility of a system which performs equally well as a trained pathologist. ii

4 Zusammenfassung bezeichnet ein neues Feld an der Schnittstelle von maschinellem Lernen, Bildverarbeitung, klinischer Statistik und Pathologie. Der Schwerpunkt der vorliegenden Arbeit liegt zuallererst auf der Definition dieses neuartigen Feldes. Basierend darauf werden statistische Methoden entwickelt und analysiert, welche, kombiniert in einem einheitlichen System, zur Beantwortung wissenschaftlicher und klinischer Fragestellungen in der Pathologie dienen können. Die histopathologische Analyse von menschlichem Gewebe stellt eine der primären Herausforderung für die Diagnose von kanzerogenen Krankheiten und deren Behandlung dar. Die moderne Pathologie greift dazu auf eine Vielzahl von medizinischen und biologischen Methoden zurück. Dazu zählen v.a. Schnitte von in Paraffinblöcken gesammelten Gewebezylindern, sogenannte Tissue Microarrays (TMA), deren rechnergestützte Analyse in dieser Arbeit im Detail beschrieben wird. Weitere Quellen stellen Expressionsdaten von Genen und Proteinen dar, die gemeinsam mit den immunhistochemischen Färbungen von TMAs einen überblick über einzelne Patienten, beziehungsweise ganze Patientenkohorten geben. Methoden zur Klassifikation, zur unüberwachten Gruppierung und zur Segmentierung dieser heterogenen Daten in Verbindung mit Regression auf oft verrauschte abhängige Variablen und das Schätzen der überlebenswahrscheinlichkeit von Patienten sind wichtige Bestandteile eines Diagnosesystems in der Pathologie. Die wissenschaftlichen Beiträge dieser Arbeit gliedern sich in die folgenden drei Abschnitte: Datenlage: Zuerst werden die Daten beschrieben, welche die unabhängigen Variablen in der Modellierung darstellen. Dazu gehört die Beschreibung klarzelliger Blasenkarzinome, die Herstellung von TMAs und abschließend die Digitalisierung ganzer histologischer Schnitte. Im Weiteren wird die überwachte Information, die in die abhängigen Variablen eingeht, detailliert untersucht. Das Datenlage iii

5 Fehlen, bzw. die Unmöglichkeit der Messung eines objektiven Standards stellt eine der größten Herausforderungen in diesem Bereich dar. Zu diesem Zweck werden Ergebnisse von Studien vorgestellt, die wir am Universitätsspital Zürich durchgeführt haben, um den inter- und intrapathologen Fehler für drei der wichtigsten Aufgaben in dem Bereich zu analysieren: (i) die Detektion von Zellkernen, (ii) deren Klassifizierung in normal und kanzerogen, sowie (iii) das Schätzen der immunohistochemischen Färbung. Die Ergebnisse unterstreichen den Bedarf an einem System, das nicht nur mühsame Tätigkeiten im klinischen Alltag automatisiert, sondern auch objektive Schätzungen für wissenschaftliche Fragestellungen liefert. Bildverarbeitung Bildverarbeitung:In diesem Kapitel stellen wir die Entwicklung von klassischer Bildverarbeitung zu moderner, statistischer Mustererkennung im Bereich der Pathologie dar. Methoden basierend auf mathematischer Morphologie werden mit Ansätzen aus dem Bereich des maschinellen Lernens verglichen. Wir stellen ein neuartiges System zur Objektdetektion vor (Relational Detection Forests) und zeigen dessen Erweiterung für das interaktive Lernen von Klassifizierungs-Ensembles. Die vorgestellten Methoden werden dann dafür eingesetzt, um Gewebe zu klassifizieren, Micrometastasen in Lymphknoten zu finden und auf robuste Art und Weise Langerhans che Inseln in der Bauchspeicheldrüse zu segmentieren. Statistik Statistik:Für die Modellierung zensierter überlebens-daten in der Pathologie werden in dieser Arbeit Modelle vorgestellt, die dann dazu verwendet werden können, um Gruppen von Patienten zu beschreiben, die ein erhöhtes Risiko haben, an der Krebserkrankung zu sterben. Des Weiteren beschreiben wir die Verwendung von unüberwachter Gruppierung, basierend auf Nachbarschaftsbeziehung in Ensembles von randomisierten Entscheidungsbäumen, um die Qualität in einem pathologischen Analysesystem sicherzustellen. Zuletzt werden zwei Algorithmen aus dem Bereich der Statistik beschrieben, um (i) ein lineares Modell zur Erkennung von Harnblasenkrebszellen zu lernen und (ii) um eine Protein-Signatur zu konstruieren, mit deren Hilfe Patienten mit malignem Melanom in Risikogruppen eingeteilt werden können. Das vorgestellte Resultat hat auch Implikationen für zukünftige Behandlung von derartigen Krebspatienten. Vereinheitlichte Sichtweise Abschließend beschreiben wir ein System für die Analyse von histologischen Schnitten von klarzelligem Harnblasenkrebs, das Methoden aus den oben beschriebenen drei Bereichen in einheitlicher Weise zusammenführt. Wir konnten in dieser Studie, zum ersten Mal die grundsätzliche Möglichkeit aufzeigen, ein System zu entwerfen, das die medizinische Aufgabenstellung ähnlich gut wie ein ausgebildeter Pathologe durchführen kann. iv