Neue Studien belegen Kontrolle des Tumorwachstums mit Sandostatin

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1 Neuroendokrine Tumoren Neue Studien belegen Kontrolle des Tumorwachstums mit Sandostatin LAR sowie hohe Wirksamkeit des oralen mtor-inhibitors RAD001 - Sandostatin LAR: Erstmals wurde das Risiko der Krankheitsprogression signifikant um 66 % vs. Plazebo reduziert - RAD001: Der orale mtor-inhibitor ist sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Octreotid LAR wirksam, wie erste positive Ergebnisse aus dem größten jemals aufgelegten Studienprogramm bei neuroendokrinen Tumoren zeigen München (26. Februar 2009) - Neuroendokrine Tumoren (NET) gehörten bislang zu den seltenen Krebserkrankungen. Seit kurzem wurde ein deutlicher Anstieg der Inzidenz festgestellt. Heute geht man von einer Neuerkrankungsrate von 2-5 pro aus, das entspricht Fällen in Deutschland pro Jahr. Verbesserte diagnostische Methoden sind eine wesentliche Ursache für den Inzidenzanstieg.1 Da NET häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert werden, sind sie dann meist nicht mehr operabel und ihre Therapie gilt als schwierig.2,3,4 Das Somatostatin-Analogon Octreotid LAR (Sandostatin LAR Monatsdepot) verlängert signifikant die Zeit bis zur Tumorprogression bei Patienten mit gut differenzierten NET des Mitteldarms. Dies zeigt eine Interimsanalyse der in Deutschland durchgeführten PROMID*-Studie, deren Ergebnisse kürzlich auf dem Gastrointestinal Cancer Symposium der American Society of Clinical Oncology 2009 in San Francisco, USA, vorgestellt wurden.5 1 / 11

2 Mit dem oralen mtor-inhibitor RAD001 gelingt es sowohl in der Monotherapie als auch in Kombination mit Octreotid LAR das Tumorwachstum bei den meisten Patienten mit gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Tumoren (GEP-NET) zu kontrollieren, wie die RADIANT**-1 Studie und weiterer Studien belegen.6,7 Antiproliferativer Effekt von Octreotid LAR nachgewiesen Sechs Monate nach Beginn der Behandlung mit dem Somatostatin-Analogon Octreotid LAR reduzierte sich das Risiko der Krankheitsprogression bei Patienten mit gut differenzierten metastasierten NET des Mitteldarms signifikant um 66 % im Vergleich zu Plazebo (p = 0,000072), wie die Interimsanalyse der plazebokontrollierten, randomisierten, prospektiven Phase IIIb-Studie PROMID zeigt. Octreotid LAR verlängert das progressionsfreie Überleben signifikant von sechs Monaten unter Plazebo auf median 14,3 Monate (p=0,000072). Somit erreichte diese Studie ihren primären Endpunkt bereits in der Interimsanalyse.5 Außerdem wurde nach sechs Monaten eine Tumorkontrolle (Stable disease, SD und Partial response, PR) bei 69 % der Patienten in der Octreotid LAR-Gruppe vs. 39,5 % unter Plazebo beobachtet. Eine Stabilisierung der Erkrankung (SD) wurde bei 66,7 % im Verumarm (vs. 37,2 % unter Plazebo) ermittelt. Dieses Kriterium kennzeichnet die antiproliferative Wirkung des Somatostatin-Analogons. Besonders gut sprachen Patienten mit kleiner und mittlerer Tumorlast in der Leber (< 10 %) auf die Behandlung an: Bei ihnen verlängert sich die Zeit bis zur 2 / 11

3 Tumorprogression auf 27,1 Monate (vs. 7,2 Monate unter Plazebo, p<0,0001). Daten zum Gesamtüberleben können bislang noch nicht erhoben werden.5 Octreotid LAR ist zur Behandlung von Symptomen wie Diarrhoen und Flush, die mit neuroendokrinen Tumoren verbunden sein können, zugelassen. Jetzt zeigt die PROMID-Studie erstmalig in einem randomisierten plazebokontrollierten Design, dass dieses Somatostatin-Analogon auch das Tumorwachstum bei Patienten mit metastasierten neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms kontrollieren kann, sagt der Leiter der PROMID-Studie Professor Rudolf Arnold, München. Den größten klinischen Nutzen beobachteten wir bei neu diagnostizierten Patienten mit nur wenigen Lebermetastasen (hepatische Tumorlast < 10%). Dies unterstreicht die Notwendigkeit einer frühen Behandlung. mtor-inhibition: zielgerichtete Wirksamkeit bei NET In dem größten jemals bei neuroendokrinen Tumoren aufgelegten Studienprogramm RADIANT werden Wirksamkeit und Sicherheit des oralen mtor-inhibitors RAD001 bei NET evaluiert. Der Wirkstoff hemmt kontinuierlich das mtor-protein, einen zentralen Regulator von Zellteilung, Zellproliferation und Angiogenese.7 RADIANT-1, eine multizentrische, internationale Phase II-Studie, analysierte die Wirksamkeit und Sicherheit von RAD001 als Monotherapie bzw. in Kombination mit Octreotid LAR bei pankreatischen NET nach Versagen einer Chemotherapie. Die randomisierte, doppelblinde, plazebokontrollierte, multizentrische, internationale Phase III-Studie RADIANT-2 untersucht bei Patienten mit fortgeschrittenen NET und einem Karzinoide-Syndrom, die Wirksamkeit und 3 / 11

4 Sicherheit der Kombinationstherapie (RAD001 plus Octreotid LAR). In der plazebokontrollierten Phase III-Studie RADIANT-3 werden Wirksamkeit und Sicherheit von RAD001 im Vergleich zu Best Supportive Care bei Patienten mit fortgeschrittenen pankreatischen NET ermittelt. Auch in der Kombinationstherapie mit Octreotid LAR vielversprechend Ausgangslage für das RADIANT-Studienprogramm waren die Ergebnisse einer weiteren Phase II-Studie, in der die Wirksamkeit von RAD001 in Kombination mit Octreotid LAR bei NET evaluiert wurde. Jeweils 30 Patienten mit pankreatischen und nicht-pankreatischen NET wurden mit RAD001 5 mg/d oder 10 mg/d und Octreotid LAR 30 mg alle 28 Tage behandelt. Die Gesamtansprechrate betrug 20 %, wie die ITT (Intent-to-Treat)-Analyse zeigte. Eine Tumorkontrolle (PR und SD) konnte bei fast allen Patienten (92% der Gesamtpopulation) erreicht werden. Bei nicht-pankreatischen NET wurde sogar ein klinischer Nutzen (PR und SD) bei 97 % der Patienten beobachtet, bei Patienten mit pankreatischen NET bei 87 %. Das mediane PFS bei Patienten mit nicht-pankreatischen NET betrug 63 Wochen gegenüber 50 Wochen bei Patienten mit pankreatischen NET. Die 1-, 2- und 3-Jahres Überlebensraten, ermittelt mittels Kaplan-Meier-Methode, betrugen 83 %, 81 % bzw. 78 %. RAD001 wurde in dieser Studie gut vertragen. Die beobachteten Nebenwirkungen verliefen moderat und waren gut therapierbar.6 In der RADIANT-1 Studie wurde der klinische Nutzen der oralen RAD001-Therapie (10 mg/d) nach Versagen einer Chemotherapie bei insgesamt 160 Patienten mit progredienten pankreatischen NET geprüft. 45 Patienten erhielten zur Behandlung NET-spezifischer Symptome zusätzlich Octreotid LAR. Bei Applikation des oralen mtor-inhibitors als Monotherapie wurde ein progessionsfreies Überleben im Median von 9,3 Monaten bei dieser stark vorbehandelten Patientengruppe erreicht. Bei 77 % der Patienten verringerte sich 4 / 11

5 die Tumorgröße oder blieb stabil. Somit kann durch die tägliche Einnahme von RAD001 das Tumorwachstum bei pankreatischen NET kontrolliert werden. Bei den Patienten, die die Kombination beider Substanzen erhalten hatten, lag die Tumorkontrolle (PR und SD) sogar bei 82 % und das progessionsfreie Überleben war mit 12,9 Monaten länger als in der Monotherapiegruppe.7 RAD001 war generell gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Stomatitis (Monotherapie 43,5 %, Kombinationstherapie 48,9 %), Rash (40 % in beiden Gruppen), Diarrhöe (36,5 % Monotherapie, 28,9 % Kombinationstherapie), Fatigue (28,7 % Monotherapie, 33,3 % Kombinationstherapie) sowie Übelkeit (Monotherapie 26,1 %, Kombinationstherapie 33,3 %).7 Die Entwicklung von RAD001 zur Therapie von endokrinen Tumoren ist besonders wichtig, da die bislang zur Verfügung stehenden Behandlungsoptionen bei neuroendokrinen Tumoren sehr begrenzt sind. Mit dem RADIANT-Studienprogramm, das auch in deutschen Zentren durchgeführt wird, wollen wir die Therapieoptionen gerade für seltene und schwierig zu behandelnde Erkrankungen weiter entwickeln. Unser Engagement auf dem Gebiet der neuroendokrinen Tumoren wird auch durch die Entwicklung von SOM 230, einem innovativen Multiliganden-Somatostatin-Analogon unterstrichen, so Dr. Ulrike Haus, Medizinische Direktorin Onkologie, Novartis Pharma GmbH. Über die PROMID-Studie In die PROMID-Studie wurden 85 neu diagnostizierte Patienten mit nicht operablen oder metastasierten gut differenzierten Mitteldarm-Tumoren an insgesamt 18 deutschen Zentren eingeschlossen. Sie erhielten Octreotid LAR 30 5 / 11

6 mg i.m. oder Plazebo alle vier Wochen bis zur Tumorprogression. Als primärer Endpunkt wurde die Zeit bis zur Tumorprogression evaluiert. Als sekundäre Endpunkte wurden Tumoransprechen, biochemisches Ansprechen, Symptomkontrolle, Lebensqualität und Sicherheit ermittelt.5 Die in der PROMID-Studie beobachteten Ergebnisse zur Sicherheit bestätigen die Daten früherer Studien mit dem Somatostatin-Analogon bei NET: Am häufigsten wurden unter der Octreotid LAR-Therapie Beeinträchtigungen des Gastrointestinaltraktes, des blutbildenden Systems sowie des Allgemeinbefindens wie Fatigue und Fieber festgestellt. Behandlungsbedingte Todesfälle traten nicht auf.5 Über die RADIANT-1-Studie Die RADIANT-1 Studie ist eine multizentrische, offene Phase II-Studie, in die 160 Patienten mit pankreatischen Inselzelltumoren, die nach einer Chemotherapie progredient waren, eingeschlossen wurden. Die Patienten wurden in zwei Kohorten stratifiziert: In der Monotherapiegruppe erhielten 115 Patienten täglich 10 mg RAD001. Im Kombinations-Therapie-Arm erhielten die 45 Patienten aufgrund NET-bedingter Symptome neben der täglichen oralen Therapie mit dem mtor-inhibitor (10 mg) außerdem alle 28 Tage Octreotid LAR. Der primäre Endpunkt war das Tumoransprechen (Complete response, CR und PR). Als sekundäre Endpunkte wurden die Ansprechdauer, die Sicherheit und Verträglichkeit, das progressionsfreie Überleben, das Gesamtüberleben sowie Änderungen im Plasma-Chromogranin A und pharmakokinetische Parameter bestimmt.7 6 / 11

7 Über RAD001 RAD001 (Everolimus), ein oraler Inhibitor von mtor, ist eine noch in der Entwicklung befindliche Wirksubstanz, die in der Anwendung bei einer Vielzahl von Tumorarten untersucht wird. In Krebszellen hemmt RAD001 mtor, ein Protein, das als zentraler Regulator der Tumorzellteilung, des Tumorzellstoffwechsels und des Blutgefäßwachstums wirkt. Der Wirkstoff muss einmal täglich eingenommen werden und ermöglicht eine kontinuierliche Hemmung des Proteins. Die europaweite Zulassung des Wirkstoff für die Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms wurde beantragt. Da es sich um eine noch in der Prüfung befindliche Wirksubstanz handelt, ist das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von RAD001 in der Onkologie bislang nicht belegt. Ein Zugang zu RAD001 ist nur durch die Teilnahme an sorgfältig kontrollierten und überwachten klinischen Studien möglich. Diese Studien wurden konzipiert, um ein besseres Verständnis über die potentiellen Vorteile und Risiken der Wirksubstanz zu erhalten. Everolimus ist unter der Handelsbezeichnung Certican bereits zugelassen für die Prävention einer Organabstoßung bei Empfängern von Herz- und Nierentransplantaten. Certican wurde erstmals 2003 in der EU zugelassen und ist in über 60 Ländern erhältlich. Über Octreotid Octreotid (Sandostatin) ist ein stabiles, synthetisches Somatostatin-Analogon, das im Vergleich mit nativem Somatostatin eine verbesserte klinische Wirksamkeit 7 / 11

8 aufweist. Es kann zur Behandlung verschiedener NET (Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoid-Syndroms, VIPome, Glukagonome) und der Akromegalie eingesetzt werden. Octreotid wird entweder als Depot-Injektion (Sandostatin LAR) einmal pro Monat mit verzögerter Wirkungsdauer verabreicht oder es steht in einer kurz wirksamen Form (Sandostatin) zur Verfügung, die dreimal täglich gespritzt werden muss. Das Somatostatin-Analogon hemmt die Hormonproduktion von Tumoren, etwa von Serotonin, und teilweise auch ihr Wachstum. Es bindet dabei vorrangig an zwei der körpereigenen Somatostatin-Rezeptoren. Der Wirkstoff hat sich in der medikamentösen Behandlung von nicht operablen, gut differenzierten NET besonders des Mitteldarms als wirksam erwiesen. Octreotid gilt allgemein als gut verträglich. Die häufigsten Nebenwirkungen sind gastrointestinale Störungen. Außerdem wurde von lokalen Reaktionen wie kurzzeitige Schmerzen oder seltener von Schwellungen und Hautausschlägen berichtet. Anmerkungen * PROMID - Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective Randomized Study of the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine Midgut Tumors ** RADIANT RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors 8 / 11

9 Referenzen 1. Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008; 26, Barakat MT et al. Endocrine-Related Cancer. 2004; 11: Kouvaraki MA et al. J Clin Oncol. 2004; 22: McCollum AD et al. Am J Clin Oncol. 2004; 27: Arnold R et al. ASCO-GI Cancers Symposium, 2009, Abstract #121 und Poster #A Yao JC et al. J Clin Oncol. 2008; 26: Yao JC et al. Ann Oncol 2008; 19(8): viii166 viii186, Abstract # 508PD. 9 / 11

10 Downloads Folien zu Vortrag von Prof. Dr. Matthias Max Weber.pdf ( KB ) zum Thema: "Neuroendokrine Tumoren: Eine Erkrankung mit vielen Gesichtern". Folien zu Vortrag von Prof. Dr. Rudolf Arnold.pdf ( KB ) zum Thema: "Die PROMID-Studie: Nachweis der antiproliferativen Wirkung von Octreotid LAR bei neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms." Folien zu Vortrag von PD Dr. Marianne Pavel.pdf ( KB ) zum Thema: "RAD001 bei NRT: Orale mtor-inhibitoren als vielversprechendes neues Therapieprinzip bei neuroendokrinen Tumoren." Quelle: Pressegespräch der Firma Novartis Oncology zum Thema Sandostatin LAR und RAD001: zwei starke Substanzen in der NET-Therapie am / 11

11 in München (Hill & Knowlton) (tb). 11 / 11