Klassische Therapiekonzepte

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3 Klassische Therapiekonzepte Strahlentherapie: meist nur lokal wirksam, selten kurativ, Zytostatikatherapie: Unselektiv, hohe und schnelle Resistenzentwicklung, oft ausgeprägte NW (Dosislimitierung)

4 Target-Therapien Ersatz/Ergänzung von Chemotherapien Nur in Verbindung mit prädiktiven Markern Quasi keine expliziten Daten bei HIV- positiven Patienten Bei fast allen onkolog. Studien ist HIV-Positivität Ausschlußkriterium

5 Prinzipien der Target-Therapien Monoklonale Antikörper = intravenös/subkutan Her2Neu, CD 20, VEGF, EGF, CD 52 usf. Small molecules = oral Zellzyklus- steuernde Proteine, TKI Epigenetics HDAC-Inhibition,Demethylierung von Genen

6 Zielstrukturen Tumorzelle : - Anti -epidermal-growth-factor (EGF) - Tyrosinkinasen - m-tor - Tumorzell-Umgebung (Mikroenviroment): - Anti-Vascular-endothelial-growth-factor (VEGF) - Epigenetic - HDAC-Inhibition,Demethylierung von Genen

7 Vorteile der Target -Therapien Wenig/ keine Immunsuppression Wenig Knochenmarktoxizität Geringere Resistenzentwicklung Selektivere Hemmung des Tumorwachstums

8 Etablierte Target-Therapien solider Tumore Anti EGF Therapie: Cetuximab, Panitumumab,Trastuzumab, Gefintinib, Erlontinib Anti-VEGF- Therapie: Bevacizumab Multi-Target: Sorafinib, Sunitinib M-Tor-Inhibitor: Temsorolimus

9 Etablierte Therapien Hämatologie Rituximab ( CD 20) Alemtuzumab ( CD 52) Zevalin (als Radiokonjugat) Imitinib Bortezumib Lenalidomid, Thalidomid Azacytidine

10 Beispiel: Gefitinib Erste zugelassene Target-Therapie für NSCLC Small Molecule: orale Applikation Wirkung: Hemmung der EGFR- Tyrosinkinase NW: Hautausschlag Zulassung aufgrund pärliminarer Phase II Daten 2003 USA

11 Beispiel: Gefitinib bei NSCLC IDEAL und ISEL Historisch: 2004: IDEAL - und ISEL- Studie Indikation: NSCLC, metastasiert, second-line Multizentrisch, weltweit incl. Asien Design: Gefitinib verus Docetaxel Ergebnis: kein Überlebensvorteil für Gefitinib im Vgl. zu Docetaxel

12 Gefitinib IDEA/ISEL: Subgruppenanalyse Gesamtansprechen: ca. 10% der Pat. Hohe Responserate bei Frauen, Adeno Ca,Nicht- Raucher und asiatischer Herkunft Ursache: EGF Rezeptor Nur Patienten mit einer Mutation im EGF Rezeptor haben angesprochen, unabhängig von Geschlecht/Ethnik o.ä!

13 Gefitinib: IPASS-Studie 2009 ASCO Prospektiv: metastasiertes NSCLC, Primärtherapie, Nachweis EGFR-Mutation Design: Gefitinib versus Carboplatin/Taxol Ergebnis: Reponserate 75,4% versus 29,6 % PFS: 317 Tage versus 166 Tage Geschlecht,Ethnik und Raucherstatus zeigten keinen Einfluß! Nur EGFR- Mutationsstatus

14 Cetuximab und Panitumumab Antikörper gegen EGF Rezeptor Hauptindikation: kolorectale Karzinome, Cetuximab: Zulassung 2004, metast. CRC Bond-Studie: second-line, Überlebensvorteil nur ca. 6 Wochen Ca. 20% der Pat. zeigten Ansprechen Kein prädiktiver Marker

15 Panitumab Einführung 2007, metast. CRC Target: ebenfalls EGF- Rezeptor Aber: wirksam nur bei Pat. mit k-ras- Wildtyp Retrospektive Analyse bei Cetuximab: ebenfalls nur wirksam bei k-ras Wildtyp

16 Panitumab und Cetuximab Molekulargenetische Untersuchung als Voraussetzung K-ras Wildtyp: nur 60% Ca.40% der Pat. umsonst behandelt Hohe Kosten, starke Nebenwirkung

17 Target-Therapie in der Praxis Indikationen Onkologie: CRC, NSCLC, Mamma- Ca, Nierenzellkarzinom, HNO Metastasierte Stadien (außer: her2neu pos. Mamma- Ca adjuvant) Hämatologie: B- Zell- Lymphome, Myelom, CML In Kombination mit Chemotherapie, aber auch oft als Monotherapie

18 Target-Therapien in der Praxis NW Im Vgl. zu Chemotherapie weniger toxisch Differentes NW Profil: EGF- Therapien: Haut/Schleimhaut VEGF Therapien: kardial, Gefäße Multi-Target-Therapien: Fatigue

19 Voraussetzung für Target-Therapie Exakte tumorbiologische Kenntnisse Trastuzumab: her2neu Überexpression (20%) Cetuxi/Panitumumab: k-ras Wildtyp (60%) Gefitinib: EGFR-Mutation (10-15%) Rituximab: CD20 Nachweis ( nur bei B-NHL) enge Zusammenarbeit mit Pathologie standardisierte Testverfahren (aufwendig!)

20 Vorteile einer Target-Therapie Bei definierten prädiktiven Markern mäßig bis hohe Wirksamkeit Geringere Resistenzentwicklung Günstigeres NW-Profil als Zytostase Wenig Immunsuppression Oft verlängertes overall-survival

21 Aber. Meist kein kurativer Ansatz Ansprechen oft schwer zu beurteilen (Recist?) Oft nur kleine Minderheit aufgrund von Biomarkern qualifiziert Extrem hohe Kosten Insgesamt noch dünne Datenlage Als Monotherapie oft nicht wirksam

22 Folgerungen Einsatz nur bei exakt definierten prädiktiven Markern Einsatz fast ausschließlich palliativ Wirksamkeit im adjuvanten Setting noch unklar Wirksamkeit in der Onkologie dtl. Schlechter als in der Hämatologie Zukünftiges Target: evtl. Pathways Hohe Kosten limitieren Einsatz

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