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1 bakterielle Toxine Ingo Just Institut für Toxikologie Medizinische Hochschule Hannover

2 Bakterielle Toxine Virulenzfaktoren spezifische Wirkung auf Zielzellen eigenständige biologische Wirkung Exotoxine: werden vom intakten Bakterium abgegeben Endotoxine: Zellwandbestandteil gramnegativer Bakterien Enterotoxine: im Darmtrakt wirkend Neurotoxine: auf das Nervensystem wirkend Toxoid: nicht-toxisch, aber noch immunogen Impfstoff

3 Akute Toxizität von Giftstoffen Substanz LD 50 (µg/kg KG) NaCl Coffein HCN Toxin LD 50 (µg/kg KG) Anthrax-Toxine 1 Diphtherie-Toxin 0,3 Botulinum Neurotoxine 0,0003

4 Bakterielle Toxine Liganden Porenbildner Enzym Pore Lipopolysaccharide Superantigene hitzestabile Enterotoxine Cereulid Tetrodotoxin Cytotoxin K Perfringolysin Endoproteasen ADP-Ribosyltransferasen N-Glycosidasen A - B Toxine

5 Liganden: Lipopolysaccharid (LPS) TNF-α, Interleukine, PG, LT, NO, O 2 - Symptome: hohes Fieber, Leukopenie, entzündliche Gefäßveränderungen Aktivierung der Blutgerinnung Endotoxin-Schock

6 Liganden: Tetrodotoxin bakterielles Neurotoxin Blockade spannungsabh. Na + -Kanäle Vorkommen: Kugelfisch (Fugu) LD 1 mg

7 Bakterielle Toxine: zelluläre Aufnahme Anthrax Toxin Diphtherie Toxin Botulinum Toxine Cholera Toxin Pertussis Toxin Shiga Toxin

8 Diphtherie-Toxin Diphtherie Corynebacterium diphtheriae Symptome: Diagnose: Therapie: Pseudomembranen im Rachen Erstickungsgefahr Myocarditis Spättod durch Herzversagen Neuropathie klin. Bild / bakteriologisch Diphtherie-Antitoxin, Penicillin S _ S E T R

9 Diphtherie-Toxin aa aa aa aa aa OH aa ADP-Ribose EF-2 aa aa aa aa aa OH aa aa-trna aa mrna AUG CUG CUC Ribosomen EF-2 AUG CUG CUC Elongationsfaktor 2 Hemmung der Proteinbiosynthese Zelltod

10 Therapeutischer Einsatz von Diphtherie-Toxin S - S Enzym- Komponente Transport- Komponente antineoplastische Therapie Apoptose von Krebszellen targeting: IL-2 Rezeptor Stopp der Proteinbiosynthese: ADP-Ribosylierung von EF-2 Denileukin Diftitox Ontak Enzym- Komponente S - S IL-2

11 Cholera Toxin Cholera Vibrio cholerae Symptome: Brech-Durchfall Flüssigkeitsverlust Kollaps Diagnose: bakteriologisch Therapie: Rehydratation, Antibiose Erwachsene: Einzeldosis Ciprofloxacin Kinder: Erythromycin, Ampicillin S _ S Rezeptor G-Protein G sα Rezeptor G-Protein G sα G-Protein Gsα c-amp G-Protein Gsα c-amp ADP-Ribose Cl - Sekretion

12 Cl - CFTR GM1 P P Cl - GTP cgmp cg Kinase II Guanylyl Cyclase camp ATP hitzestabiles Enterotoxin ST von E. coli STIa/b: cysteinreiche Adenylyl Peptide Cyclase 18/19 Aminosäuren Ligand an der Rezeptor-Gyanylyl Cyclase Typ C Durchfälle CFTR: cystic fibrosis conductance regulator

13 Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - Cl - A H 2 O Na + H 2 O Na + H 2 O CFTR Cl - P P GM1 ca Kinase ADP-Ribose camp ATP G s α GTP Adenylyl Cyclase CFTR: cystic fibrosis conductance regulator

14 Anthrax-Toxine Milzbrand (Anthrax) Bacillus anthracis Symptome: Zoonose Mensch Haut-, Lungen- Darmmilzbrand Diagnose: Therapie: klin. Bild / bakteriologisch Ciprofloxacin / Doxycyclin für 60 d Anthrax-Toxin Letaler Faktor Ödematisierender Faktor PA protektives Antigen

15 Anthrax-Toxine letales Toxin: PA + LF ödematisierendes Toxin: PA + EF LF ATP MAPKK Calmodulin Ca 2+ EF camp Macrophagen: Apoptose Ödembildung Hemmung der Phagezytose Impfung Inhibitoren für LF und EF

16 Clostridiale Neurotoxine Clostridium botulinum Neurotoxine A B C 1 D E F G C. tetanus Toxin mit Hämagglutininen assoziiert kda Struktur C- Transport-Komponente N- Zn-Protease S S Nicking Botulismus: schlaffe Lähmung Tetanus: spastische Lähmung

17 Botulismus foodborn botulism infant botulism Ptosis Diplopie Dysarthrie Dysphagie keine Bewusstseinstrübung schnell fortschreitende, symmetrische, absteigende Lähmung Botulinum neurotoxin and Tetanus toxin, edited by L.L. Simpson, Academic Press 1989

18 Tetanus Sir Charles Bell, Neugeborenentetanus

19 Tetanus und Botulismus Diagnostik Klinik (ELISA) Zwerchfell Maus Behandlung Beatmung symptomat. + abwarten Antiserum? bei Tetanus: Muskelrelaxation (Curare) Prävention Tetanus-Vakzine (Botulinus-Vakzine)

20 New Engl J Med 347:382 (2002)

21 Therapeutischer Einsatz von Botulinum Neurotoxin A Ind. Therapie von Dystonien (Blepharospasmus) Spastizität (nach Apopoplex, neurogene Inkontinenz) Strabismus Hyperhidrose live style drug: Antifaltenmittel Dosis U (unit) UAW: Lähmung benachbarter Muskelgruppen lokale Reiz- und Entzündungszeichen Antikörperbildung bioterroristische Waffe?

22 Bakterielle Toxine Virulenzfaktor therapeutischer Ansatz: Impfung zellbiologisches Werkzeug Cholera Toxin / Pertussis Toxin heterotrimere G-Proteine Botulinum Toxin Exozytose-Vorgänge Streptolysin / α-toxin Porenbildner therapeutischer Einsatz Botulinum Toxin A: Spastizität Diph-Tox + IL-2: Zytostatika bioterroristische Waffen Botulinum Neurotoxine Anthrax

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