Präeklampsie Neue Marker zur Diagnoseunterstützung und Vorhersage: Elecsys T PlGF und sflt-1

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1 Präeklampsie Neue Marker zur Diagnoseunterstützung und Vorhersage: Elecsys T PlGF und sflt-1

2 Präeklampsie Neue Marker zur Diagnose und Vorhersage der Präeklampsie: Elecsys T PlGF und sflt-1 NK-Zelle Nicht Schwangere Myometrium Endometrium Spiralarterie EVT Präeklampsie Plazenta ENVT NK-Zelle Dezidua Normale Schwangerschaft ENVT Dezidua NK-Zelle: Natürliche Killerzelle; ENVT: Endovaskulärer Trophoblast; EVT: Extravillöser Trophoblast; Dezidua: Funktionsschicht der Gebärmutter in der Schwangerschaft Abb. 1: Spiralarterien bei normaler und präeklamptischer Schwangerschaft Die Präeklampsie ist eine der häufigsten Schwangerschaftskomplikationen; etwa 3 5 % aller Schwangerschaften sind betroffen. Sie tritt nach der 2. auf und weist als Leitsymptome eine Hypertonie ( > 14/9 mm Hg) und eine Proteinurie ( > 3 mg) auf. An weiteren Symptomen kann es zu Ödemen, plötzlicher starker Gewichtszunahme, Kopfschmerzen, Unwohlsein und Augenflimmern kommen. Die Präeklampsie kann zu einer Eklampsie, die von Krampfanfällen begleitet ist, oder einem HELLP-Syndrom ( Hemolysis, Elevated Liver Enzymes, Low Platelets, d.h. Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und einer Störung des Gerinnungssystems) führen. Ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Präeklampsie besteht unter anderem bei Erstgebärenden, BMI > 3, Frauen mit vorausgegangener Präeklampsie, Diabetes und Hypertonie. Für den Fötus besteht die Gefahr einer gravierenden Wachstumsretardierung (IUGR Intra Uterine Growth Retardation). Eine Präeklampsie ist also eine Komplikation, die bei der Schwangeren und dem Fötus ernsthafte Schäden bis hin zur Mortalität nach sich ziehen kann. Ursachen und Risikofaktoren einer Präeklampsie Die Ursachen einer Präeklampsie konnten bisher nicht vollständig geklärt werden. Allerdings spielt die unzureichende Invasion des Trophoblasten und die folgende inadäquate Umwandlung der uteroplazentaren Blutgefäße eine entscheidende Rolle (Abb. 1). Immunologische Faktoren Genetische Faktoren Faktoren der Lebensumstände Neben den maternalen Umständen wie präexistierenden Krankheiten, Alter und Gewicht (Tabelle) gilt auch die genetische Disposition als eine der Einflussgrößen bei der Entwicklung einer Präeklampsie (Abb. 2) 1). Stadium I: 1. und 2. Trimester Stadium II: 3. Trimester Hypertonie Proteinurie Maternale Syndrome Plazentare Funktionsstörung Eklampsie Intra-uterine Wachstumsretardierung HELLP Modifiziert nach:verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 212; 122(2),43-52 Abb. 2: Mögliche Einflussgrößen bei Präeklampsie und auftretende Komplikationen Risikofaktor Relatives Risiko Familiäre Vorbelastung 2,9 Nulliparität 2,91 Anamnestische Präeklampsie 7,19 Geminigravidität 2,93 Drillingsgravidität 8,39 Alter > 4 Jahre 1,96 Chronischer Hypertonus 2,37 Diabetes mellitus 3,56 Übergewicht (BMI > 35 2,47 Antiphospholipid-AK 9,72 Modifiziert nach: Duckitt K et al.; BMJ 25; 33:565

3 Normale Schwangerschaft In den letzten Jahren wurden Substanzen identifiziert, die von der Plazenta gebildet werden und bei Präeklampsie eine essenzielle Bedeutung haben: Angiogenese-Faktoren. Diese spielen bei der Bildung der plazentaren Blutgefäße und damit für die Versorgung des Fötus eine wichtige Rolle. sflt-1 Präeklampsie VEGFR2 Erhalt der Endothelfunktion Der Pro-Angiogenese-Faktor PlGF (Placental Growth Factor) sti muliert die Gefäßbildung. Während einer normalen Schwangerschaft sind Gefäßbildung und -funktion ausgeglichen und der Versorgung des Fötus angepasst. Bei einer Präeklampsie wird der Anti-Angiogenese-Faktor sflt-1 (soluble Fms-like Tyrosinkinase-1) im Übermaß produziert. Seine starke Bindungsaffinität zum pro-angiogenen PlGF resultiert in einem Abfall der PlGF-Konzentration und damit in einem Ungleichgewicht, das zur Unterdrückung der plazentaren Blutgefäßbildung und der Unterversorgung des Fötus führen kann (Abb. 3) 2). sflt-1 VEGFR2 Unzureichendes VEGF Signaling Endotheliale Funktions störung Hagmann H et al.; Clin Chem 212; 58(5), Abb. 3: Schema der Pathogenese der Präeklampsie zeigt eine verstärkte Bindung von PlGF und VEGF (vascular endothelial growth factor) an sflt-1 und das darauf eintretende Ungleichgewicht der angiogenen Faktoren PlGF steigt bei normal verlaufender Schwangerschaft während der ersten beiden Schwangerschaftsdrittel an und fällt zum Ende hin ab. Im Gegensatz dazu bleibt die Konzentration des Anti- Angiogenese-Faktors sflt-1, der die Gefäßbildung unterdrückt, am Anfang und in der Mitte der Schwangerschaft konstant und steigt erst am Ende an. Bei Frauen mit Präeklampsie werden erniedrigte PlGF- und erhöhte sflt-1-werte gemessen (Abb. 4, 5) 3). sflt-1 (pg/ml) Schwangerschaften ohne Entwicklung einer Präeklampsie Schwangerschaften mit Entwicklung einer Präeklampsie Abb. 4: sflt-1-konzentrationen sind bei Schwangeren mit Präeklampsie meist erhöht PIGF (pg/ml) Schwangerschaften ohne Entwicklung einer Präeklampsie Schwangerschaften mit Entwicklung einer Präeklampsie Modifiziert nach: Levine RJ et al; N Engl J Med 24; 35 (7), Abb. 5: PlGF-Konzentrationen sind bei Schwangeren mit Präeklampsie meist erniedrigt

4 Elecsys sflt-1 (pg/ml) Elecsys PIGF (pg/ml) sflt-1 Kontrollen sflt-1 Fälle PlFG Kontrollen PlGF Fälle Abb. 6: sflt-1-konzentrationen sind bei Präeklampsie meist erhöht Abb. 7: PlGF-Konzentrationen sind bei Präeklampsie meist erniedrigt Diagnostische Aspekte In den letzten 2 bis 3 Jahren hat sich bei der Diagnose der Präeklampsie wenig geändert: Im Mittelpunkt stehen die Messung des Blutdrucks, die Bestimmung der Proteine im Urin und die Anamnese mit Erhebung von Risikofaktoren. Die Dopplersonographie uteriner Arterien unterstützt die Diagnose Präeklampsie. Trotzdem kann die Abgrenzung der Präeklampsie von anderen Formen hypertensiver Schwangerschaftserkrankungen schwierig sein. Eine schwangerschaftsinduzierte Hypertonie (definiert als während der Schwangerschaft neu auftretender Bluthochdruck ohne Proteinurie) tritt bei ca. 5 1 % aller Schwangerschaften auf, ist aber nicht assoziiert mit der zugrundeliegenden plazentaren Dysfunktion einer Präeklampsie und den daraus möglicherweise resultierenden Komplikationen. Aber auch bei der Präeklampsie tritt die Hypertonie häufig vor der Proteinurie auf, sodass eine klare Diagnose schwierig ist. Mit den neuen Markern Elecsys T PlGF und sflt-1, die auf den immunologischen Systemen von Roche Diagnostics durchgeführt werden, stehen erstmals vollautomatisierte Labortests zur Unterstützung einer Präeklampsie-Diagnostik zur Verfügung. Im Rahmen einer externen Studie bei Schwangeren wurde gezeigt, dass sflt-1-konzentrationen bei Präeklampsie meist erhöht und PlGF-Konzentrationen meist erniedrigt sind (Abb. 6, 7). Die Bildung eines Quotienten aus sflt-1 und PlGF erlaubt eine zuverlässige Differenzierung von Schwangerschaften mit bzw. ohne Präeklampsie (Abb. 8) 4). Neuere Publikationen weisen darauf hin, dass die Angiogenesemarker auch zur Vorhersage negativer Krankheitsfolgen geeignet sind 17). Quotient Elecsys sflt-1/plgf Quotient sflt-1/plgf Kontrollen Quotient sflt-1/plgf Fälle, Abb. 8: Der Quotient aus PlGF und sflt-1 erlaubt eine Differenzierung von Schwangerschaften mit und ohne Präeklampsie

5 Wahrscheinlichkeit nicht zu entbinden 1,,75,5, Zeit (Wochen) sflt-1/pigf < 85 sflt-1/pigf > 85 Patientinnen unter Risiko (n) sflt-1/pigf < sflt-1/pigf > Modifiziert nach: Rana S et al. 5) ; Circulation 212; 125(7), Abb. 9: Der Quotient mit einem Cutoff von 85 zeigt eine deutliche Trennung zwischen Frauen, die eine vorzeitige Geburt (< 34. ) hatten und Frauen mit normaler Schwangerschaftsdauer. Wie kann der Einsatz von sfit-1/pigf die Diagnose und Vorhersage einer Präeklampsie unterstützen? In der frühen Gestationsphase (bis SSW ) zeigt ein Wert 85 an, dass mit sehr großer Wahrscheinlichkeit eine Präeklampsie (Spezifität 99,5 %) vorliegt 15). Liegt der Wert des Quotienten < 38, kann mit einem negativ-prädiktiven Vorhersagewert von 99,1 % das Vorliegen einer Präeklampsie bei Patientinnen mit Anzeichen oder partiellen Symptomen der Erkrankung für eine Woche ausgeschlossen werden. Liegt der Wert des Quotienten zwischen 38 und 85, ist davon auszugehen, dass ein erhöhtes Risiko besteht, dass die Schwangere in den nächsten 4 Wochen eine Präeklampsie entwickelt (positiv-prädiktiver Vorhersagewert 38,6 %). Ein engmaschiges Monitoring ist anzuraten 19, 2). In der späten Gestationsphase (ab der SSW 34) ist der diagnostische Einschluss-Cutoff 11. Mit einer Wahrscheinlichkeit von 95,5 % ist bei Vorliegen eines Wertes ab 11 davon auszugehen, dass die Patientin eine Präeklampsie hat 15). Der Vorhersage-Cutoff von 38 ist bei Patientinnen mit Anzeichen oder partiellen Symptomen der Erkrankung für die frühe und späte Gestationsphase identisch. Bei einer bereits diagnostizierten Präeklampsie gibt der sflt-1/ PIGF-Quotient wertvolle Hinweise zum Schweregrad und Verlauf der Erkrankung, die das klinische Management unterstützen. Elecsys T sflt-1 / PlGF Quotient: Neue Cutoffs 15) 2 Frühe Gestationsphase (early-onset-präeklampsie) 34 Späte Gestationsphase (late-onset Präeklampsie) SSW sflt-1/plgf Einschluss (Rule in) Spezifität: 99,5 % Sensitivität: 88, % Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie Einschluss (Rule in) Spezifität: 95,5 % Sensitivität: 58,2 % Die Mutter hat höchstwahrscheinlich eine Präeklampsie sflt-1/plgf Vorhersage Einschluss (Rule in) für die nächsten vier Wochen 38,6 % PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko eine Präeklampsie in den nächsten vier Wochen zu entwickeln Vorhersage Einschluss (Rule in) für die nächsten vier Wochen 38,6 % PPV: die Mutter hat ein hohes Risiko eine Präeklampsie in den nächsten vier Wochen zu entwickeln 38 Vorhersage Ausschluss (Rule out) Vorhersage Ausschluss (Rule out) 38 für die nächste Woche für die nächste Woche 99,1 % NPV: die Mutter wird mit großer Wahrscheinlichkeit 99,1 % NPV: die Mutter wird mit großer Wahrschein- keine Präeklampsie in der nächsten Woche lichkeit keine Präeklampsie in der nächsten Woche entwickeln entwickeln SSW =

6 Möglichkeiten und Nutzen der sflt-1 / PlGF Messung Zweites Trimester Drittes Trimester Klärung klinisch unklarer Situationen Klärung klinisch unklarer Situationen Ausschlussdiagnostik und kurzfristige Vorhersage bei Verdacht auf Prä eklampsie Bei einem Wert des Quotienten <38 kann das Auftreten einer Präeklampsie für eine Woche mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden. Ausschlussdiagnostik und kurzfristige Vorhersage bei Verdacht auf Prä eklampsie Bei einem Wert des Quotienten <38 kann das Auftreten einer Präeklampsie für eine Woche mit hoher Sicherheit ausgeschlossen werden. Risikostratifizierung bei High-Risk-Patientinnen* * Risiko definiert durch Anamnese (Zustand nach PE, pathologischen uterinen Doppler oder Grund erkrankungen, (z.b. Nierenerkrankung oder Lupus) Angepasste Überwachung für Patientinnen mit hohem Risiko! Monitoring der klinischen Situation bei schwerer Präeklampsie / HELLP Klinisch relevante Kurzzeitprognose bezüglich des verbleibenden Zeitintervalls bis zur notwendigen Entbindung Validierte cut offs für die automatisierte Routine Machbar! Etabliert! Vorteile von Elecsys T PlGF und sflt-1 Erste vollautomatisierte Tests zur Unterstützung der Diagnose und Vorhersage einer Präeklampsie Hohe klinische Sensitivität und Spezifität Schnelle Ergebnisverfügbarkeit Testspezifikationen: Elecsys T PlGF Elecsys T sflt-1 Funktionale Sensitivität < 1 pg/ml < 15 pg/ml Messbereich 3 1 pg/ml 1 85 pg/ml Präzision In der Serie: < 1 % Gesamt: < 4,1 % In der Serie: < 1,6 % Gesamt: < 4,3 % Bestellnummer PlGF Cal Set Precicontrol Multimarker sflt-1 Cal Set Precicontrol Multimarker

7 Literatur 1) Verlohren S et al.; Clin Sci (Lond) 212; 122(2), ) Hagmann H et al.; Clin Chem 212; 58(5), ) Levine RJ et al; N Engl J Med 24; 35 (7), ) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 29; 21:1.e1-1.e11 5) Rana S. et al.; Circulation 212; 125(7), ) Thadhani R et al.; Circulation 211; 124(8), ) Forest JC et al. Clin Chem Lab Med 212; 5(6), ) Verlohren S. et al., Geburtsh Frauenheilk 211; 71-B22 9) Internetseite des Universitätskinikum Bonn, Dopplersonographie 1) Akolekar R et al. Fetal Diagn Ther 213; 33(1), ) Rolfo A et al.; Kidney Int 212 ;83, ) Beinder E., Thieme Verlag, Z Geburtshilfe Neonatal 211: 215(4): ) Roberge S et al. Fetal Diagn Ther 212; 31(3), ) Verlohren S et al.; Am J Obstet Gynecol 212; 26(1), 58e1-58.e8 15) Verlohren, S., Herraiz, I., Lapaire, O., Schlembach, D., Zeisler, H., et al. (214). New gestational phase-specific cutoff values for the use of the soluble fms-like tyrosine kinase-1/placental growth factor ratio as a diagnostic test for preeclampsia. Hypertension. 63 (2), ) Hund, M., Allegranza, D., Schoedl, M., Dilba, P., Verhagen-Kamerbeek, W., Stepan, H. (214). Multicenter prospective clinical trial to evaluate the prediction of short-term outcome in pregnant women with suspected preeclampsia (PROGNOSIS): study protocol. BMC Pregnancy and Childbirth 14, ) Rana, S., Karumanchi, S.A., Lindheimer, M.D. (214). Angiogenic factors in diagnosis, management, and research in preeclampsia. Hypertension; 63(2), ) Leaños-Miranda, A. et al. (213). Circulating angiogenic factors and urinary prolactin as predictors of adverse outcomes in women with preeclampsia. Hypertension; 61(5), ) ElecsysT sflt-1 package insert (Nov 214). Roche Diagnostics Documentation, Basel. 2) ElecsysT PlGF package insert (Nov 214). Roche Diagnostics Documentation, Basel.

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9 Roche Diagnostics Deutschland GmbH Sandhofer Straße Mannheim COBAS, ELECSYS und LIFE NEEDS ANSWERS sind Marken von Roche. 215 Roche Diagnostics. Alle Rechte vorbehalten ➂ 915 -