Neues vom Amerikanischen Krebskongress Lungenkarzinom

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1 Neues vom Amerikanischen Krebskongress Lungenkarzinom Jürgen Alt 18. Juni 2014

2 Übersicht Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx Erlotinib RADIANT 1 st line 2 nd line 3 rd line EGFRm+ EGFR-TKI Resistenz CTx NSCLC SCLC-ED Stadium IV ALK+ CTx Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP) CTx + PCI wt Nicht-Sq Squamös CTx +/- Bev CTx Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib

3 RADIANT Hintergrund #7501 (Kelly): A randomized, double-blind phase 3 trial of adjuvant erlotinib vs. placebo following complete tumor resection with or without adjuvant chemotherapy in patients with stage IB-IIIA EGFR positive (IHC/FISH) non-small cell lung cancer: RADIANT results Erlotinib ist wirksam bei fortgeschrittenem NSCLC in der Zweit- und Drittlinienbehandlung nicht selektierter Patienten 1 der Erhaltungstherapie nicht selektierter Patienten 2 der Erstlinienbehandlung von Patienten mit aktivierenden EGFR-Mutationen 3 Eine adjuvante Chemotherapie verbessert das 5-Jahres- Überleben um ca. 5% 4 Nicht alle Patienten können der Toxizität einer Cisplatin-haltigen Therapie ausgesetzt werden 1 Sheperd et al N Eng J Med 2005; 2 Cappuzzo et al Lancet Oncol 2010; 3 Zhou et al Lancet Oncol 2011; 4 Pignon JP et al J Clin Oncol 2008

4 RADIANT Trial Design Tumor samples EGFR IHC+ and/or EGFR FISH+ Stage IB IIIA NSCLC Complete surgical resection No adjuvant chemotherapy Up to 4 cycles of platinumbased doublet 90 d 180 d (N=973) Randomization stratified by: histology, stage, prior adjuvant chemo, EGFR FISH status, smoking status, country 2:1 (n=623) Erlotinib 150mg/day 2-yr treatment period (n=350) Placebo Radiology assessment: every 3 months on treatment and yearly during long-term follow up Primary endpoint: DFS Secondary endpoints: Overall survival (OS); DFS and OS in patients with del19/l858r (EGFR M+) 4 Presented by: Dr. Karen Kelly

5 Disease-free Survival Probability Disease-free Survival KM Plot Erlotinib Placebo Placebo (156 events) Median: 48.2 m Erlotinib (254 events) Median: 50.5 m Log-rank test: p= HR: 0.90 (95% CI: 0.741, 1.104) Disease-free Survival (Months) Number at Risk Placebo 350 Erlotinib Presented by: Dr. Karen Kelly

6 Disease-free Survival Probability Disease-free Survival: EGFR M Erlotinib Placebo Placebo (32 events) Median: 28.5 m Erlotinib (39 events) Median: 46.4 m Number at Risk Placebo 59 Erlotinib 102 HR: 0.61 (95% CI: 0.384, 0.981) Presented by: Dr. Karen Kelly Log-rank test: p= (not statistically significant due to hierarchical testing) Disease-free Survival (Months)

7 RADIANT Fazit / Diskussion Ein adjuvante Erlotinib-Therapie verlängert das DFS bei Patienten mit EGFR-exprimierenden NSCLC nicht In der Subgruppe EGFRm+ Patienten deutlicher Trend zur DFS-Verlängerung um 18 Monate (statistisch nicht signifikant) Limitationen: geringe Patientenzahl, unausgewogene Patientencharakteristika EGFR-TKI spielen (außerhalb von Studien) keine Rolle in der adjuvanten Therapie EGFRm+ Patienten Große, prospektive Untersuchung an exklusiv EGFRm+ Patienten erforderlich (z.b. ALCHEMIST)

8 Stadium IB-IIIA Übersicht OP +/- adjuvante CTx Afantinib LUX-Lung st line 2 nd line 3 rd line EGFRm+ EGFR-TKI Resistenz CTx NSCLC SCLC-ED AZD9291, CO1686 AURA, TIGER X Stadium IV ALK+ CTx Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP) CTx + PCI wt Nicht-Sq Squamös CTx +/- Bev CTx Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib

9 LUX-Lung 3 und 6 Hintergrund #8004 (Yang): Overall survival in patients with advanced NSCLC harboring common (Del19/L858R) EGFR mutations: analysis of two large, open-label phase III studies of afatinib vs chemotherapy, LUX-Lung 3 and LUX-Lung 6 Konsistente Verbesserung von RR u. PFS bei EGFRm+ Patienten durch Erstlinienbehandlung mit EGFR-TKI gegenüber Platindublette Keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens ( Crossover Effekt?) Studie n Substanz RR (%) mpfs (Monate) OS HR NEJ Gefitinib 74 vs ,8 vs. 5,4 0,89 WJTOG Gefitinib 62 vs. 32 9,2 vs. 6,3 1,25 EURTAC Erlotinib 56 vs. 15 9,7 vs. 5,2 0,93 OPTIMAL Erlotinib 83 vs ,7 vs. 4,6 1,04 LUX-Lung Afatinib 56 vs ,1 vs. 6,9 LUX-Lung Afatinib 67 vs ,0 vs. 5,6 1 Maemondo N Eng J Med 2010; 2 Mitsudomi Lancet Oncol 2010; 3 Rosell Lancet Oncol 2012; 4 Zhou Lancet Oncol 2011; 5 Sequist J Clin Oncol 2013; 6 Wu Lancet Oncol 2014

10 LUX-Lung 3 und 6 Studiendesign Yang J et al ASCO 2014 (#8004)

11 LUX-Lung 3 und 6 Ergebnisse Yang J et al ASCO 2014 (#8004)

12 LUX-Lung 3 und 6 Ergebnisse Yang J et al ASCO 2014 (#8004)

13 LUX-Lung 3 und 6 Ergebnisse Yang J et al ASCO 2014 (#8004)

14 LUX-Lung 3 und 6 Fazit / Diskussion Eine Erstlinientherapie mit Afatinib bei Patienten mit Del19 verlängert das OS stat. signifikant um 11 Monate Der Überlebensvorteil kann durch Einsatz eines EGFR- TKI in der Zweitlinie nicht aufgefangen werden Der EGFR-Mutationsstatus muss vor Einleitung der Erstlinientherapie erhoben werden Patienten mit Deletion 19 und Mutation L858R müssen in zukünftigen Studien gesondert betrachtet werden

15 AZD9291 / CO-1686 Hintergrund #8009 (Janni): Clinical activity of the mutant-selective EGFR inhibitor AZD9291 in patients with EGFR inhibitor resistant non-small cell lung cancer (NSCLC) #8010 (Sequist): First-in-human evaluation of CO-1686, an irreversible, highly selective tyrosine kinase inhibitor of mutations of EGFR (activating and T790M) Erworbene Resistenz gegenüber EGFR-TKI wird in 50-60% der Fälle über die gatekeeper Mutation T790M vermittelt AZD9291, CO-1686: orale, mutationsspezifische (inkl. T790M) EGFR-TKI, keine/geringe Inhibition von unmutiertem EGFR Globale Phase I-Studien mit Phase II-Expansions-Kohorten: AZD9291 (n=205), CO-1686 (n=72) Obligate Re-Biopsie und T790M-Testung

16 AZD9291 Ergebnisse III. Medizinische Klinik und Poliklinik Janni P et al ASCO 2014 (#8009)

17 CO-1686 Ergebnisse III. Medizinische Klinik und Poliklinik Sequist L et al ASCO 2014 (#8010)

18 AZD9291 / CO-1686 Toxizität Alle Grade (Grad 3) Diarrhoe Rash ILD Hyperglykämie QTc AZD % 27% 3% 1% 1% CO % 4% NR 55% (22%) 15% (7%) Erlotinib 1 57% 80% 1% NR NR 1 Rosell R Lancet Oncol 2012

19 AZD9291 / CO-1686 Fazit / Diskussion AZD9291 und CO-1686 zeigen eine vielversprechende Aktivität bei EGFRm+ Patienten mit T790M-bedingter sekundärer Resistenz Verbessertes Toxizitätsprofil gegenüber den bisherigen EGFR-TKI (CO-1686: Hyperglykämie) AZD9291 und CO-1686: breakthrough therapy (FDA) Das Rennen ist eröffnet...

20 Stadium IB-IIIA Übersicht OP +/- adjuvante CTx 1 st line 2 nd line 3 rd line EGFRm+ EGFR-TKI Resistenz CTx NSCLC SCLC-ED Stadium IV ALK+ CTx Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP) Crizotinib PROFILE 1014 CTx + PCI wt Nicht-Sq Squamös CTx +/- Bev CTx Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib

21 PROFILE 1014 Hintergrund #8002 (Mok): First-line crizotinib versus pemetrexed cisplatin or pemetrexed carboplatin in patients with advanced ALK-positive non-squamous non-small cell lung cancer: results of a phase III study (PROFILE 1014) Beim vorbehandelten, fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC zeigt Crizotinib im Vergleich zur 2 nd line CTx eine überlegene Effektivität (PROFILE 1007) 1 PFS: 7,7 Monate vs. 3 Monate, RR: 65% vs. 20% Effektivität in der Erstlinie? 1 Shaw AT et al N Engl J Med 2013

22 PROFILE 1014 Studiendesign Mok T et al ASCO 2014 (#8002)

23 PROFILE 1014 Ergebnisse Mok T et al ASCO 2014 (#8002)

24 PROFILE 1014 Fazit / Diskussion 1 st line Crizotinib vs. Platin/Pemetrexed im ALK+ NSCLC: Verlängertes PFS (10,9 Monate vs. 7,0 Monate) Höhere ORR (74% vs. 45%) Keine neuen Sicherheitssignale Etabliert Crizotinib als Standard in der Erstlinienbehandlung ALK-positiver NSCLC

25 Stadium IB-IIIA Übersicht OP +/- adjuvante CTx 1 st line 2 nd line 3 rd line EGFRm+ EGFR-TKI Resistenz CTx NSCLC SCLC-ED Stadium IV ALK+ CTx Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP) CTx + PCI wt Nicht-Sq Squamös CTx +/- Bev CTx Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib + Necitumumab SQUIRE + Ramucirumab REVEL

26 SQUIRE Hintergrund III. Medizinische Klinik und Poliklinik #8008 (Thatcher): A randomized, multicenter, open-label, phase III study of gemcitabine-cisplatin chemotherapy plus necitumumab (IMC-11F8/LY ) versus Gem- Cis alone in the first-line treatment of patients with stage IV squamous non-small cell lung cancer (SQUIRE) Therapie der Plattenepithelkarzinome: unmet medical need Cetuximab verlängert OS bei NSCLC (FLEX-Studie) 1 Squamöse Subpopulation und Tumore mit hoher EGFR-Expression (H-Score > 200) haben größeren Benefit 2 Necitumumab: humaner IgG1 anti-egfr mab 1 Pirker R et al Lancet 2009; 2 Pirker R et al Lancet Oncol 2012

27 SQUIRE Studiendesign Thatcher N et al ASCO 2014 (#8008)

28 SQUIRE Ergebnisse III. Medizinische Klinik und Poliklinik Thatcher N et al ASCO 2014 (#8008)

29 SQUIRE Fazit / Diskussion Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Signifikante Verlängerung des Überlebens um 1,6 Monate Studie ORR (%) mpfs (Monate) mos (Monate) H-Score > 200 SQUIRE 31,2 vs. 28,8 (p=0,4) 5,7 vs. 5,5 (HR 0,85; p=0,02) 11,5 vs. 9,9 (HR 0,84; p=0,012) Nicht prädiktiv (Prospektiv) FLEX 1 36,4 vs. 29,2 (p=0,01) 4,8 vs. 4,8 (p=0,39) 11,3 vs. 10,1 (HR 0,87; p=0,04) Prädiktiv (Retrospektiv) Statistisch signifikant, aber klinisch relevant? Ist wild type EGFR eine relevantes Target in NSCLC? 1 Pirker R et al Lancet 2009

30 REVEL Hintergrund III. Medizinische Klinik und Poliklinik #8006 (Perol): A Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Ramucirumab, a VEGFR-2 Monoclonal Antibody, plus Docetaxel versus Placebo plus Docetaxel for 2 nd Line Treatment of Non-Small Cell Lung Cancer (REVEL) 2 nd line Therapie von NSCLC: unmet medical need Docetaxel, Pemetrexed, Erlotinib: medianes OS 7-8 Monate Die Antiangiogenese ist ein wirksames Therapieprinzip in der Erstlinientherapie (anti-vegf-mab Bevacizumab) 1 Ramucirumab: humaner IgG1 anti-vegfr-2 mab 1 Soria JC et al Ann Oncol 2013

31 REVEL: Study Design 1:1 - Stage IV NSCLC after one platinumbased chemo +/- maintenance - Prior Bev allowed - All histologies - PS 0 or 1 R A N D O M I Z E Ramucirumab 10 mg/kg + Docetaxel 75 mg/m 2 q3wks N=628 Placebo + Docetaxel 75 mg/m 2 q3wks N=625 Treatment until disease progression or unacceptable toxicity Stratification factors: ECOG PS 0 vs 1 Gender Prior maintenance East-Asia vs. ROW Primary endpoint: Overall Survival Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, patient-reported outcomes Abbreviations: Bev=bevacizumab; ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance status; ORR=objective response rate; PFS=progression-free survival; ROW=rest of the world; q3wks=every 3 weeks.

32 Overall Survival ITT Population Overall Survival (%) Median (95% CI) Censoring Rate RAM+DOC 10.5 ( ) 31.8% PL+DOC 9.1 ( ) 27.0% RAM+DOC vs PL+DOC: Stratified HR (95% CI) = ( ) Stratified log-rank P = RAM+DOC PL+DOC Censored Number at risk RAM+DOC PL+DOC Survival Time (months)

33 REVEL Fazit / Diskussion Der primäre Endpunkt wurde erreicht: Signifikante Verlängerung des Überlebens um 1,4 Monate (HR 0,86) Stat. signifikante Verbesserung von PFS (4,5 Monate vs. 3 Monate; HR=0,76) und ORR (22,9% vs. 13,6%) OS-Benefit auch in der squamösen Subgruppe Biomarkeranalyse ausstehend Statistisch signifikant, aber klinisch relevant?

34 Stadium IB-IIIA Übersicht OP +/- adjuvante CTx 1 st line 2 nd line 3 rd line EGFRm+ EGFR-TKI Resistenz CTx NSCLC SCLC-ED Stadium IV ALK+ CTx Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP) CTx + PCI wt Nicht-Sq Squamös CTx +/- Bev CTx Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib PCI?

35 PCI bei ED-SCLC Hintergrund #7503 (Seto): Prophylactic cranial irradiation has a detrimental effect on the overall survival of patients with extensive disease small cell lung cancer: Results of a Japanese randomized phase III trial Slotman et al NEJM 2007: Eine prophylaktische Schädelbestrahlung reduziert die Inzidenz von Hirnmetastasen und verlängert das Überleben bei Patienten mit extensive disease SLCL, die auf eine Chemotherapie ansprechen Vor Studieneinschluss wurde keine zerebrale Bildgebung durchgeführt Keine platinhaltige Chemotherapie Kein einheitliches Bestrahlungsregime Keine follow-up Bildgebung

36 PCI bei ED-SCLC Studiendesign h T Seto (#7503)

37 PCI bei ED-SCLC Ergebnisse h T Seto (#7503)

38 PCI bei ED-SCLC Ergebnisse h T Seto (#7503)

39 PCI bei ED-SCLC Fazit / Diskussion Eine prophylaktische Schädelbestrahlung bietet für Patienten mit extensive disease SCLC und fehlender Hirnmetastasierung keinen Überlebensvorteil Zerebrale Bildgebung im Rahmen der Initialtherapie auch beim asymptomatischen Patienten Keine prophylaktische Schädelbestrahlung bei fehlender Hirnmetastasierung

40 Zusammenfassung / Ausblick Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx Afatinib LUX-Lung Afatinib 3+6 Erlotinib RADIANT 1 st line 2 nd line 3 rd line EGFRm+ EGFR-TKI Resistenz CTx NSCLC SCLC-ED AZD9291, CO1686 AURA, TIGER X Stadium IV ALK+ CTx Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP) Crizotinib PROFILE 1014 CTx + PCI wt Nicht-Sq Squamös CTx +/- Bev CTx Doc +/- Nintedanib (CUP) Pemetrexed Erlotinib PCI? + Necitumumab SQUIRE + Ramucirumab REVEL

41 Zusammenfassung / Ausblick Stadium IB-IIIA OP +/- adjuvante CTx 1 st line 2 nd line 3 rd line Del19 Afatinib EGFRm+ EGFR-TKI Resistenz CTx NSCLC T790M+ 3. Gen. EGFR-TKI SCLC-ED Stadium IV ALK+ Crizotinib Resistenz Ceritinib (CUP) CTx MRT: Keine Hirnmetastasen wt Nicht-Sq Squamös CTx +/- Bev CTx +/- CTx Nec? Doc +/- Nintedanib (CUP) Doc +/- Nintedanib (CUP) +/- Ramucirumab? Pemetrexed Pemetrexed Erlotinib Erlotinib Keine PCI