Papyrus Ebers 1550 v. Christus. Erste Beschreibung der Symptomatik des Diabetes mellitus

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1 Diabetes I

2 Papyrus Ebers 1550 v. Christus Erste Beschreibung der Symptomatik des Diabetes mellitus

3 1869 Entdeckung der B-Zellen des Pankreas durch Langerhans

4 1921 Gewinnung von Insulin aus Pankreasgewebe Toronto 1922 Charles Best Frederick Banting

5 Vor Insulingabe 4 Monate nach Insulin 1922

6 Vor Insulin 4 Monate nach Insulin

7 Diabetisches Kind im Endstadium Unter Insulintherapie 32 Tage später

8 Wirkung v. Insulin = anaboler Stoffwechsel Kohlenhydrate Steigerung der Glucoseaufnahme in Muskel und Fettgewebe Aktivierung der Glykogensynthase Hemmung des Glykogenabbaus Hemmung der Glukoneogenese Proteine Steigerung der Aminosäureaufnahme in den Muskel Steigerung der Proteinspeicherung im Muskel Hemmung der Proteolyse im Muskel Fette Steigerung der Fettsäureaufnahme in das Fettgewebe Steigerung der Triglyceridspeicherng im Fettgewebe Hemmung der Lipolyse

9 Diabetes mellitus Typ 1: absoluter Insulinmangel Ursache: Zerstörung der b-zellen in den Langerhans schen Inseln durch Virusinfekte oder Autoimmunreaktionen Folgen: Fettgewebe: weniger Glucose-Aufnahme, gesteigerte Lipolyse und Ketonkörperbildung ---> Ketonämie, Ketonurie Muskel: weniger Glucose-Aufnahme, gesteigerte Proteolyse Leber: Zunahme der Gluconeogenese aus Aminosäuren, gesteigerte Harnstoffsynthese, negative Stickstoffbilanz Niere: Glucosurie, verminderte Wasserresorption, Verlust von Na + und K +, Intrazelluläre Dehydratation durch hohe Blutglucose Drastisches Krankheitsbild: Ketoacidose, diabetisches Koma

10 Frühsymptome bei Diabetes mellitus - Durst Häufige Symptome - Leistungsminderung - Häufiges und reichliches Wasserlassen (Polyurie) - Gewichtsabnahme trotz - Heißhunger Weniger häufige Symptome - Sehstörungen - Infektionen der Haut, Juckreiz - Zeitweilige Appetitlosigkeit - Störungen der Sexualfunktion - Muskelkrämpfe - Nervenerkrankung - Diabetisches Koma

11 ADA Klassifikation des Diabetes, 1997 I. Typ 1 Diabetes Autoimmun-mediiert Idiopathisch II. III. IV. Typ 2 Diabetes Andere definierte Typen Schwangerschaftsdiabetes

12 Diagnostische Kriterien der ADA, Symptome + zufällige Plasma- Glucose 11,1 mmol/l ( 200 mg/dl) 2. Nüchtern-Plasma-Glucose 7,0 mmol/l ( 126 mg/dl) g OGTT, nach 2 h Plasma- Glucose 11,1 mmol/l ( 200 mg/dl) Jede dieser Befunde muss durch einen anderen Befund an einem anderen Tag bestätigt werden!

13 Epidemiologie des Diabetes mellitus

14 Häufigkeit des Typ I Diabetes in Europa (Fälle pro /Jahr)

15 Häufigkeit des Auftretens des Typ I Diabetes verteilt in Monaten und Altersgruppen

16 Hypothetische Autoimmunantwort auf viralinfizierte pankreatische B-Zellen

17 Aufbau des Inselorgans des Pankreas (Insulin) (Somatostatin) (Glucagon)

18 Endogene Regulation der Insulinsekretion in den B-Zellen der Langerhans schen Inseln b 2 receptors GIP, GLP-1 Inkretineffekt GIP gastric inhibitory polypeptide, GLP-1 glucagon-like peptide 1

19 Synthese u. Struktur des Insulins 1. Prae-Pro-Insulin: Synthese an den Ribosomen 2. Abspaltung von 23 AS am ER: Pro-Insulin (Speicherung im Golgi) 3. Apspaltung des C-Peptids (33 AS): Insulin

20 Mechanismus der Glucose-induzierten Insulinsekretion Depolarisation der Membran durch Schluss des ATP-abhängigen K + -Kanals Auslöser der Insulinsekretion:

21 Funktion des Insulins

22 Effekte d. Insulin-Rezeptors

23 Glucose-Transporter (GLUTs) Glucose gelangt mit Hilfe einer Familie von spezialisierten Transproteinen, sogenannten GLUTs, in die Zellen: GLUT-1 ist an der basalen und Insulin-unabhägigen Glucose-Aufnahme in vielen Zellen beteiligt. GLUT-2 ist der Glucosetransporter, der für die Aufnahme v.glucose in die B-Zellen des Pankreas verantwortlich ist. GLUT-3 ist an der Insulin-unabhägigen Glucose-Aufnahme in Gehirn beteiligt. GLUT-4 ist der Glucosetransporter, der für die Insulininduzierte Aufnahme v. Glucose in das Muskel- und Fettgewebe verantwortlich ist.

24 Plasma-Glucose- und Insulinspiegel beim Nicht-Diabetiker

25 Insulin- Indikationen Indikationen für eine Insulinbehandlung*: Diabetische Ketoazidose und Coma diabeticum Typ-I-Diabetes mellitus Typ-II-Diabetes mellitus bei Primär- oder Sekundärversagen der oralen Therpie Indikationen für eine vorübergehende Insulintherpie: längerdauernde Operation in der Narkose Schwangerschaft bei Typ-II-Diabetes und Gestationsdiabetes, wenn Diät alleine nicht ausreicht Infektionen, interkurrente Erkrankungen * Zur Ersteinstellung wird Humaninsulin verwendet

26 Subkutane Injektion von Insulin

27 Plasma-Insulin-Spiegel nach s.c. Injektion

28 65% der Tagesdosis 35% der Tagesdosis Strategien der Insulintherapie

29 Basis/Bolus-Insulin-Konzept bei 2x tägl. Gabe eines Intermediär-Insulins und drei Bolus Gaben

30 Vor- und Nachteile Intensivierter Insulintherapie Vorteile - Nachahmung bzw. Annäherung an die physiologische Insulinsekretion (ohne diese zu erreichen!) - Essenszeiten und Essgehalt können geändert werden - Insulinanpassungen an körperliche Aktivitäten sind besser planbar - Hohe Blutzuckerwerte können rasch korrigiert werden Nachteile - Gefahr einer Dekompensation durch Vergessen einer Injektion - Häufige Blutzuckermessungen sind Bedingung

31 Kurzwirksame Insuline Auswahl der Insuline Normal oder Altinsulin Kurzwirksame Insulinanaloga (Insulin Lispro, Insulin Aspart) Langwirksame Insuline NPH Insuline langwirkende Zinkverzögerte Insuline Insulinanaloga (Insulin Glargin) Mischinsuline Normal (Alt) und NPH Insulin (Konzentrationsverhältnisse Anteil Normal derzeit 10/20/25/30/40/50 %) Insulin Lispro und Lispro-Protamin (Mix 25/75, Mix 50/50) Insulin Aspart und Aspart-Protamin (30/70) Wirkkonzentration U40 Insulin 1 ml = 40 IE U100 Insulin 1 ml = 100 IE

32 Insulinarten nach dem Verzögerungsprinzip Verzögerungsprinzip Zustand Depothilfstoffe ph NPH-Insulin kristalline Suspension Protamin (NPH = Neutrales Protamin Hagedorn im isophanen Verhältnis zu Insulin (ca- 1:6) Surfen-Insulin Lösung Surfen (Aminoquinurid) 3,5 7,0 7,3 Zink-Insulin (Kristalle) amorphe kristalline Suspension Zinkacetat, Zinkchlorid im Überschuß 7,0 Protamin-Zink- Insulin Lösung Protamin und Zinkchlorid im Überschuß 2,5 3,5

33 Who is Who der Humaninsuline

34 Insulinanaloga Schnellwirksame Analoga (Austausch C-terminaler AS in B-Kette) Insulin Lispro Insulin aspart Vorteil: Kein Spritz-Ess-Abstand Langwirksame Analoga Insulin glargin (Aust. C-terminaler AS in A u. B-Kette) Insulin detemir (Myristylierung v. Lys B29, B30 fehlt Vorteil: Geringeres Hypoglycämie-Risiko Nachteil: Insulin glargin 6-fach höhere Affinität zum IGF-1 Rezeptor, Mitogenität?

35 Spritze versus Pen Handhabung vereinfacht (Aufziehen des Insulins entfällt, Einstellung der Dosis mittels Drehrad) Mischbarkeit von Normal- und Verzögerungsinsulin Θ umständlichere Handhabung als Pen kleinere Injektionsmengen seltener Lipodystrophien Mitführen des Insulins erleichtert (Insulinampulle ist bereits im Pen integriert) Θ keine Mischbarkeit von Normal- und Verzögerungsinsulin mehrfache Injektionen

36 Strategien der Insulintherapie: Pumpentherapie Vorteile flexibler Tagesablauf (morgens ausschlafen, Mahlzeiten können ausgelassen oder variiert werden) verbessertes HbA1c durch stabilere Stoffwechseleinstellung weniger umständlich als Pen/Spritze Nachteile dauerhaftes Tragen der Pumpe Ketoazidoserisiko durch Einsatz kurzwirksamen Insulins Einsatz bei Patienten mit unbefriedigender BZ-Einstellung (unregelmäßigem Tagesablauf, Schichtarbeit, Dawn-Phänomen), bestehenden Folgeerkrankungen, Kindern und Jugendlichen

37 Injizieren von Insulin ohne Nadel - Injexb

38 Komplikationen der Insulintherapie Hypoglycämie Hyperglycämie Allergische Erscheinungen (sehr selten bei Humaninsulin) Lipidodystrophie (Lipoatrophie, Lipohypertrophie selten) Ödem, meist vorübergehend vorübergehende Sehstörungen Resistenz (selten, außer bei starkem Übergewicht)

39 Lipohypertrophie Lipoatrophie

40 Wechselwirkungen von Insulin Abschwächung d. Insulinwirkung = erhöhter Insulinbedarf Glucocorticoide (therap.) Schildrüsenhormone (therap.) Östrogene (Kontrazeptiva) Diuretika (Thiazide, Schleifendiuretika) b-sympathomimetika Verstärkung d. Insulinwirkung = verminderter Insulinbedarf Nicht-selektive ß-Blocker Alkohol (in großen Mengen) Salicylate (z.b. ASS)