Gastrointestinale neuroendokrine Malignome - Bildgebende Diagnostik und interventionelle Therapieoptionen

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1 Gastrointestinale neuroendokrine Malignome - Bildgebende Diagnostik und interventionelle Therapieoptionen Martin Brinkmann Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie Andreas Niesen Nuklearmedizinische Klinik Praxis für Nuklearmedizin

2 Übersicht des Vortrages Klinische und epidemiologische Einführung Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Nuklearmedizinische Diagnostik und Therapie Zusammenfassung

3 Definition Benigne oder maligne Ursprung aus dem Neuro-Ektoderm (Neuralleiste) Gleichen in der immunhistochemischen Charakterisierung endokrinen Drüsenzellen Alte Bezeichnungen: Lokalisation Karzinoid (karzinomähnlicher Tumor) APUDom (amine precursor uptake and decarboxylation) Gastroenteropankreatischer Neuroendokriner Tumor (GEP-NET, 75%) Magen-Darm-Trakt Pankreas Kleinzelliges, primäres Lungenkarzinom (SCLC) Merkelzell-Karzinom der Haut Neuroblastom, Phäochromozytom, Paragangliom Epidemiologie Neuroendokriner Tumor/Neoplasie (NET/NEN) Inzidenz 1 bis 2 / Einwohner / Jahr Vorwiegend im 50. bis 70. Lebensjahr, keine Geschlechtspräferenz

4 Hormonproduktion Hormonell wirksame Aminabkömmlinge (in etwa 30 bis 50%) Symptome Neuroendokriner Tumor/Neoplasie (NET/NEN) Gastrin (Magenschleimhaut) Vasoaktives intestinales Peptid (VIP, Duodenum) Insulin, Glucagon (Pankreas) Überschießende Hormonkonzentration der funktionell aktiven Tumore Zollinger-Ellison-Syndrom (Übersäuerung, Magenulzera) beim Gastrinom Schwere Durchfälle beim VIPom Hypoglykämie beim Insulinom Karzinoid-Syndrom (Bauchkrämpfe, Durchfälle, Flushs, Herzschäden) durch Serotonin produzierende Tumore im Dünndarm Endokrine Diagnostik Hormonaktive NET Symptome wegweisend Hormondiagnostik Hormoninaktive NET Erst auffällig durch ihre Größe oder infolge von Metastasen

5 Bildgebende Diagnostik Sonographie Computertomographie Kernspintomographie Nuklearmedizin Klassifikation Neuroendokriner Tumor/Neoplasie (NET/NEN) Einteilung des Tumors nach der Geschwindigkeit der Zeillteilung Grad 1 (Proliferationsindex < 2 %) Grad 2 (Proliferationsindex 2 bis 20 %) neuroendokrines Karzinom (Proliferationsindex >20 %) TNM-Staging Immunhistochemie Synaptophysin, neuronspezifische Enolase, 5-Hydroxyindolylessigsäure (5-HIAA) im Urin, Chromogranin A M. Pavel et al.: ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primaty. Neuroendocrinology 2012; 95:

6 Therapie Neuroendokriner Tumor/Neoplasie (NET/NEN) Operation (Verringerung der Tumorlast, debulking ) Stadium, Primärlokalisation, Metastasierung (adjuvante) Chemotherapie (z. B. beim NET des Pankreas) Streptozotocin/5FU bei neuroendokrinem Tumor, G1-2 Etoposid, Cisplatin bei neuroendokrinem Karzinom, G3 Lanreotid und Octreotid bei geringer Tumorlast Interventionell radiologische und nuklearmedizinische Behandlung RFA / MWA TACE SIRT PRRT M. Pavel et al.: ENETS Consensus Guidelines for the Management of Patients with Liver and Other Distant Metastases from Neuroendocrine Neoplasms of Foregut, Midgut, Hindgut, and Unknown Primaty. Neuroendocrinology 2012; 95:

7 Verdacht auf NET NET - Diagnostik Typ. Symptome Diagnostischer Verlauf Endokrine Tests Bildgebende Verfahren Therapie Vorder- Darm Mittel- Darm Hinterdarm

8 Diagnostik NET/NEN Nicht invasiv Ultraschall CT MRT Szintigraphie PET/CT Invasiv Endoskopie Kapselendoskopie Endoluminaler US (EUS) Angiografische Techniken (mit oder ohne Hormonsampling)

9 Patientin, 64 Jahre Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Verdacht auf eine Sigmadivertikulitis CT des Abdomens mit KM (extern)

10 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie CT des Abdomens mit KM (extern)

11 CT des Abdomens mit KM (extern) Dünndarmtumor (ca. 3 cm) Mesenteriale Lymphknoten (ca. 3 cm) Keine Organmetastasen Kein Aszites Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Nebenbefunde: u.a. Sigmadivertikulose Verdacht auf ein GEP-NET mit mesenterialen Lymphknotenmetastasen Operation 10/2014 Tumorboard : Adjuvante Chemotherapie Somatostatinrezeptor-Szintigraphie 11/2014 Verlauf: CT des Abdomens mit KM

12 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Verlauf: CT des Abdomens mit KM

13 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie CT des Abdomens mit KM Zustand nach Resektion eines NET des Dünndarms mit R2-Resektion Bekannte mesenteriale Lymphknotenmetastasen unverändert

14 Patient, 78 Jahre Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Hepatisch metastasierter neuroendokriner Tumor. Im Verlauf Progress der Lebermetastasierung. Jetzt prätherapeutische Bildgebung vor gegebenenfalls SIRT. MRT des Abdomens mit KM

15 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie MRT des Abdomens mit KM

16 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie MRT des Abdomens mit KM

17 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie MRT des Abdomens mit KM Diffuse Lebermetastasierung bei NET In der arteriellen Phase stark hyperperfundierte, fokale Läsionen

18 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie SIRT (1): Evaluation und gefäßverschließende Embolisation Arteria hepatica communis Arteria gastroduodenalis

19 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie SIRT (1): Evaluation und gefäßverschließende Embolisation Embolisation der Arteria gastroduodenalis vor geplanter SIRT Keine sichere Identifikation und Embolisation Arteria cystica Arteria gastrica dextra

20 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie SIRT (2) Truncus coeliacus Arteria hepatica dextra Arteria gastroduodenalis Arteria hepatica communis SIRT (Therapieposition)

21 SIRT (2): Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Primär komplikationslose und technisch erfolgreiche SIRT des rechten Leberlappens bei neuroendokrinem Tumor Eine Behandlung des linken Leberlappens ist gegenwärtig bei nur minimaler Tumorlast nicht vorgesehen

22 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie SMS-Szintigraphie mit Tc-99m Tektrotid SIRT Vor - Nach

23 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM

24 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM Bei Zustand nach SIRT deutlicher Regress der diffusen Lebermetastasierung bei deutlich größenregredienten Läsionen. Dabei aktuell neu nachweisbare narbige Veränderungen Kein Nachweis progredienter Metastasen im linken Leberlappen

25 Patient, 71 Jahre Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie 05/2011 Neuroendokrines Karzinom des terminalen Ileums Zustand nach Hemikolektomie und Resektion eines Dünndarmabschnittes Sonographie des Abdomens Verdacht auf eine Metastase im linken Leberlappen MRT des Abdomens mit KM (extern)

26 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie MRT des Abdomens mit KM (extern)

27 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie MRT des Abdomens mit KM (extern) 4 im Vergleich mit der CT vom neu aufgetretene, verdächtige intrahepatische Herde, bei Berücksichtigung der Grunderkrankung in erster Linie Filiae. Keine suspekten Lymphknoten, kein Aszites.

28 Patient, 71 Jahre Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie 05/2011 Neuroendokrines Karzinom des terminalen Ileums Zustand nach Hemikolektomie und Resektion eines Dünndarmabschnittes Sonographie des Abdomens Verdacht auf eine Metastase im linken Leberlappen MRT des Abdomens mit KM (extern) Punktion eines Leberherdes Infiltrate eines epithloiden Tumors, passend zum NET Empfehlung des Tumorboards: Ergänzendes Staging mittels DOTATOC-PET/CT Ggf. Lebermetastasenresektion Empfehlung des Tumorboards: Lebermetastasenresektion (ggf. in Kombination mit intraoperativer Ablation) OP (Metastasenresektion) mit Mikrowellenablation

29 Mikrowellenablation (MWA) Lokale, thermische Ablation (Zerstörung des Tumorgewebes durch Hitze) Alternierendes elektrisches Feld ständig wechselnde Ausrichtung dipolarer Wassermoleküle Wärmeentwicklung Indikation bei nichtresektablen Lebermetastasen Vorteile gegenüber der Radiofrequenzablation Höher erreichbare Termperaturen im Tumorgewebe, daher kürzere Therapiezeit Weniger ausgeprägter Heat-Sink-Effekt (Abfluss von Energie über große Gefäße) Behandelbarkeit zystischer Läsionen Perkutan oder intraoperativ Limitationen Max. 5 Metastasen, max. 3 cm im Durchmesser Komplikationen Gallengangstenosen, Leberabszess, Kolonperforation, Hautverbrennungen Nachblutungen, Tumor-Seeding (Bestrahlung des Punktionskanals beim Herausziehen der Sonde) Nebenwirkungen Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Schmerzen, Postablationssyndrom, Fieber, Pleuraerguss Rempp H et al.: The current role of minimally invasive therapies in the management of liver tumors. Abdom Imaging 2011; 36(6): Liang P et al.: Microwave ablation of hepatocellular carcinoma. Oncology [Suppl 1] 2007; 72:

30 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie OP (Metastasenresektion) mit Mikrowellenablation

31 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie OP (Metastasenresektion) mit Mikrowellenablation Primär komplikationslose und technisch erfolgreiche intraoperative Mikrowellenablation mehrerer Lebermetastasen

32 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM

33 Radiologische Diagnostik und interventionelle Therapie Kontrolle: MRT des Abdomens mit KM Mindestens 4 fokale Läsionen in den Segmenten 6 und 7 unklarer Dignität, MRT-Verlaufskontrolle in 3 Monaten empfohlen. Bei bekanntem Zustand nach Lebermetastasenresektion und intraoperativer Mikrowellenablation am ehesten postinterventionelle Läsionen in beiden Leberlappen sowie am ehesten zwei Hämatome in den Segmenten 2 und 7

34 Nuklearmedizinische Diagnostik NET/NEN Gammakamera / SPECT/CT MIBG-Szintigraphie Iod-123 / Iod-131 Neuroblastom, Paragangliom, Phäochromozytom, NET Octreotid-Szintigraphie In-111 / Tc-99m NET (Skelettszintigraphie Tc-99m-Phosphonate) Knochenmetastasen PET/CT F-18-FDG Differenzierungsgrad, Proliferationsrate; NET nicht homogen Ga-68-Rez. NET Generator, Radiochemie C-11-Ephinephrin (C-11-E) C-11-Hydroxyephedrin (C-11-HED) wie MIBG F-18-Fluor-Dopamin (F-18-FDA) F-18- oder C-11-L-dihdroxyphenylalanin (L-DOPA) Zyklotron, Radiochemie, HWZ, Kosten, Zulassung

35 SSt-Subtyp Expression bei Betrachtung der häufigsten NETs in vitro (RT-PCR) Gastrinome Insulinome Karzinoide Non-funkt. NET Octreotid DOTA-TATE Tektrotyd DOTA-NOC adapted from EJNM 2001

36 NET/NEN Methodenvergleich SPECT - PET In-111- Tc-99m Ga-68- Octreoscan Tektrotyd DOTA-NOC SSTR 2 Aff. x10 Aktivität 185 MBq 740 MBq 100 MBq Unt.-Abl. GK 4+24 (48) h GK 4h 60 min. p.i. SPECT 4 h SPECT 4 h GK 15 min. Str.-Exp. ~18 msv ~4,2 msv ~8 msv

37 Hepatisch metastasiertes Kazinom rekto-sigmoidal

38 Pankreas-NET /2007 linksseitige Hemihepatektomie, Splenektomie, CHE, AE 03/2011 Metastasenentfernung re. LL

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40 Sensitivität: OctreoScan vs. Ga-68 SMS Rez-PET Metastasiertes Bronchuskarzinoid ANT(MIP) POST (MIP) ANT POST In-111-DTPA OC ANT POST Tc-99m-DPD Ga-68-DOTATOC

41 SA /06-04 Non-funktioneller NET mit multiplen Leber metastasen CUP Syndrom Wo ist der PT?

42 A B C Lebermetastase CT normal LK-Metastase CT? Knochenfilia

43 Ga-68 DOTA-NOC SMS-Rezeptor PET/CT SUV 3.2 SUV 0.5 SUV 2.8 SUV 6.4 SUV 71 Lebermetastasen bei Z.n. Hemihepatektomie links und OP eines kalzitoninbildenden NET des Pankreas. Jetzt erneuter Kalzitoninanstieg, konventionelle Bildgebung normal.

44 Klinik für Nuklearmedizin/PET-Zentrum, Zentralklinik Bad Berka SMS-Rezeptor PET/CT: Lebermetastase in S1 Op-Präparat PET/CT und MR-Bildfusion koronales MRT Lebermetastase (Ø 1.5 cm, SUV 71) Ga-68 DOTA-NOC PET/CT Kalzitonin postoperativ normal

45 Staging Detektion von UPT (CUP Syndrom) Staging vor PRRT zur Evaluation des Rezeptorstatus Re-Staging und Follow-up Rezidivlokalisation bei Tumormarkeranstieg (Chromogranin A, Serotonin, Calcitonin, Glucagon) Therapiekontrolle Diagnostik NET/NEN

46 Diagnostik NET/NEN Geringe Inzidenz Ausgeprägte Heterogenität Möglichst standardisierter Algorithmus für bildgebende Diagnostik: Konsensusempfehlungen der European Neuroendocine Tumor Society (ENETS)

47 Zusammenfassung bildgebende Diagnostik Standarddiagnostik Deutschland SMS-Szintigraphie und CT; Leber: MRT molekulare Diagnostik NET: Ga-68 DOTA-NOC Rezeptor-PET/CT Vorteile: Semiquantitative Daten (SUV) - verbesserte Verlaufskontrolle Kurze Untersuchungszeit (30 / 90 Min), patientenfreundlich Tumordosimetrie vor PRRT mit Y-90/Lu-177 markierten SMS-Analoga Nachteile: Verfügbarkeit (Zentrum) Kostenerstattung In vivo Rezeptorbildgebung mit PET/CT: Goldstandard!

48 NET - Therapiealgorithmen benigne Chirurgie niedrig-maligne hoch-maligne, kleinzellig Therapieablauf Symptomat. Therapie SMS-Analoga IFNα SMS 5-FU/ FA Ctx mit TCE wenn SRS positiv: 90Y-DOTATOC wenn dominant hepatische Met.: TACE/SIRT

49 SSTR vermittelte Radiopeptidtherapie Welche Patienten? Voraussetzungen progrediente Tumorerkrankung (inoperabel, progredient unter Biotherapie/Chemotherapie) ausreichende Radionuklidaufnahme der Tumormanifestationen: Octreotid-Szintigraphie / 68 Ga-Rezeptor-PET: (Rezeptorexpression intensiver als in der Leber) ausreichende Nierenfunktion (Szintigraphie!) normales Blutbild Lebenserwartung mindestens 3 Monate

50 First Y-90 DOTATOC Peptide Receptor Radionuclide Therapy in Germany 1997

51 Klinik für Nuklearmedizin/PET-Zentrum, Zentralklinik Bad Berka Multiple Lebermetastasen eines neuroenedokrinen Pankreastumors vor Therapie 3 Monate nach Therapie FDG-PET vor und nach Therapie mit Y-90 DOTA-TATE (3.5 GBq)

52 Predictors of long-term outcome in patients with welldifferentiated gastroenteropancreatic neuro-endo-crine tumors after peptide receptor radionuclide therapy with 177 Lu-octreotate Retrospektive Analyse N=74 Patienten mit metastasiertem gastrointestinalen NET (33 Pankreatisch, 41 nicht Pankreatische GEP, G1/G2, nicht operabel) nach PRRT mit 177 Lu-octreotate (7.9 GBq pro Zyklus, 4 Behandlungszyklen, Standartintervall 3 Monate) Ansprechraten: 6.5% PR, 17.6% geringes PR, 35.1% SD, 10.8% PD Gutes Langzeitüberleben nach PRRT Prediktoren: Ki 67, Karnofsky-Index, Tumormasse, NSE-Level Auch Pat. mit höherem Ki 67 (bis 10%) profitieren bzgl. OS S. Ezziddin, J Nucl Med Feb;55(2):183-90

53 Treatment with tandem [90Y]DOTA-TATE and [177Lu]DOTA-TATE of neuroendocrine tumours refractory to conventional therapy N = 26 Patienten mit metastasiertem NET 4 Zyklen im Wechsel [(177)Lu]DOTA-TATE (5.55 GBq) und [(90)Y]DOTA-TATE (2.6 GBq) Ergebnis: 42.3 % PR, median PFS 24 Monate Patienten mit Karziniod-Syndrom: 90% symptomatisches Ansprechen Reduktion von Tumor-induzierten Schmerzen effektive therapeutische Option bei NET bei refraktärer konventioneller Therapie kaum Nierenschädigung Seregni E, Eur J Nucl Med Mol Imaging Feb;41(2):223-30

54 Selektive Interne Radio-Therapie biokompatible radioaktiv markierte Mikrosphären (Resin (SIRTEX) oder Glas (Nordion): µm ) 90-Yttrium: reiner Beta-Strahler mittlere Reichweite: 3,9 mm maximale Reichweite: 11 mm maximale Energie: 2,27 MeV HWZ: 64 h präkapilläre Radioembolisation Behandlung im Sinne einer selektiven interstitiellen Brachytherapie Zieldosis im Tumor: 100 bis über 1000 Gy

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56 Radiologische und nuklearmedizinische Therapieoptionen metastasiert und inoperabel: PRRT wirksame Therapie auch bei fortgeschrittenen NET, extrapankreatisch auch vor Chemotherapie G1/G2-NEN (Ki-67 < 20 %), metastasiert und inoperabel PR(ca. 40 %), SD(ca. 35 %), medianes ÜLZ Mo. hochkomplexe Therapie, Pat. oft multimorbide -> spezielle Zentren, interdisziplinäre Therapie weniger Hämatotoxizität und Nierenschäden als bei Chemotherapie Hepatisch dominante Mets: Ggf. kombiniert OP und RFA/MWA oder TACE intra-arterielle PRRT oder SIRT effektiv

57 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!

58 ESMO Guideline 2012 NET GEP