1. NATÜRLICHE ABWEHR-INNATE IMMUNITY

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1 1. NATÜRLICHE ABWEHR-INNATE IMMUNITY Das Immunsystem kann grundsätzlich in zwei funktionelle Bereiche aufgeteilt werden: 1. Natürliche Abwehr-Innate immuntiy: In den meisten Fällen erste Verteidigungslinie gegen eindringende Keime und Noxen. Reagiert meist in gleicher Form und ähnlicher Stärke. Hat kein Gedächtnis und es gibt daher keine primäre und sekundäre Antwort. Humoraler und zellulärer Anteil. 2. Spezifisches Immunsystem-Adaptive immunity Meist die zweite Verteidigungslinie. Kann ein spezifisches Gedächtnis ausbilden und ist daher zu einer sekundären, verstärkten Immunantwort befähigt. Die sekundäre (Gedächtnis, memory) Immunantwort ist stimulierbar und kann für lange Zeit andauern. Humoraler und zellulärer Anteil.

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6 Komplementsystem Definition: Proteine von denen viele Proteasen sind und die zu den folgenden wesentlichen Funktionen befähigt sind: Funktionen: 1. Aktivierung des Immunsystems durch Freisetzung von biologisch aktiven Fragmenten, zb. C5a Folge: Chemotaxis, Mastzellaktivierung, Makrophagenaktivierung, Bildung von Arachidonsäuremetaboliten 2. Auflösen von Zielzellen: Ausbildung des MAC (membrane attack complex), Desintegration von Lipidmembranen, Lyse von Zellen 3. Opsonisierung: Wechselwirkung mit Rezeptoren an Phagozyten, Verbesserung der Phagozytose

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9 Wirkungsprinzip: Auslösen von Enzymkaskaden wobei durch limitierte Proteolyse inaktive Enzyme aktiviert werden und dann an Membranen binden können und weitere inaktive Enzyme auf ähnliche Art aktiviert werden.

10 Aktivierung des Komplementsystems

11 Klassischer Weg:

12 Klassischer Weg MB-Lektin-Weg

13 Alternativer Weg

14 Alternativer Weg

15 Faktoren der drei Wege

16 Formation des membrane attack complex (MAC)

17 Anaphylatoxine und ihre Entstehung C3a, C5a

18 Die natürliche Immunität: Zellen: Neutrophile, Monozyten, NK-Zellen Herkunft der Immunzellen: Alle Zellen des Immunsystems stammen von pluripotenten Stammzellen ab. 2 Linien der Differenzierung: - lymphatische Reihe - myeloische Reihe Verteilung der Blutleukozyten: % Lymphozyten % Granulozyten % Monozyten

19 Granulozyten: - 80 Millionen pro Minute werden produziert - kurzlebig (2-3 Tage) - enthalten viele Granula - nach histologischer Anfärbbarkeit unterteilt in - Neutrophile (> 90%) - Eosinophile (2-5%) - Basophile (0,2%)

20 Neutrophiler Granulozyt: Morphologie - Durchmesser: µm - segmentierter Zellkern (2-5 Segmente) - keine DNA-Replikation, keine Zellteilung - keine weitere Differenzierung, Endzelle - 2 Arten von Granula - primäre (azurophile) - sekundäre (spezifische) primäre Granula: - Durchmesser: 0,5 µm - 30% der Granula des reifen Neutrophilen - Inhaltsstoffe: Säurehydrolasen, Lysozym sekundäre Granula: - Durchmesser: 0,2 µm - 70% der Granula - Inhaltsstoffe: Lysozym, Lactoferrin

21 Funktion der Neutrophilen: - Bekämpfung von pyogenen Bakterien (z. B. Staphylokokken, Streptokokken, Neisserien, Enterobacteriaceae: Salmonellen, Shigellen, Escherichia coli) durch Phagozytose (Phagozyten) - 1. Angriffswelle (nach 6-12 Stunden)

22 Monozyten/Makrophagen: Morphologie des Blutmonozyten - Durchmesser: µm - hufeisenförmiger Nukleus - zur Teilung fähig - gut entwickelter Golgi-Apparat - Inhaltsstoffe der Lysosomen: Säurehydrolase, Peroxidase - nach etwa 3Tagen im Blutkreislauf Auswanderung ins Gewebe und Differenzierung in Makrophagen

23 Makrophage: mal so groß wie Monozyt - Lebensdauer: Tage - keine Rückwandlung in Monozyten und keine Wanderung ins Blut - Golgi-Apparat gut entwickelt - Auswanderung in verschiedenste Gewebe, Gewebemakrophagen bilden Netzwerk = retikuloendotheliales System (RES)

24 Funktionen der Makrophagen: - Phagozytose von Bakterien, Protozoen und Pilzen (tw mit T- Zell Hilfe) - 2. Angriffswelle nach Neutrophilen, nach ca 48 Std - Bekämpfung von Tumorzellen und virusinfizierten Zellen - als antigenpräsentierende Zelle (APC) das Antigen aufzunehmen, zu prozessieren und den spezifischen Lymphozyten zu präsentieren Unterschiede zwischen Granulozyten und Monozyten/Makrophagen Granulozyten Makrophagen Lebensdauer 2-3 Tage Tage Zellteilung keine beschränkt möglich Nukleolus nicht vorhanden vorhanden ER, Golgi rückgebildet gut ausgebildet Zeitpunkt nach 6-12 Std nach ca 48 Std Zielzellen pyogene Bakterien Mycobakterien (Staphylokokken Listerien Streptokokken Leishmanien Neisserien Pilze Enterobacteriaceae)

25 Phagozytose: - läuft bei allen Phagozyten in gleicher Weise ab - 4 Phasen: 1. Chemotaxis 2. Anlagerung 3. Phagozytose 4. Zerstörung

26 1. Chemotaxis Chemotaxis ist der Vorgang, durch den Phagozyten zu den Entzündungsherden hingezogen werden Am Entzündungsort werden chemotaktische Peptide freigesetzt chemotaktische Faktoren: - aktivierte Komplementkomponenten (z.b. C5a) - von Leukozyten, Trombozyten und Bakterien produzierte Faktoren chemotaktischer Faktor freigesetzt: - Margination (Anlagerung der Phagozyten an Endothelzellen) - Diapedese (Durchwandern der Kapillarwände) - Chemotaxis (Wanderung entlang des Konzentrationsgradienten zum Entzündungsort)

27 2. Anlagerung: Es kommt zu einer Interaktion zwischen Phagozyt und Partikel (attachment). Strukturen an der Oberfläche des Partikels werden von den Rezeptoren der Phagozyten erkannt. Opsonierung Def: Die Veränderung der Oberfläche eines Krankheitserregers oder eines anderen Fremdkörpers, sodass sie von Phagozyten aufgenommen werden können. - direkte Anlagerung an Mikroorganismen über nichtspezifische Rezeptoren (z.b. Kohlenhydrat-bindende Rezeptoren) - Opsonierung des Mikroorganismus durch den C3b- Komplement Faktor und Erkennung über den C3b Oberflächenrezeptor der Phagozyten - Opsonierung durch Antikörper und Bindung über den Fc- Rezeptor der Phagozyten - Opsonierung durch Antikörper und C3b und Erkennung über Fc-Rezeptoren und C3b-Rezeptoren der Phagozyten

28 3. Phagozytose - das angeheftete Partikel aktiviert die Membran des Phagozyten - Umfließen des Partikels mit Pseudopodien (engulfment) - Ausbildung eines Phagosoms in dessen Inneren sich der Partikel - Rezeptor Komplex befindet 4. Zerstörung - Verschmelzung der Lysosomen (z.b. Granula) mit dem Phagosom und Ausbildung eines Phagolysosoms - Abtötung der Erreger durch mikrobizide Mechanismen - Wiederverwertbare Bausteine der Bakterien werden in das Zytoplasma des Phagozyten aufgenommen und verarbeitet, unverdauliche Teile werden über Exozytose freigesetzt

29 Abtötungsmechanismen: - vorübergehender Anstieg des ph bis in den alkalischen Bereich, kationischen Proteine zerstören "outer lipid bilayer" Gram-negativer Bakterien - Lactoferrin (Neutrophile) bindet Eisen und macht es für Bakterien unverfügbar - ph fällt in den sauren Bereich, Lysozym spaltet die Bakterienwand (v.a. von Gram-positiven Bakterien) - toxische Sauerstoffderivate werden gebildet (z.b. H 2 O 2 )

30 Zusammenarbeit des angeborenen und erworbenen Immunsystems

31 Natürliche Killerzellen (NK Zellen): große, granulierte Lymphozyten, (LGL - large granular lymphocytes) - morphologisch ähnlich den Lymphozyten - größer als B- und T-Lymphocyten - nierenförmiger Kern - enthalten Granula (Inhaltsstoffe: z.b. saure Hydrolasen) - besitzen keine konventionellen Oberflächenantigenrezeptoren (d.h. T-cell Rezeptoren oder Immunglobulin) - können ohne vorhergehende Sensibilisierung oder Immunisierung Zielzellen lysieren (Unterschied zu cytotoxischen T-Zellen)

32 Funktion der NK-Zellen: - Abtötung von Tumorzellen und virusinfizierten Zellen (natürliche Killeraktivität) - Abtötung von IgG-beschichteten Zielzellen (antikörperabhängige zelluläre Zytotoxizität (ADCC)(K-Zellen) (Fast alle LGL besitzen zusätzlich zur NK-Aktivität auch die K- Aktivität) - Verhinderung der Entstehung von Primärtumoren, auf existenten Tumor geringen Einfluß, spielen wesentliche Rolle bei der Verhinderung einer Metastasierung Abtötung der Zielzelle 3 Phasen - Effektor/Zielzelle-Interaktion über Zell/Zell Kontakt (Zielzellerkennung und Kontaktnahme) - Vorbereitung auf die Lyse (Lysisprogramm) - Zerstörung der Zielzelle (Zielzelluntergang)

33 Zielzellerkennung: - wenig bekannt über die Mechanismen der Zielzellerkennung - vermutet, dass Oberflächenglykoproteine der Zielzelle an Rezeptoren (ebenfalls Glykoproteine) der NK-Zellen binden - bei ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) binden NK-Zellen über Fc-Rezeptoren an Zielzell-gebundene Antikörper Lysisprogramm: - Aktivierung der Effektorzelle durch Zielzellerkennung - Neuordnung des Zytoplasmas der Effektorzelle (Organellen wandern zwischen Nukleus und Kontaktregion) - Verzahnung der Zellmembranen der Effektor- und Zielzelle - Anhäufung der Granula im Bereich der Kontaktzone

34 Zielzelluntergang: - Exozytose der Granula in der Kontaktzone - Perforin wird aus Granula freigesetzt - Perforinmonomere binden in Anwesenheit von Ca++ an die Membran der Zielzelle und polymerisieren zu Polyperforin - Polyperforine werden in die Zellmembran eingebaut und bilden transmembrane Polyperforinkanäle - durch die Kanäle gelangen Proteasen und Nukleasen der Effektorzelle in die Zielzelle - Resultat ist die Apoptose, DNA wird duch Endonukleasen in Stücke zerlegt

35 Tumorabwehr: NK-Zellen: - 1. Angriffswelle - Verhinderung der Entstehung von Primärtumoren, auf bereits etablierten Tumor geringen Einfluß, Verhinderung einer Metastasierung - Aktivierung durch IL-2 und IFNγ

36 Makrophagen: - nur im aktivierten Zustand zytotoxisch - Aktivierung durch Endotoxine, IgG und Lymphokine - wenig bekannt über Zielzellerkennung - Bindung von Makrophagen an Tumorzelle entweder über Antikörper oder über Neoantigene - Zerstörung der Zielzelle nicht über Phagocytose - Freisetzung von lysosomalen Enzymen führt zu Destabilisierung der Zielzellmembran - Freisetzung von Serinproteasen, H2O2 und Tumornekrosefaktor (TNF) führen zu Tumorzelllyse

37 Lysisprogramm: - Aktivierung der Effektorzelle durch Zielzellerkennung Rezeptoren der Makrophagen: - Fcγ Rezeptoren (I, II, III) - Komplementrezeptoren (CR1, CR3) - Mannosyl-Fucosyl Rezeptoren (MFR) - Rezeptoren for Zytokine und Lymphokine (z.b. IFNγ) Rezeptoren auf Neutrophilen: - FcγR III Rezeptoren - Komplementrezeptoren CR1, CR3, CR4 - Rezeptoren für Anaphylatoxine C5a, C3a - Rezeptoren für chemotaktische Peptide - Rezeptoren für Prostaglandine und Leukotriene