Adaptive Designs für Phase-II-Studien in der Onkologie. Stefan Englert, Meinhard Kieser Institut für Medizinische Biometrie und Informatik.

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1 Adaptive Designs für Phase-II-Studien in der Onkologie Stefan Englert, Meinhard Kieser Institut für Medizinische Biometrie und Informatik Überblick I. Besonderheiten statistischer Designs in der Onkologie II. III. IV. Motivation Adaptive Designs und diskrete Teststatistiken 1) Probleme bei direkte Anwendung 2) Lösungsidee: Adaptive Conditional Test Fallbeispiel V. Zusammenfassung

2 Statistische Designs in der Onkologie Typischerweise einarmige Zwei-Stufen-Designs mit geplanter Zwischenauswertung (Simons Optimal Design oder Simons Minimax Design) Geringe Fallzahlen Diskrete Teststatistiken (Binomialtest) Nur spezielle p-werte können in den einzelnen Stufen angenommen werden Die Verteilung der p-werte ist stochastisch größer als die der Gleichverteilung Motivation In bisherigen Designs müssen die Fallzahlen in den einzelnen Stufen im Studienprotokoll festgelegt und exakt eingehalten werden Eine größere Flexibilität ist wünschenswert Variation der Stichprobengröße (Größere oder kleinere Effekte als angenommen, finanzielle Gründe, ) Hinzunahme weiterer Zwischenauswertungen Für kontinuierliche Endpunkte existiert bereits ein breites Spektrum an Methoden für adaptive Designs

3 Beispiel: Bauer & Köhne Design Fishers Kombinationsfunktion p 1 p 2 c α α = 0.05 Einarmige Phase II Studie Binärer Endpunkt Testproblem H0: π π0 gegen H1: π π1 Responserate π Zu niedrige Responserate π0 Relevante Responserate π1 Beispiel H0: π 0.3 gegen H1: π 0.5 n1 = 19, n2 = 30

4 Direkte Anwendung Fishers Kombinationsfunktion p 1 p 2 c α Lösungsmöglichkeit: Vergrößerung der Ablehngrenzen

5 Auswirkungen Festlegung der Entscheidungsregel für jede Kombination von n1 und n2 Die Entscheidungsregel der zweiten Phase hängt vom Design der zweiten Phase ab Verletzung des Conditional Invariance Prinzip nach Brannath et al Die Entscheidungsregel muss bedingt auf das Ergebnis der Zwischenauswertung unabhängig von Designveränderungen sein. Keine adaptive Planung unter Einhaltung des Gesamtniveaus möglich Lösungsidee: Adaptive Conditional Test Liu et al., A Unified Theory of Two-Stage Adaptive Designs, 2002 Festlegung einer geeigneten Funktion C(pg) während der Planungsphase einer klinischen Studie Bei einem p-wert pg in ersten Stufe wird die globale Nullhypothese abgelehnt, falls p2 C(pg). Die Entscheidungsregel in der zweiten Phase hängt vom Ergebnis der ersten Phase ab, ist jedoch unabhängig von den weiteren Designanpassungen

6 Die Wahl von C Eine ungeschickte Wahl der Funktion C würde dazu führen, dass das Niveau schlecht ausgeschöpft wird (Powerverlust) Das Design mit vergrößertem Ablehnbereich zeigt eine gute Niveauausschöpfung Lösung: Die Funktion C wird aus dem vergrößertem Ablehnbereich eines (optimalen) nichtadaptiven Designs mit Stichprobengrößen n1 und n2 bestimmt Adaptives Design Bauer & Köhne n1 = 15

7 Vergleich Simons Optimal Design n1 = 15 n2 = 31 EN(π0) = 23,6 PET(π0) = 0.72 α = β = Startdesign n1 = 15 n2 = 35 EN(π0) = 24,2 PET(π0) = 0.74 α = β = EN = Erwartete Stichprobengröße PET = Probability for Early Termination Zusammenfassung Eine Übertragung adaptiver Methoden auf diskrete Teststatistiken ist ohne bedeutenden Niveauverlust möglich Die erste Stufe des Designs und die abschließende Entscheidungsregel muss a priori festgelegt werden Das Conditional Invariance Prinzip wird eingehalten Die Entscheidungsregel kann im nichtadaptiven Kontext gewisse Optimalitätskriterien erfüllen Das adaptive Design ist im nichtadaptivem Kontext vergleichbar zu herkömmlichen Designs, die keine Modifikationen erlauben

8 Literatur Simon R Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Controlled Clinical Trials 10:1 10. P. Bauer and K. Köhne Evaluation of Experiments with Adaptive Interim Analyses. Biometrics 50: Liu et al A Unified Theory of Two-Stage Adaptive Designs, American Statistical Association, 97: DeMets D, Lan G Interim analysis: the alpha spending function approach. Statistics in Medicine 13: Posch M, Bauer P Adaptive Two Stage Designs and the Conditional Error Function. Biometrical Journal 41: Brannath W, Koenig F, Bauer P Multiplicity and flexibility in clinical trials. Pharmaceutical Statistics 6: Bretz F, Koenig F, Brannath W, Glimm E, Posch M Adaptive designs for confirmatory clinical trials, Statistics in Medicine, 28: