Update Kardiologie. Prof. Dr. med. Franz R. Eberli Chefarzt Kardiologie Stadtspital Triemli Zürich. Risikofaktoren

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1 Update Kardiologie Prof. Dr. med. Franz R. Eberli Chefarzt Kardiologie Stadtspital Triemli Zürich Risikofaktoren Nicht modifizierbare Faktoren: Familiäre Belastung Alter Geschlecht Wichtige modifizierbare Faktoren: Hyperlipidämie Hypertonie Diabetes mellitus Nikotin Adipositas Weitere mögliche Faktoren: Fehlende körperliche Aktivität Diät Hyperhomozysteinämie Psychischer Stress und Persönlichkeit Prothrombotische hämatologische Faktoren Chronische Entzündung

2 Abnahme der kardiovaskulären Todesfälle durch Veränderung der Risikofaktoren in Patienten mit und ohne bekannte KHK in England und Wales Unal, B. et al. BMJ 2005;331:614 Hypertonie 2015: Neue Behandlungsziele < 140/90 mmhg < 150/90 mmhg bei Patienten >80 Jahre ESC Guidelines on Hypertension Eur Heart J 2013;34: INC 9 Guidelines 2015

3 the lower the better : Die Rate kardiovaskulärer Events korreliert in der Primärund Sekundärprävention stark mit dem LDL-Cholesterin 30 Adapted from Rosenson et al. POSCH- Placebo 4S - Placebo Rx - Statin therapy PRA pravastatin ATV - atorvastatin POSCH- Ileal bypass 4S - Rx Secondary Prevention LIPID - Rx CARE - Placebo CARE - Rx HPS - Rx TNT ATV10 HPS - Placebo TNT ATV80 PROVE-IT - PRA WOSCOPS Placebo PROVE-IT ATV AFCAPS - Placebo 40 (1.0) JUPITER-Rx 60 (1.6) 80 (2.1) AFCAPS - Rx WOSCOPS - Rx ASCOT - Placebo JUPITER-Placebo ASCOT - Rx 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) LDL-C achieved mg/dl (mmol/l) LIPID - Placebo (4.1) Primary Prevention 180 (4.7) 200 (5.2) Rosenson RS. Exp Opin Emerg Drugs 2004;9(2):269-79; N Engl J Med 2005;352:1425 ESC Guidelines 2011: Risikokategorien LDL-C Zielwerte in der Primärprävention Sehr hoch hohes R. Hohes Risiko < 1.8 mmol/l 50% Reduktion < 2.5 mmol/l mittel Mittleres Risiko < 3.0 mmol/l Niedriges Risiko < 4.0 mmol/l ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. European Heart Journal (2011) 32,

4 Umstrittener Wert von Statinen in der Primärprävention Keine signifikante Senkung der Mortalität durch Statine in den Primärpräventionsstudien Arch Intern Med 2010;170(12):

5 CRESTOR Prescribing Information USA Major Cardiovascular Events by Treatment Group in JUPITER JUPITER-Trial: Mortalität End-point Rosuvastatin N = 8901 Placebo N = 8901 Hazard Ratio p value Any death (%) 198 (2.2 %) 247 (2.7 %) 0.80 ( ) 0.02 Cardiovascular death Fatal myocardial infarction 35 (0.4 %) 44 (0.5 %) 0.80 ( ) Fatal stroke 3 6 Death from cancer Death (unreported cause) 35 (0.4 %) 58 (0.7 %) (1.4 %) 145 (1.6 %) Source: Crestor prescribing information USA. Ridker et al. NEJM 2008;359:2195

6 ESC/EAS Guidelines Sekundärprävention Alle Patienten mit durchgemachtem Ereignis gelten als Patienten mit sehr hohem Risiko Behandlungsziel ist <1,8 mmol/l oder mindestens 50% Reduktion des Ausgangswertes ESC/EAS guidelines for the management of dyslipidemias. European Heart Journal (2011) 32, Die Schwierigkeit die tiefen Zielwerte für LDL-C zu erreichen

7 Biologische Wirkung der Statine Statine senken die LDL-cholesterinproduktion durch eine Hemmung der HMG-CoA-Reduktase. Gegenregulation: 1. Erhöhung der Cholesterinresoprtion im Darm Kann durch Ezetimibe gehemmt werden 2. Hemmung des LDL-abbaus durch Hochregulation des PCSK-9 Proteins Kann durch PCSK-9 Inhibitoren gehemmt werden ESC pocket guidelines 2011: Praktische Empfehlung zur Erreichung der Zielwerte attainable with statin + ezetimibe attainable with statin monotherapy

8 Kombination mit Ezetimibe : Signifikant stärkere LDL-C Reduktion als mit Titration des Statins Foody JM, et al. Poster presented at the European Atherosclerosis Society Congress (EAS), June 26-29, 2011, Gothenburg, Sweden Study Design Patients stabilized post ACS 10 days: LDL-C *mg/dL (or **mg/dL if prior lipid-lowering Rx) *3.2mM **2.6mM N=18,144 Standard Medical & Interventional Therapy Simvastatin 40 mg Uptitrated to Simva 80 mg if LDL-C > 79 (halted per FDA label 2011) Ezetimibe / Simvastatin 10 / 40 mg Follow-up Visit Day 30, every 4 months 90% power to detect ~9% difference Duration: Minimum 2 ½-year follow-up (Final 5314 events) Primary Endpoint: CV death, MI, hospital admission for UA, coronary revascularization ( 30 days after randomization), or stroke Cannon CP AHJ 2008;156:826-32; Califf RM NEJM 2009;361:712-7; Blazing MA AHJ 2014;168:205-12

9 IMPROVE-IT: 22% zusätzliche LDL-Senkung durch Ezetimibe/Simvastatin vs Simvastatin allein IMPROVE-IT: Nutzenanalyse Signifikante Reduktion des Primären Endpunkts

10 IMPROVE-IT: Sicherheit Keine vermehrte Nebenwirkungen Chronische Entzündung Ein Risikofaktor für kardiovaskuläre Erkrankungen?

11 Keine positive Studie mit entzündungshemmender Therapie bei kardiovaskulären Erkrankungen Negative* Ridker und Lüscher, Eur Heart J 2014;35: * Präsentiert an AHA 2014 Risikofaktoren und Primärprävention 60% des Risikos kommt aus der Genetik. Rauchen ist der wichtigste modifizierbare kardiovaskuläre Risikofaktor. Das Senken der modifizierbaren Risikofaktoren ist mit den gegenwärtigen Therapien noch nicht optimal. Zurzeit wird geprüft, ob mit aggressiverer kombinierter Senkung des LDL-cholesterins mit PCSK-9 Inhibitoren eine Verbesserung erreicht werden. Interventionen zur Reduktion der Entzündungsreaktion bei der Arteriosklerose haben bis jetzt keinen Erfolg gebracht.

12 Diabetes Primärprävention der KHK beim diabetischen Patienten 1.Lebensstilinterventionen 2.Aspirin Einfluss des LDL Cholesterins auf die kardiovaskuläre Mortalität bei Männern mit und ohne Diabetes (MRFIT) No diabetes Diabetes Serum Cholesterol (mg/dl) Stamler et al. Cardiology. 1989;2:1 41.

13 Sammelstatistik von Fettreduktions- Interventionsstudien Relative Risikoreduktion 16% (1%-28%) Hooper L, BMJ 2001 Diabetes

14 Cardiovascular Effects of Intensive Lifestyle Intervention in Type 2 Diabetes The Look AHEAD Trial NEJM 2013;369: übergewichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes Intensives Training und Gewichtsreduktionsprogramm n=2570 Normale Betreuung n=2575 Primärer Endpunkt: kardiovaskuärer Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, Hospitalisation wegen Angina Pectoris Nachbetreuung geplant für 13.5 Jahre Studie gestoppt nach 9.6 Jahren Look AHEAD Studie: Effekte der intensiven Risikoreduktion N Engl J Med 2013;369:145-54

15 Look AHEAD Studie: Intensives Training und Gewichtsreduktion verringern die kardiovaskulären Ereignisse beim Typ 2 Diabetiker nicht N Engl J Med 2013;369: Aspirin in der Primärprophylaxe allgemein und beim diabetischen Patienten? Infragestellung des bisherigen Paradigmas durch neue Studien

16 Keine signifikante Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse durch Aspirin beim Diabetiker in der Primärprävention De Berardis et al. BMJ 2009;339:b4531 JPP-Studie Kein Effekt von Aspirin auf Tod oder kardiovaskuläre Ereignisse in der Primärprävention JAMA. doi: /JAMA

17 Primärprävention der KHK beim diabetischen Patienten 1. Erfolge in der Primärprävention der KHK beim diabetischen Patienten sind ernüchternd. 2. Lebensstilinterventionen haben bis jetzt nie eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisrate gebracht. 3. Aspirin ist in der Primärprävention beim Diabetiker und Nichtdiabetiker wahrscheinlich ebenfalls nicht hilfreich. Koronare Revaskularisation

18 Revaskularisation: PCI vs. CABG ESC Guidelines Eur Heart J 2013 Abheilen nach Stentimplantation ist mit neuen Generation DES verbessert Stefanini NEJM 2013 BMS 1. Generation DES Neue Generation DES

19 Neueste Generation medikamentös beschichteter Stents Windecker S, Eur Heart J 2014 Neueste Generation DES verbessern Mortalität gg. erster Generation Stefanini G et al. Lancet 2013;382: Death or MI by Stent Type 12.8% 10.9% 9.2% Overall P<0.001 Early vs newer DES P<0.01

20 Neueste Generation der beschichteten Koronarstents (DES) Sehr tiefe Restenoserate Stentthromboserate tiefer als bei nicht beschichteten Stents Empfohlen von Richtlinien in praktisch allen klinischen Situationen (inkl. STEMI) Ziele der Sekundärprävention Verhindern von atherothrombotischen Ereignissen (Re-Infarkt, Stentthrombose) Antithrombotische Therapie Stoppen der Progression der KHK Cholesterinsenkung (LDL <1,8 mmol/l) Kardiovaskuläres körperliches Training Behandeln der Risikofaktoren Hypertonie (Ziel: <140/80 mmhg,<150/90 bei älteren Patienten ) Nikotin: Stopp Diabetestherapie

21 Empfehlungen für die antithrombotische Nachbehandlung nach elektiver perkutaner Intervention (PCI) Nicht beschichtete Stent (BMS) 1 Monat Zweiertherapie (Acetylsalicylsäure (=ASA) + Clopidogrel) dann Monotherapie fortgesetzt (in der Regel ASA) Beschichtete und absorbierbare Stents (DES und BVS) 6 Monate Zweiertherapie (ASA + Clopidogrel) dann Monotherapie fortgesetzt (in der Regel ASA) ESC Revascularizatin Guidelines 2014 Empfehlungen für die anti-thrombotische Behandlung bei akutem Koronarsyndrom (NSTEMI oder STEMI) behandelt mit PCI Nachbehandlung: 12 Monate Zweiertherapie (ASA + P2Y 12 Inhibitor) unabhängig vom Stenttyp Mögliche P2Y 12 Inhibitoren: Prasugrel 10 mg/tag (bevorzugt bei STEMI, kontraindiziert bei St.n. Schlaganfall oder TIA) Ticagrelor 2x90 mg/tag Clopidogrel 75 mg/tag (nur wenn Prasugrel oder Ticagrelor nicht möglich oder kontraindiziert) Langzeitbehandlung: Monotherapie fortgesetzt (in der Regel ASA) ESC Revascularizatin Guidelines 2014

22 Doppelte Plättchenhemmung nach Stenteinlage Doppelte Plättchenhemmung (DAPT) in den ersten 30 Tagen essentiell. Neue Generation DES hat kein erhöhtes Risiko für späte Stentthrombose mehr. Optimale Dauer der DAPT nach DES wird zur Zeit in mehreren Studien untersucht. Dauer wird sicher verkürzt werden. Blutungsrisiken unter Aspirin Absolute Frequenz abhängig von der untersuchten Population Je älter und je höher CV-Risiko, desto höher Blutungsrisiko V.a. GI-Blutungen 1 Prävention: GI-Blutungen absolut: 2.5% vs. 1.4% 28 Mt keine tödliche GI-Blutungen 2 Prävention NNT um eine (nicht fatale) Blutung zu provozieren: 100 NNT um ein Leben zu retten: 67 Antithrombotic Trialists Collaboration. Lancet 2009; 373: 1849

23 Was machen nach einer GI-Blutung unter Aspirin? 1y nach einer peptischen GI-Blutung unter Aspirin: Wiederbeginn mit Aspirin: 14.8% Wechsel auf Clopidogrel 8.7% Aspirin + PPI % 1y nach einer unteren GI-Blutung unter Aspirin: alle Strategien: 4.6% Wiederaufnahme der Therapie abhängig vom erwarteten Risiko für ischämische Komplikationen ohne Aspirin ESC Empfehlungen für die anti-thrombotische Nachbehandlung nach PCI bei Patienten welche eine orale Antikoagulation benötigen Elektive PCI: Neueste Generation medikamentös beschichtete Stents (DES) oder nicht beschichtete Stents (BMS) 1 Monat Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + (N)OAK) dann bis 12 Monate Zweiertherapie (Clopidogrel oder ASA + (N)OAK) Langzeitbehandlung: Orale (N)OAK alleine Adaptiert von Eur Heart J Aug 29. pii: ehu278

24 ESC Empfehlungen für die anti-thrombotische Nachbehandlung nach PCI bei Patienten welche eine orale Antikoagulation benötigen PCI nach akutem Koronarsyndrom (ACS): Neueste Generation medikamentös beschichtete Stents (DES) oder nicht beschichtete Stents (BMS) 6 Monat Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + (N)OAK) (bei niedrigem Blutungsrisiko (HASBLED 3) 1 Monat Dreiertherapie (ASA + Clopidogrel + (N)OAK) (bei hohem Blutungsrisiko (HASBLED 3) dann bis 12 Monate Zweiertherapie (Clopidogrel oder ASA + (N)OAK) Langzeitbehandlung: Orale (N)OAK alleine Adaptiert von Eur Heart J Aug 29. pii: ehu278 Triple Therapie mit den NOAKs? Die neuen ESC Guidelines erlauben NOAKs oder Vit K abhängigen OAKs in der Triple Therapy. 1) Triple Therapy soll nicht mit Prasugrel oder Ticagrelor geführt werden. Bei Triple Therapy mit NOAKs Senken der NOAK-Dosis empfohlen. Bei einer Kombination DAPT und NOAK ist die Wirkung aller Substanzen gesichert, da es keine Interaktionen dieser Medikamente gibt. 2, 3) 1)Eur Heat J 2014 Aug 29. pii: ehu278 2)Dans AL. Circulation 2013;127: ) Heidbuchel H. Eur Heart J 2013;15:625-51

25 Triple Therapie mit den NOAK Senken der NOAK-Dosis Empfehlung der ESC Rivaroxaban (Xarelto) 15 mg/tag Dabigatran (Pradaxa) 2x110 mg/tag Apixaban (Eliquis) 2x2,5 mg/tag Eur Heart J Aug 29. pii: ehu278 ESC Guidelines on Revascuarization