Zielgerichtete Wirkstoffe und Antikörper - Grundlagen und aktuelle Entwicklungen -

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1 Zielgerichtete Wirkstoffe und Antikörper - Grundlagen und aktuelle Entwicklungen - Professor Dr. med. Reinhard Andreesen Abteilung Hämatologie und Internistische Onkologie Klinikum der Universität Regensburg Regensburg, 24. Januar 2009

2 Chemotherapie greift in die Zellteilung ein, bei bösartigen aber auch bei normalen Zellen. Tochterzellen Prophase Interphase Telophase Metaphase Anaphase

3 Zielgerichtete Therapie ( targeted therapy ) Identifizierung tumorspezifischer Zielstrukturen (Signaltransduktionsmoleküle) und Entwicklung einer Präzisionswaffe (Antikörper)

4 Zauberkugeln ( Magic Bullets ) - Nobel Preis für Medizin Paul Ehrlich ( )

5 Zauberkugeln ( Magic Bullets ) Paul Ehrlich: On immunity with special reference to cell life. Proceedings of the Royal Society 66:424, 1900

6 Zauberkugeln ( Magic Bullets ) Paul Ehrlich: On immunity with special reference to cell life. Proceedings of the Royal Society 66:424, 1900

7 Zauberkugeln ( Magic Bullets ) Paul Ehrlich: On immunity with special reference to cell life. Proceedings of the Royal Society 66:424, 1900

8 Antikörper sind Immunglobulin Moleküle Antigenbindung Vermittelt biol. Aktivität Fab Fc V H V K C K Carbohydrates C H2 C H3 C H1 Schwere Kette Leichte Kette Hypervariable Regionen Hinge Komplementbindungsregion Bindet an den Fc Rezeptor

9 Tumorzelle

10 Selektive Zellfärbung mit monoklonalen Antikörpern Anti-CD30, aktivierte Lymphozyten

11 Wie wirken Antikörpermedikamente? Tumorzelle Apoptose Programmierter Zelltod Immunzelle Killerzelle Synergie mit Chemotherapie Radionuklide Toxin bzw. Medik.

12 Rituximab bindet an ein Oberflächenmolekül (CD20) von Lymphomzellen Source: Gluck, et al. Clin Cancer Res. 2004;(10):

13 Höhere Heilungschance für Lymphompatienten durch ein Antikörpermedikament! 100 Rezidivfreies Überleben (%) R-CHOP Chemo + 63% Antikörper = 62% ÜL CHOP Chemo 34% = 39% ÜL p= Jahre Coiffier B, et al. Blood 2004;104:388

14 Radioimmuntherapie Bestrahlung Monoklonaler Antikörper Chelator Radionuklid

15 Zevalin R produziert ein Kreuzfeuer kalter Antikörper radiomarkierter AK (Zevalin R )

16 Bystander Effekt

17 Wachstumsfaktor (EGF) Zellmembran Rezeptor (Her2Neu) Signalübertragungskette Zellkern

18

19 Überlebenssignale einer Zelle (hier via EGF-R) Wachstumsfaktor Zellmembran Signalübertragungskette Rezeptor (Her2Neu) Zellkern Zellteilung etc.

20 Überlebenssignale einer Krebszelle (hier via EGF-R) Wachstumsfaktor Zellmembran Rezeptor (Her2Neu) Zellkern Zellteilung etc.

21 Mutation eines Moleküls in der Signalübertragung bei der chronisch myeloischen Leukämie Zellmembran bcr-abl Tyrosinkinase Zellkern Zellteilung etc.

22 Gezielte Blockade der mutierten Signalübertragung durch Imatinib (Glivec): Zauberkugel Zellmembran Imatinib bcr-abl Tyrosinkinase Zellkern

23 Chronische myeloische Leukämie: Krankheitskontrolle unter Glivec (Imatinib) % Ansprechen % 20% Glivec IFN-α + Ara-C Monate seit Therapiebeginn

24 Therapie der CML mit Imatinib: Überleben 5 Jahres-Überleben: 92% CML IV, Hochhaus pers. Mitteilung, 2009

25 CML Studie: Zeit bis zum Ansprechen auf die Therapie CML IV, Hochhaus pers. Mitteilung, 2009

26 Kirchner et al., Onkologe, Februar 2008

27 Nierenzell Karzinom: Interferon vs. Sunitinib Motzer et al., NEJM 356:

28 Sorafinib beim fortgeschrittenen Leberzellkarzinom Median 10.7 vs. 7.9 months Llovet JM et al. N Engl J Med 2008;359:

29 Lapatinib + Chemo beim fortgeschrittenen Brustkrebs Her-2 positive Patienten Di Leo A et al., JCO 26, 5544 (2008)

30 Lapatinib + Chemo beim fortgeschrittenen Brustkrebs Patienten mit erhöhter Rezeptorzahl (Her-2 positiv) Her-2 positive Patienten Di Leo A et al., JCO 26, 5544 (2008)

31 Lapatinib + Chemo beim fortgeschrittenen Brustkrebs Patienten mit normaler Rezeptorzahl (Her-2 negativ) Di Leo A et al., JCO 26, 5544 (2008)

32 Antikörper: Wirkmechanismen Rezeptorblockade z.b. Her2, EGF, etc. Tumorzelle

33 Cetuximab beim fortgeschrittenen Dickdarmkrebs: Besseres Überleben! Jonker et al.., NEJM 357, 2040, 2007

34 Cetuximab-induzierte Hautreaktionen Acne-like rash Post inflammatory effects Dry skin Fissura Pruritus Paronychia Description of severe cases Therapy Suggestions Topical antiacne creams (drying effect) ± tetracyclines ± antihistamines Pulse dye laser Emollients Hydrocolloid dressing or propylene glycol ± acetylsalicyl Antiseptic soaks, silver nitrate (pyogenic granuloma) Segaert S, et al. Ann Oncol. 2005;16:

35 Cetuximab beim fortgeschrittenen Dickdarmkrebs: Überleben korreliert mit Haut Nebenwirkungen! Jonker et al.., NEJM 357, 2040, 2007

36 Cetuximab ist nur wirksam, wenn die EGF Signalkette normal abläuft (nicht mutiert, Wildtyp)! Patienten mit normaler Signalkette (Wildtyp) Karapetis CS; K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer NEJM 359: , 2008

37 Cetuximab ist therapeutisch inaktiv, wenn die EGF Signalkette verändert (mutiert) ist! Patienten mit mutiertem Signalkettenmolekül Karapetis CS; K-ras Mutations and Benefit from Cetuximab in Advanced Colorectal Cancer NEJM 359: , 2008

38 Induktion neuer Blutgefäße durch Tumore

39 Induktion neuer Blutgefäße durch Tumore

40 Induktion neuer Blutgefäße durch Tumore

41 Wachstumssignale für Blutgefäße: VEGF etc.

42 Avastin beim metastasierten Brustkrebs: Besseres Überleben! Miller et al., NEJM 357:2666, 2007

43 Avastin plus Interferon beim Nierenzellkrebs: Besseres Überleben! A + IFN A + I IFN Escudier et al., Lancet 370:2103, 2007

44 Onkogene Proteine: neue Zielstrukturen in der Tumortherapie Medikament Zielstruktur Tumorerkrankung Monoklonale Antikörper Trastuzumab (Herceptin R ) ERB-B2 Brustkrebs Cetuximab (Erbitux R ) EGF-R Darmkrebs Bevacizumab (Avastin R ) VEGF Darmkrebs Nierenkrebs Lungenkrebs Small molecules Imatinib (Glivec R ) ABL, PDGF-R CML, GIST Gefitinib (Iressa R ) EGF-R Lungenkrebs Erlotinib (Tarceva R ) EGF-R Lungenkrebs Sorafenib (Nexavar R ) VEGF-R, PDGF-R FLT3 Nierenkrebs Sunitinib (Sutent R ) VEGF-R, PDGF-R FLT3 GIST, Nierenkrebs EGFR: epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor, FLT3: FMS-ähnliche Tyrosinkinase 3, PDGFR: Plättchenabhängiger Wachstumsfaktor-Rezeptor, VEGF: Gefäßendothelialer Wachstumsfaktor

45 Neue Arzneimittel: die Kosten! Die FDA hat Avastin eine breite Zulassung gegeben: 1. Erstlinientherapie und 2. in Kombination mit jeder 5FU-haltigen Therapie! Bei ca Patienten jährlich bedeutet das eine Mehrbelastung von 1,5 Milliarden US-Dollar!

46 Neue Arzneimittel: die Kosten!! Schrag D. The Price Tag on Progress Chemotherapy for Colorectal Cancer. NEJM 351: , 2004

47 Neue Arzneimittel: die Kosten!! = 500-fach! Schrag D. The Price Tag on Progress Chemotherapy for Colorectal Cancer. NEJM 351: , 2004

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