Angeborene Stoffwechselstörungen. Klinische Bilder B B. Speicherung. Neurodegeneration. Energiedefizienz. Intoxikation

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1 Normal: A C Angeborene Stoffwechselstörungen Vorbereitungskurs Facharztprüfung Stoffwechseldefekt: A C Daniela Karall, MD, ICLC Medizinische Universität Innsbruck, Klinik für Pädiatrie IV, (Neonatologie, Neuropädiatrie, angeborene Stoffwechselstörungen) daniela.karall@i-med.ac.at Klinische ilder Speicherung Neurodegeneration Intoxikation Energiedefizienz Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16: Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16: Flier, New Engl J Med,

2 Atmungskettendefekte Laktat Symptomfreies Intervall Harnstoffzyklusstörungen Ammoniak Amino-Organoazidopathien metabolische Azidose Lebenstage Wochen Alter Schwelle für neurologische Deterioration nach Sperl W, Wien Klin Wochenschr 1992; 16: HOCH NIEDRIG Entgleisungsgefahr Harnstoffzyklusdefekte Amino-Organoazidopathien, Fettsäureoxidationsstö. Glykogenosen, Galaktosämie Cofaktorstörungen Energiestoffwechselstörungen Kongenitale Glykosylierungsstörungen (CDG) Lysosomale / Peroxisomale Störungen Purin-/Pyrimidin-Stoffwechselstörungen u.a. Neugeborenenscreening Krankheit ausreichend häufig behandelbar (Ausnahme CF) Untersuchung flächendeckend Test einfach Test kostengünstig Neugeborenenscreening - Historischer Rückblick Asbjörn Fölling ( ) - Erstbeschreibung PKU (1934) Neugeborenenscreening Historischer Rückblick in Österreich Horst ickel ( ) - Therapie der PKU (1953/54) no 1963 R. Guthrie 1966 O. Thalhammer 1978 TSH-RIA 1989 DELFIA 6-8 Erkrankungen Robert Guthrie ( ) - Screening der PKU (1963) 2002 Tandemmassenspektrometrie >20 Erkrankungen 2

3 Kriterien für ein sinnvolles Screening Kriterien für ein sinnvolles Screening Die zu erfassende Krankheit muss unbehandelt schwere Folgen haben, darf in der Neugeborenen-Periode keine klinischen Symptome zeigen, muss therapierbar sein, darf nicht zu selten sein (~ 1 : ). Das Testverfahren muss sensitiv, spezifisch, einfach, sicher und kostengünstig sein. (Österreich: ca Geburten pro Jahr) Fragen an ein sinnvolles Neugeborenen- Screening (UK-National Screening Committee) Do we understand the natural history of the disease? Is there an effective treatment? Is there a good screening test? Is the programme acceptable for the population? Diagnosen April 2002 Dez 2007 ( getestete NG, Tandem MS) PKU/HPA: 33 (20) MSUD: 1 MCAD-Mangel: 13 LCHAD-Mangel: 8 VLCAD-Mangel: 4 3-MCC-Mangel: 12 PA/MMA: 3/4 GA I: 4 HMG: 2 Summe: 84 Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008 Zeitpunkt lutabnahme (A) am 2. LT (vollendete 36 Lebensstunden), auch bei FG Stand: Oktober 2011 enötigte Stanzen (je 3 mm = 3,2 ul lut): bei Entlassung vor 2. LT vorher + Zweitscreening (MKP) bei Verlegung/Transfusion g vorher bei FG Zweitscreening nach 2 Wochen bei Zweifel der Durchführung Wiederholung (Cave: andere Länder andere Sitten) 1 für iotinidase 1 für iotinidase 1 für Galaktosämie 1 für Tandemmassenspektrometrie (AA, FAOD, OA) 1 für TSH (Schilddrüse) 1 für 17-OH-Progesteron (AGS) 1 für Cystische Fibrose 3

4 Gescreente Erkrankungen (n = 32) Nicht gescreente Erkrankungen Endokrinopathien (2): Hypothyreose, Adrenogenitales Syndrom (AGS) Stoffwechselstörungen (29): Phenylketonurie, Galaktosämie, iotinidase-mangel Fettsäure-Oxidationsstö. (10), Aminoazidopathien (7), Organoazidurien (9) Sonstige (1): Cystische Fibrose Mitochondriopathien Peroxisomale Störungen Lysosomale Speichererkrankungen Sonstige (z.. Cofaktoren, Vitamine, Transporter, ) Neugeborenen Screening Österreich Newsletter, 2008 Was passiert bei positivem NGS-efund? Regionale Versorgungsstrukturen Information eines Zentrums durch das Screening-Labor Vorstellung in einem (Stoffwechsel)-Zentrum Klinische Untersuchung und erneute lutabnahmen (Abklärung) Therapie Zusammenfassung: Herausforderungen des Neugeborenen-Screenings Was bedeutet der auffällige efund? Krankheit oder Risikofaktor? Prognose? ehandlung möglich? Manifestationsalter (möglicherweise erst im Erwachsenenalter)? Falsch positive / negative efunde? Mögliche Varianten ohne klinische Relevanz Non-diseases / attenuierte Krankheitsformen Wünsche / edürfnisse von etroffenen / Eltern. ei Auftreten von Symptomen auch bei negativem Screening unabhängig gg vom Alter unbedingt Wiederholung des Screenings! 4

5 Normal: Stoffwechseldefekt: C Schädigungsmechanismen Therapiestrategien / -möglichkeiten bei angeborenen Stoffwechselstörungen Toxizität A Substratmangel A Imbalance Speicherung sekundäre Pathomechanismen Energiemangel andere C Schädigungsmechanismen Therapiestrategien Toxizität Substratmangel z.. Phenylketonurie, Organazidämien Kreatinsynthesestörungen Substratebene Reduktion Supplementierung Substratinhibition Imbalance Speicherung sek. Pathomech. Neurotransmitter / Aminosäuren bei PKU Lysosomale Speichererkrankungen Gangliosidbldg. bei MPS und inf. X-ALD Enzym-Ebene Enzymersatztherapie Chaperons Energiemangel andere Mitochondriopathien Gen-Ebene Gen-Ersatz Organ-Ersatz Therapiestrategien Procedere in der akuten metabolischen Krise Substratebene Reduktion Supplementierung Substratinhibition PKU, Organazidämien Kofaktoren (Vit 6, iotin), Kreatin Miglustat (bei Tyrosinämie, Gaucher, NPC) Enzym-Ebene Enzymersatztherapie Gaucher, Fabry, Pompe, MPS I, II, VI Chaperons Sapropterin bei PKU Diagnose Therapie Gen-Ebene Gen-Ersatz TX: MPS, ALD, MLD, Krabbe Ersatz von Oligodendrozyten Organ-Ersatz Harnstoffzyklusdefekte, Organazidämien selektives Screening erste Diagnose initial unspezifisch gezielt 5

6 Stufentherapie Wohlbefinden normale Diät Ammoniak Laktat unklare Situation drohende Entgleisung Notfallplan ph Glukose Ketonkörper manifeste Entgleisung oder enterale Therapie nicht möglich ad Klinik parenterale Therapie Ziele der Therapie der akuten Krise Auslösendes Agens entfernen auslösendes Agens entfernen Anabolismus forcieren supportive Maßnahmen Proteinkarenz für maximal Std. forcierte Diurese ( ml/kgkg/d) Detoxifikation der akkumulierten Metabolite Anabolismus forcieren Aufbau der Eiweißzufuhr Proteinkarenz für maximal Std., dann unbedingt Proteingabe beginnen Energiequotient ( kcal/kg KG/d) 6

7 Supportive Maßnahmen z.. Insulin L-Carnitin Vitamine Spurenelemente Antibiotika Metabolisch kranke Kinder Altersentsprechende t Ernährung ist Teil der Therapie! Intensivmedizinisches Monitoring! Therapie Stillen / Ernährung bei Kindern mit angeborenen Stoffwechselstörungen Therapie der Phenylketonurie: phenylalanin-definierte Ernährung Supplementierung von Vitaminen, Aminosäuren (insbesondere Tyrosin), Mineralstoffen und Spurenelementen Ziel (Phenylalanin-Konzentrationen): LJ: 0,7-4 (6) mg/dl LJ: 0,7-15 mg/dl ab 16. LJ: < 20 mg/dl Empfohlene Nährstoff-Zusammensetzung für Säuglingsanfangsnahrungen: % der Energie g/100 ml*** Eiweiß 8 - (10)* ,3-2,1 Kohlenhydrate 45 (< 50)** 5-10 Fett 45 (< 55) 3,1-4,6 Energie kcal * Mindestwerte für den Proteingehalt für Säuglingsanfangsnahrungen auf asis nicht modifizierter Kuhmilchproteine, Sojaproteinisolate oder Proteinteilhydrolysate, ** EU: andere KH außer Laktose erlaubt, Stärke < 30 % der KH, Saccharose < 20%, *** gemäß EU-Richtlinie MM 1,0 7,0 3,5 Eiweiß- bzw. Phe- und Fettgehalt in Säuglingsnahrungen (pro 100 ml angerührte Nahrung) Produkt Eiweiß (g) Phe (mg) Fett (g) kcal eba Frühgeborenennahrung 2,3 89 4,2 81 eba HA Start Pre 1,5 55 3,4 67 eba HA 1 1,6 58 3,6 70 eba HA 2 1,8 66 3,5 72 eba Start Pre 1,2 46 3,6 67 eba 1 1,4 53 3,5 70 eba 2 1,8 80 3,5 72 Prematil und Prematil HA 2, ,44 80 PreAptamil 1,4 54 3,6 67 PreAptamil HA 1,6 68 3,6 67 Aptamil 1 1,5 56 3,6 72 Aptamil HA 1 1,6 75 3,7 70 Aptamil 2 1,8 73 3,5 75 Aptamil HA 2 1,8 80 3,6 74 SOM 1 1,8 93 3,6 66 Milumil HA Pre 1,6 92 3,5 67 Milumil 1 1,6 89 3,6 74 Milumil 2 1,9 92 3,4 77 MM Phe

8 Imbalance, z.. Phenylketonurie (PKU) Substratinhibition z.. NTC bei Tyrosinämie Typ I Phe gleicher Transporter an der HS LNAA NTC Therapie: Phe ( ) und LNAA (= Diät) (= Supplement) (LNAA = large neutral amino acids = Valin, Leucin, Isoleucin) Gen-Ersatz Stammzelltransplantation aus Knochenmark oder Nabelschnurblut, z.. bei Mukopolysaccharidosen, X-Adrenoleukodystrophie, Metachromatischer Leukodystrophie, Morbus Krabbe NEJM 2005; 352: Gen-Ersatz Stammzelltransplantation aus Knochenmark oder Nabelschnurblut, z.. bei Mukopolysaccharidosen, X-Adrenoleukodystrophie, Metachromatischer Leukodystrophie, Morbus Krabbe Immernoch problematisch! Zeitpunkt der Transplantation Spenderauswahl / -suche Konditionierung Abstoßung Wirksamkeit u.a. Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit! 8