Therapie des Uterus myomatosus im Wandel. Dr. Lilli Kock Evangelisches Diakoniekrankenhaus

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1 Therapie des Uterus myomatosus im Wandel Dr. Lilli Kock Evangelisches Diakoniekrankenhaus

2 Gliederung! Übersicht Therapiestrategien! Ulipristalacetat (UPA) = Esmya! Übersicht Zulassungsstudien! PEARL IV Studie (Zulassung zur Langzeit-Intervall-Therapie) - Studiendesign - Ergebnisse - Diskussion - Anwendung UPA

3 Therapiestrategien! Chirurgisch! Medikamentös - Orale Kontrazeptiva - IUP (Progesteron) - GnRH-Analoga - Ulipristalacetat (Esmya )! Interventionelle Radiologie

4 Ulipristalacetat = PGL4001 = UPA (Esmya ) Selektiver Progesteronrezeptormodulator! wirkt auf Progesteronrezeptoren an Myo- und Endometrium! hemmt Proliferation und induziert Apoptose in Myomzellen! hemmt die Ovulation! hat kaum Effekte auf den Östrogenspiegel

5 Zulassungsstudien Ulipristalacetat (Esmya ) Phase III Studien:! PEARL I und II! PEARL III und PEARL III extension! PEARL IV PEARL = PGL4001's (ulipristal acetate) Efficacy Assessment in Reduction of symptoms due to uterine Leiomyomata

6 PEARL I und II (Phase III Studien )! Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit von Ulipristalacetat (UPA) zur Therapie von Myomen "# Erstzulassung im Februar 2012 zur Gabe von einem Zyklus präoperativ PEARL I PEARL II

7 PEARL III und IV (Phase III Studien)! Nachweis der Wirksamkeit und Sicherheit der Langzeit-Intervall- Therapie mit Ulipristalacetat (UPA) "# Zulassung zur Langzeit-Intervall-Therapie im Mai 2015 PEARL III PEARL IV Part I PEARL IV Part II

8 Aktuelle Zulassung (seit Mai 2015) Ulipristalacetat ist indiziert zur Intervall-Therapie mittlerer bis starker Symptome durch Gebärmutter-Myome bei erwachsenen Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter. Ulipristalacetat ist indiziert zur präoperativen Behandlung mittlerer bis starker Symptome durch Gebärmutter-Myome in erwachsenen Frauen im fortpflanzungsfähigen Alter, für die eine Operation vorgesehen ist.

9 Zeitliche Übersicht März Jan 2014 März 2015 Mai 2015 Okt PEARL I PEARL II Erstzulassung PEARL III PEARL IV Zulassungserweiterung (Part I) UPA-LIT Zulassung der reinmedikamentösen Langzeit-Intervall- Therapie PEARL IV (Part II): 4 UPA-Zyklen PEARL III ext II mit 8 UPA- Zyklen

10 PEARL IV Multizentrische randomisierte doppelblinde Phase III Studie Studienziel: Effektivität und Sicherheit von wiederholten 12-wöchigen Behandlungszyklen mit Ulipristalacetat (UPA) 5 mg oder 10 mg für das Langzeitmanagement symptomatischer Uterusmyome zu untersuchen.

11 PEARL IV Studiendesign 451 Patientinnen, randomisiert für 5 mg bzw. 10 mg UPA 4 sequentielle UPA-Behandlungszyklen über je 12 Wochen PEARL IV Teil 1 Teil 2 UPA UPA UPA UPA 12 Wo. 12 Wo. 12 Wo. 12 Wo. UPA 5 mg oder 10 mg (doppelblind) Blutung

12 PEARL IV Primärer Endpunkt: Anteil der Patientinnen mit Amenorrhoe am Ende aller 4 Behandlungszyklen. Amenorrhoe = 35 Tage Blutungsfreiheit. Sekundäre Endpunkte: Amenorrhoe nach jedem Zyklus Blutungskontrolle während der Behandlung Zeit bis zur Amenorrhoe Myom-Volumen Lebensqualität (QoL) Schmerzen Sicherheit: Nebenwirkungen (AE) Endometriumsdicke und histologie u.v.m.

13 PEARL IV Ergebnisse! Amenorrhoe! Blutungskontrolle! Blutungsstärke zwischen den Behandlungszyklen! Myom-Volumen-Reduktion! Effekte auf das Endometrium! Nebenwirkungen

14 Amenorrhoe Anteil der Patientinnen mit Amenorrhoe 71,8% 74,1% 73,3% 69,6% UPA- Zyklus Zeit bis zur Amenorrhoe (Median) 1 5 Tage (2-9 Tage) 2 5 Tage (4-9 Tage) 3 6 Tage (4-10 Tage) 4 5 Tage (4-9 Tage)

15 Blutungskontrolle Pictorial bleeding assessment chart (PBAC) Blutungskontrolle = PBAC-Wert < 75 Hypermenorrhoe = PBAC-Wert >100

16 Blutungsstärke 1. Menstruation nach jedem Behandlungszyklus Median PBAC score Hypermenorrhoe Blutungskontrolle N = 218 N = 214 N = 172 N = 156 N = 159 N = 152 N = 148 N = 143 Daten wurden an den Tagen 1-8 der ersten Menstruation nach Behandlungsende gesammelt, Blutungskontrolle ist definiert durch einen PBAC-Wert < 75, Hypermenorrhoe ist definiert durch einen PBAC-Wert >100.

17 Blutungskontrolle während UPA-Einnahme Anteil der PaPenPnnen mit kontrollierter Blutung in % (FAS1) Anteil der Patientinnen (%) N = 205 N = 197 N = 199 N = 191 N = 197 N = 191 N = 202 N = 192

18 Myom-Volumen-Reduktion Anteil der Patientinnen (%) PaPenPnnen mit klinisch signifikanter RedukPon des Myom- Volumens 50% a (FAS1) N = 207 N = 198 N = 189 N = 173 N = 166 N = 160 N = 158 N = 206 N = 200 N = 193 N = 177 N = 170 N = 159 N = 160

19 Volumen und Durchmesser Die Myomsprechstunde

20 Effekte auf das Endometrium - Histologie histologisch unphysiologische gutartige Aspekte des Endometriums vor Beginn (%) nach Zyklus 2 nach Zyklus 4 Follow- up 5 mg 7,8 16,3 16,2 9,0 10 mg 8,4 19,2 10,3 6,3 Anstieg während der Therapie, aber voll reversibel nach Therapieende

21 Effekte auf das Endometrium - PAEC PAEC Progesteron-Rezeptor assoziierte endometriale Veränderungen (Progesterone Receptor Associated Endometrial Changes) inaktiv erscheinendes Endometrium mitotisch wenig aktiv (schwach proliferierend) erhöhte Apoptose im glandulären Epithel kompaktes Stroma Ungleichgewicht zwischen stromalem und epithelialem Wachstum zystisch erweiterte Drüsen mit gemischtem östrogenem (mitogenem) und gestagenem (sekretorischem) Effekt im glandulären Epithel

22 Nebenwirkungen UPA 10 mg (N = 221) UPA 10 mg (N = 205) UPA 10 mg (N = 188) UPA 10 mg (N = 174) Pat. mit 1 AE 98 (44,3) 60 (29,3) 38 (20,2) 33 (19,0) Kopfschmerzen 24 (10,9) 6 (2,9) 5 (2,7) 4 (2,3) Hitzewallungen 15 (6,8) 6 (2,9) 5 (2,7) 7 (4,0) Influenza 8 (3,6) 1 (0,5) 0 2 (1,1) NasopharyngiPs 8 (3,6) 1 (0,5) 2 (1,1) 2 (1,1) Müdigkeit 7 (3,2) 2 (1,0) 1 (0,5) 1 (0,6) Übelkeit 4 (1,8) (1,1) Unterbauch- schmerzen 4 (1,8) 1 (0,5) 0 0 Anämie 2 (0,9) 1 (0,5) 0 0 Akne 4 (1,8) 1 (0,5) 0 0 Bluthochdruck 3 (1,4) 1 (0,5) 0 0 Brustschmerzen 5 (2,3) 0 1 (0,5) 2 (1,1) Schwindel 2 (0,9) 1 (0,5) 0 0

23 Diskussion! 75% der Pat. erhielten alle 4 Zyklen UPA! >70% der Pat. nach 4 Zyklen in der Amenorrhoe, gute Blutungskontrolle während der UPA-Einnahme, Blutungsstärke in der Behandlungspause deutlich reduziert! deutliche Schmerzreduktion! Endometrium-Verdickung/-Veränderungen reversibel! Nebenwirkungen: Kopfschmerzen! keine klinisch bedeutenden Unterschiede zwischen 5mg und 10mg UPA

24 Diskussion! keine Langzeitdaten bzgl. Rezidive! keine endgültige Therapie! Kosten: Dreimonatspackung (84 Tbl.) 573 Angebot an alle Pat. in fortpflanzungsfähigem Alter mit symptomatischem Uterus myomatosus gute Alternative für Pat., welche eine chirurgische Therapie ablehnen oder für eine solche aufgrund von Komorbiditäten nicht in Frage kommen präoperative Behandlung von stark anämen Pat.

25 Praktische Anwendung Diagnose: Uterus myomatosus Behandlungsbeginn immer während der ersten Woche der Menstruation. Zwischen den Behandlungszyklen Therapiepause von 2 Monatsblutungen. Wiederholung der Zyklen beliebig oft.

26 Praktische Anwendung! aktuell keine Hinweise für erhöhte Thrombosegefahr unter UPA- Einnahme! Anovulationsrate 80 % nach 3 Monaten UPA-Einnahme => Kontrazeption! Orale Antikonzeptiva und hormonelle IUP kontraindiziert

27 Vielen Dank!