Neue Daten zur AAT- Substitution

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1 1 Neue Daten zur AAT- Substitution EXACTLE Studie Patienten-Informationsveranstaltung der Deutschen Emphysemgruppe e.v. Berlin, 18. April 2009 Dr. Marco Grebe Talecris Biotherapeutics, Frankfurt

2 2 Übersicht Das Lungenemphysem Messung der Lungendichte mit der Computertomographie (CT) EXACTLE-Studie Ausblick: Integrierte Analyse Studie

3 Das Lungenemphysem entsteht durch Verlust an Lungengewebe und führt zur Lungenüberblähung 3 Normal Emphysem

4 Brustkorb Computertomographie (CT) eines Patienten mit Alpha-1-Antitrypsin-Mangel mit ausgeprägtem Lungenemphysem 4 mit freundlicher Überlassung von Thomas Köhnlein, MH Hannover, Deutschland

5 5 Übersicht Das Lungenemphysem Messung der Lungendichte mit der Computertomographie (CT) EXACTLE-Studie Ausblick: Integrierte Anylyse Studie

6 6 Emphysem Lungenfunktion Bildgebende Verfahren - CT Rob Stockley, DGP Lübeck, 2008 Belastungsfähigkeit Lebensqualität

7 Wie kann ein Lungenemphysem gemessen werden? 7 Der Der schwere Alpha-1-Antitrypsin-Mangel Lungenemphysem: Verlust // Zerstörung von von Lungengewebe Rückgang der der Lungendichte Zunehmende Einschränkung der der Lungenfunktion Messen der der Lungendichte z.b. z.b. mittels Computertomographie (CT) (CT) Messen der der Lungenfunktion z.b. z.b. über über die die Ein- Einsekundenkapazität (FEV1)

8 Die Computertomographie (CT) ist ideal zur Dichtemessung der Lunge und des Lungengewebes 8 Abschwächung der Röntgenstrahlung sagt etwas über die Dichte des Lungengewebes aus Bildgeneration Angabe von Dichtehäufigkeiten Frequenz

9 Umwandlung der über CT gemessenen Lungendichten in eine graphische Darstellung (Densitogramm) 9 Relative Häufigkeit von definierten Lungendichten [%] 20 Emphysem Gesund Hounsfield Einheiten [HU] Luft = HU Wasser = 0 HU

10 Veränderung der Lungendichte bei einem AATM Patienten über einen Verlauf von 11 Jahren 10

11 Was ist ist die 15te Perzentile? 11

12 12 Messung vom Emphysem im CT: 15te Perzentile Relative Häufigkeit [%] % Emphysem Vordefinierter Grenzwert: Fläche unter der Kurve Gesund Ergebnis: Lungendichte in HU Hounsfield Einheiten

13 13 Messung vom Emphysem im CT: 15te Perzentile Relative Häufigkeit [%] % Emphysem Vordefinierter Grenzwert: Fläche unter der Kurve Gesund Ergebnis: Lungendichte in HU Hounsfield Einheiten

14 15te Perzentile = PD15 14

15 15 Übersicht Das Lungenemphysem Messung der Lungendichte mit der Computertomographie (CT) EXACTLE-Studie Ausblick: Integrierte Analyse Studie

16 EXACTLE steht für EXA CT L E 16

17 17 15 Patienten EXAcerbations and CT scans as Lung Endpoints (EXACTLE) study Malmö 23 Patienten Birmingham 27 Patienten Copenhagen

18 18 Studiendesign EXACTLE Patienten mit schwerem AAT Mangel (PiZ oder AAT Spiegel < 11µM) Alter > 18 Jahre Nie- oder Ex-Raucher Eingeschränkte Lungenfunktion FEV % oder K CO < 80% Mindestens eine Exazerbation in den letzten 2 Jahren AAT 60 mg/kg i.v. wöchentlich Placebo (Albumin 2%) i.v. wöchentlich Beginn Jahr 1 Jahr 2 Jahr 2.5

19 EXACTLE: Studienziele und Endpunkte 19 Die Pilotstudie untersuchte im Wesentlichen folgende Fragestellungen: Fortschreiten (Progression) des Lungenemphysems gemessen als Änderung der Lungendichte im CT Methodische Aspekte der CT-Densitometrie Wie gut eignet sich diese Methode als Kontrollwert und Verlaufsparameter der Lungenerkrankung Vergleich von AAT Substitution und Placebo bei Patienten mit schwerem AAT-Mangel

20 Vergleichbare demographische Daten der Studienteilnehmer 20 Mittleres Alter (Jahre ) Geschlecht (n, Männer/Frauen) Raucherstatus (n, Nicht-/Ex-Raucher) Kaukasischer Herkunft (n) Body Mass Index (kg/m 2, mean ± SD) AAT Serumspiegel (µm, mean ± SD) AAT (n = 38) Placebo (n = 39) P-Wert 54.7 ± ± /13 16/ /34 4/ NA 24.3 ± ± ± ±

21 Vergleichbar eingeschränkte Lungenfunktion der Studienteilnehmer 21 AAT Placebo P-Wert Einsekundenkapazität (FEV 1 ) (L, mean ± SD) FEV 1 des Sollwertes (%, mean ± SD) K CO % predicted (mean ± SD) 1.44 ± ± ± ± ± ±

22 Was passierte mit den CT-Daten? 22

23 23 Also, wat is en Dampfmaschine? Da stelle mer uns janz dumm. Und da sage mer so: En Dampfmaschine, dat is ene jroße schwarze Raum, der hat hinten un vorn e Loch. Dat eine is de Feuerung. Und dat andere Loch, dat krieje mer später * PD 15 Datenverarbeitung *Heinrich Spoerl, Die Feuerzagenbowle 1933

24 Abgleich der gemessenen Lungendichten mit dem Messfehler Lungenvolumen durch das Einatmen (Inspirationslevel) 24 Schwamm-Modell Anpassen jeder CT Messung mit dem bestimmten Gesamt- Lungenvolumen Statistik-Modell Statistische Analyse der Lungendichte mit der zeitabhängigen Variablen Lungenvolumen f x 2 n 2 1 n 2 1! x n 1 2 e x 2

25 Möglichkeiten, die gemessenen Datenpunkte (CT Scans) auszuwerten 25 Slope Analyse (Verlauf) Endpunkt (EP) Analyse (Anfang und Ende)

26 4 Statistische Methoden zur Analyse der gleichen mittels CT gemessenen Lungendichte-Daten Auswertung der Datenpunkte Slope Analyse Methode 1 Methode 2 26 Korrektur Lungenvolumen Statistisches Modell Schwamm- Modell EP Analyse Methode 3 Methode 4

27 Methode 1: Slope Analyse Schwamm-Modell 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5 27 Jährliche Veränderung in PD 15 (g/l) Zunahme des Emphysems Differenz=0.857 g/l, p= AAT Placebo

28 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 mitt Methode 1-4: PD15 AAT Placebo mitt mitt 28 Change in adjusted PD15 [g/l] 0-0,5-1 -1,5-2 -2,5-3 mitt Annual change in PD15 [g/l] Annual change in adjusted PD15 [g/l] Change in PD15 [g/l]

29 29 Ergebnisse der EXACTLE Studie Auswertung der Datenpunkte Slope Analyse EP Analyse Korrektur Lungenvolumen Schwamm Modell Statistisches Modell *Statistisch *Statistisch signifikant signifikant Methode 1 P=0.068 Methode 2 P=0.059 Methode 3 P=0.084 Methode 4 P=0.049*

30 Sicherheitsprofil 30 Final 10 Sept 2008 (MG and MW)

31 31 Unerwünschte Ereignisse Einteilung nach Schweregrad 300 n mild moderat schwer AAT Plazebo

32 32 Schwere unerwünschte Ereignisse AAT (n=5) Refluxerkrankung Lungenentzündung Nasenbluten Lungenhochdruck Schuppenflechte Plazebo (n=14) Leistenhernie Blutung im Bauchraum Schmerzen an der Einstichstelle Knoten Gelbsucht Lungenentzündung (n=2) Blinddarmentzündung Brustkrebs (n=2) Herzrhythmusstörung Lungenembolie Lungenödem Atemnot

33 Zusammenfassung EXACTLE Studie 33 Die EXACTLE Studie war eine Pilotstudie. Die Ergebnisse zeigen, dass die CT Lungendichtemessung die Zunahme des Lungenemphysems gut messen kann und dass die AAT-Substitutionstherapie in in der Lage ist, diesen Verlauf positiv zu zu beeinflussen. Die AAT-Behandlung ist ist sehr nebenwirkungsarm.

34 34 Übersicht Das Lungenemphysem Messung der Lungendichte mit der Computertomographie (CT) EXACTLE-Studie Ausblick: Integrierte Analyse Studie

35 Das Prinzip DK-NL EXACTLE PD 15 Datenverarbeitung Integrierte Analyse 35

36 36 Die integrierte Analyse zweier Studien Nur 2 randomisierte Plazebo-kontrollierte Studien über die AAT-Substitutionstherapie wurden bisher durchgeführt: Untersuchungen derselben Erkrankung (AATM) mit vergleichbaren Studienteilnehmern (PiZZ) Derselbe Studienendpunkt wurde untersucht (Lungendichte) Rohdaten beider Studien sind verfügbar (CT-Daten) Frage: Kann durch gemeinsame Auswertung der Daten - und damit erhöhte Patientenzahl - die statistische Aussagekraft bezüglich Wirksamkeit der Therapie erhöht werden?

37 Integrierte Analyse von EXACTLE und der dänisch/niederländischen Studie: Anzahl der eingeschlossenen Patienten 37 AAT Plazebo Total Dänisch- Niederländische Studie EXACTLE Studie Total

38 38 Ausblick Integrierte Analyse Die noch nicht voll publizierten Ergebnisse der integrierten Analyse (werden) zeigen: Gemeinsame Auswertung von EXACTLE und der dänisch/niederländischen Studie ist möglich Es gibt aussagekräftige Therapieeffekte unabhängig der Auswertungsmethode und Untermauern die CT Lungendichtemessung als sensiblen Messparameter für das Lungenemphysem