Hormonelle Therapien von Blutungsstörungen

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1 HORMONTHERAPIE Hormonelle von Blutungsstörungen Dolores Foth Blutungsstörungen stellen ein alltägliches Problem in der gynäkologischen Praxis dar. Um die Patientinnen effizient behandeln zu können, sind detaillierte Kenntnisse über die möglichen Ursachen, ihre Diagnostik und wichtig. Regelwidrige Blutungen können auf funktionelle Störungen zurückzuführen sein, aber auch organische oder lokale Ursachen haben. Vor einer hormonellen müssen letztere mit einer adäquaten Diagnostik ausgeschlossen werden. Im Folgenden wird ein Überblick über hormonelle Behandlungsmöglichkeiten von dysfunktionellen fertilen Phase ohne oder mit Einnahme hormonaler Kontrazeptiva sowie unter Hormonsubstitutionstherapie in der Postmenopause gegeben. Die normale Menstruationsblutung tritt nach einem ovulatorischen Zyklus auf und dauert nicht länger als fünf bis maximal sieben Tage. Regelwidrige oder abnorme uterine Blutungen können sich in einer Veränderung des Blutungsrhythmus, der Blutungsstärke und -dauer äußern. Bei der Abklärung regelwidriger Blutungen ist zwischen solchen zu unterscheiden, die organische oder lokale Ursachen haben, und denjenigen, die auf funktionelle Störungen zurückzuführen sind. Die Diagnose einer dysfunktionellen uterinen Blutung wird im Ausschlussverfahren gestellt. Die Kombination von fehlenden organischen bzw. lokalen Ursachen und hinweisenden anamnestischen sowie hormonanalytischen Befunden führt zur Diagnose der dysfunktionellen Blutung. Bei der wahl ist stets zu berücksichtigen, dass Gestagene nur auf der Basis eines bereits bestehenden Estrogeneffekts wirksam werden können. Estrogene induzieren nicht nur ihre eigenen, sondern auch die Progesteronrezeptoren. Hormonelle n von Blutungsstörungen beinhalten im Wesentlichen drei Indikationsgruppen: fertilen Phase ohne Einnahme hormonaler Kontrazeptiva, fertilen Phase mit Einnahme hormonaler Kontrazeptiva und Definitionen der Blutungsstörungen Störung azyklische und Dauerblutungen, Metrorrhagie Tab. 1: Definitionen der Blutungsstörungen. Blutungsstörungen unter Hormonsubstitutionstherapie. fertilen Phase ohne Einnahme hormonaler Kontrazeptiva Die hormonalen Einflüsse während eines ovariellen Zyklus haben am Endometrium morphologische und funktionelle Veränderungen zur Folge. Hormonelle Störungen z.b. in Hypothalamus, Hypophyse oder Ovarien verursachen dysfunktionelle (= dyshormonale) uterine Blutungsstörungen. Die klassische Einteilung der Zyklusstörungen geht auf Schröder (1) zurück. Ausgegangen wird dabei vom klinischen Leitbild der Menstruation (Tab. 1). Diese Klassifikation macht keine Unterschiede zwischen organischen und funktionellen Ursachen der Störungen, sondern ist rein beschreibend. Für das aktuelle diagnostische und therapeutische Vorgehen ist die pathogenetisch-therapiebetonte Einteilung geeigneter. Sie unterscheidet hypothalamische Ovarialinsuffizienz, Definition Zusatzblutungen (post- und prämenstruell, irregulär, Ovulationsblutung) Schmierblutungen (Spottings) Dauer 3 Tage Durchbruchblutungen völlig unregelmäßige, mehr als 10 Tage andauernde Blutungen ohne erkennbaren Zyklus zusätzliche zur Regelblutung auftretende Blutungen Regeltempostörungen Störungen des Blutungsrhythmus Polymenorrhoe zu häufige Regelblutung (<24 Tage) Oligomenorrhoe zu seltene Regelblutung (>34 Tage) Regeltypusstörungen Störungen der Blutungsstärke Hypermenorrhoe zu starke Regelblutung Hypomenorrhoe zu schwache Regelblutung Menorrhagie zu lange dauernde Regelblutung 746

2 Diagnostik von Blutungsstörungen Anamnese Zyklus Hormone Einnahmefehler! Allgemeinerkrankungen Medikamente gynäkologische Untersuchung Zytologie/Kolposkopie Vaginalsonographie Hormonbestimmungen ambulante Minihysteroskopie + Biopsie Hysteroskopie + C-C-Kürettage in Narkose Hyperprolaktinämie und hyperandrogenämische Ovarialinsuffizienz (2). Ausschluss organischer Ursachen Abb. 1: Diagnostik von Blutungsstörungen Ausschluss organischer Ursachen. Ziel in der Diagnostik von Blutungsstörungen muss stets sein, organische bzw. lokale Ursachen auszuschließen und funktionelle Zusammenhänge zu erkennen, um dann adäquat eine hormonelle Behandlung einleiten zu können. Voraussetzung zur Einordnung von Blutungsstörungen sind genaue Kenntnisse über hormonelle Veränderungen im Laufe des Zyklus. Für die Diagnostik kann kein starres Schema vorgegeben werden, diese ist stets individuell anzupassen. Als Orientierung für das diagnostische Procedere kann das in Abbildung 1 dargestellte Stufenschema dienen. An erster Stelle steht die Anamnese- Erhebung. Genaueste Befragungen zum Zyklusablauf, zur zeitlichen Zuordnung der Blutungsstörungen sowie zu Hormoneinnahmen sind Grundlage jeder Diagnostik. Auch Alter, allgemeinanamnestische Kriterien insbesondere die Einnahme von Medikamenten mit Einfluss auf Blutgerinnung bzw. bekannte Gerinnungsstörungen, Gewicht, Sport, psychische Belastung und Kinderwunsch sind einzubeziehen. Geachtet werden muss auch auf Schilddrüsen- und adrenale Funktionsstörungen. Hyperprolaktinämien, das PCO-Syndrom, isolierte Hyperandrogenämien und Ovarialinsuffizienzen werden gezielt behandelt. Auch für primäre und sekundäre Amenorrhoen gibt es ein spezielles diagnostisches und therapeutisches Vorgehen. Bei Sterilität müssen zusätzliche andere Faktoren beachtet werden. Auf diese speziellen n wird hier nicht eingegangen, sondern auf die hormonelle von Blutungsstörungen außerhalb dieser Situationen. Azyklische und Dauerblutungen Häufigste funktionelle Ursache der azyklischen und Dauerblutung ist eine Follikelpersistenz. Derartige Blutungen treten bevorzugt nach der Menarche und am Ende der Geschlechtsreife auf. Ursachen können eine schlechtere Ansprechbarkeit der Ovarien auf Gonadotropine und zentral bedingte Regulationsstörungen sein. Ein persistierender Follikel kann ohne Ovulation fünf bis acht Wochen ausreichend Estrogene zur Aufrechterhaltung des Endometriums bilden. Folge ist eine Endometriumhyperplasie ohne Transformation des Endometriums. In typischer Form tritt nach fünf- bis siebenwöchiger Amenorrhoe eine Durchbruchblutung ein. Die Blutungen beginnen, wenn die Estrogenproduktion nicht mehr zur Aufrechterhaltung des Endometriums ausreicht. Eine hormonelle muss stets in Abhängigkeit von der Blutungsdauer durchgeführt werden. Bei Dauerblutung von kürzerer Dauer (weniger als drei Wochen) kann durch eine Estrogen-Gestagen-Kombination oder durch eine reine Gestagentherapie die Blutungsstillung versucht werden. Besteht eine Dauerblutung von mehr als drei Wochen, muss durch eine Sequenzial- oder Zweiphasentherapie zunächst eine Regeneration des Endometriums erfolgen (Tab. 2). Sinnvoll ist in jedem Fall eine anschließende hormonelle Prophylaxe über drei Zyklen in Form einer Gestagenprophylaxe in der zweiten Zyklushälfte oder Sequenzialtherapie. Dabei muss beachtet werden, welche Gestagendosierungen für eine Transformation Hormonelle Blutstillung Dauerblutung <3 Wochen Estrogen-Gestagen-Kombination Gestagene Dauerblutung >3 Wochen Sequenzialtherapie Zweiphasentherapie Tab. 2: Hormonelle Blutstillung in Adoleszenz und Geschlechtsreife. FORTBILDUNG + KONGRESS 747

3 des Endometriums notwendig sind (Tab. 3). Bei hormoneller der azyklischen und Dauerblutung sind stets Alter und Blutungsdauer zu berücksichtigen. Bei juvenilen Blutungen ist fast immer eine hormonale Blutstillung möglich. In der Geschlechtsreife kann bei typischer Anamnese und Ausschluss organischer Ursachen die hormonelle erfolgen. Kommt es jedoch innerhalb von vier bis fünf Tagen nicht zur Blutstillung, müssen die Hysteroskopie und fraktionierte Abrasio erfolgen. Postmenstruelle Zusatzblutung Postmenstruelle Zusatzblutungen können verschiedene Ursachen haben. Estrogenmangel kann eine ungenügende Regeneration des Endometriums am Zyklusanfang zur Folge haben, oder eine Uterushypoplasie bedingt eine ungenügende Blutstillung. rt wird in diesen Fällen mit der Gabe von Estrogenen über drei bis fünf Tage, beginnend am dritten Zyklustag (0,04 0,05 mg Ethinylestradiol, 2 mg Estradiolvalerat oder 2 mg Estradiol). Eine verzögerte menstruelle Abstoßung des Endometriums bei verzögerter Rückbildung des Corpus luteum kann im Folgezyklus ebenfalls zu Zusatzblutungen führen. Die erfolgt bei dieser Ursache durch Gabe einer Estrogen-Gestagen-Kombination vor der zu erwartenden Regelblutung ( Zyklustag) oder durch eine Sequenzialtherapie. Ovulationsblutung Die Ovulationsblutung hat keine krankhafte Bedeutung. Sie stellt eine schwache Blutung von ein bis drei Tagen Dauer dar. Durch das relativ rasche Absinken des Estradiolspiegels kurz vor der Ovulation kann die Schwelle unterschritten werden, die für die funktionelle Integrität des Endometriums notwendig ist. Zu Beginn der Progesteronwirkung reagiert Transformationsdosen von Gestagenen am Endometrium Gestagene Transformationsoral dosis in 14 d/mg Progesteron mikronisiert Norethisteronacetat 50 Chlormadinonacetat 20 Cyproteronacetat 20 Drospirenon 40 Dienogest 6,3 Tab. 3: Transformationsdosen von Gestagenen am Endometrium. dann das endometriale Gefäßsystem mit einer leichten Blutung. Wird eine gewünscht, kann diese in Form einer Estrogensubstitution um den Zeitpunkt des Eisprungs z.b. vom zwölften bis 16. Zyklustag erfolgen. Eingesetzt werden können 0,02 0,05 mg Ethinylestradiol, 1 2 mg Estradiolvalerat, 2 mg Estradiol oder 0,05 mg Estradiol transdermal. Prämenstruelle Zusatzblutungen Hauptursache für prämenstruelle Zusatzblutungen ist die Corpus-luteum- Insuffizienz. Die Diagnose wird anhand des klinischen Bildes gestellt. Ultraschalluntersuchungen zur Beurteilung der Endometriumdicke, Basaltemperaturkurve, Progesteronbestimmungen und in seltenen Fällen Endometriumbiopsien können die Diagnosestellung unterstützen. rt wird mit einer Gestagengabe vom 16. (18.) bis 25. Zyklustag bei regelmäßigem Zyklus. Die Gestagengabe sollte nach dem Eisprung erfolgen. Eingesetzt werden folgende Tagesdosierungen: 2 4 mg Chlormadinonacetat, 10 mg Dydrogesteron, 200 mg Progesteron, 5( 10) mg Norethisteronacetat, 5 10 mg Medroxyprogesteronacetat oder 5 mg Medrogeston. Alternativ ist auch die Gabe einer Estrogen-Gestagen-Kombination möglich. Ein vorzeitiger Rückgang der Estrogenbildung kann ebenfalls zu prämenstruellen Schmierblutungen führen. In diesen Fällen erfolgt die mit Estrogenen über fünf Tage vom z.b. 22. bis 26. Zyklustag. Behandelt wird mit: 0,04 0,05 mg Ethinylestradiol, 2 mg Estradiolvalerat, 2 mg Estradiol oder 0,05 mg Estradiol transdermal. Hypermenorrhoe Liegen einer Hypermenorrhoe keine organischen Ursachen mit entsprechenden möglichkeiten zugrunde, können folgende hormonelle n versucht werden: Gestagengabe Zyklustag, Estrogen-Gestagen-Kombination Zyklustag, therapeutische Amenorrhoe: GnRH-Analoga, Gestagene, Antifibrinolytika und Kontraktionsmittel, hormonale Kontrazeptiva oder LNG-IUS. Eine reine Gestagengabe in der zweiten Zyklushälfte ist bei anovulatorischem Zyklus mit Hypermenorrhoe zu empfehlen. Durch die zyklische Gabe von Estrogen-Gestagen-Kombinationen wird die Proliferation des Endometriums eingeschränkt. Bei gleichzeitigem Wunsch nach Kontrazeption zeigt häufig der Einsatz hormonaler Kontrazeptiva einen guten therapeutischen Effekt. Der Einsatz von GnRH-Analoga stellt immer nur eine kurzfristige Lösung dar. Geeignet ist diese, wenn z.b. bei sekundärer Anämie Zeit bis zur definitiven gewonnen werden soll. Ist eine schnelle Blutungsstillung nötig, muss eine therapeutische Kürettage durchgeführt werden. Indikationen sind starke Blutungen mit schwerer sekundärer Anämie und/ oder resultierender Kreislauf-Dysregulation. 748

4 Blutungsstörungen unter hormonalen Kontrazeptiva Blutungsstörung Zwischenblutungen prämenstruell Zwischenblutungen mitzyklisch Zwischenblutungen postmenstruell Hypermenorrhoe fertilen Phase mit Einnahme hormonaler Kontrazeptiva Unter Einnahme hormonaler Kontrazeptiva sind Spottings, Durchbruchblutungen oder vorzeitige Abbruchblutungen möglich. Bei Spottings kann durch eine zusätzliche Gabe von µg Ethinylestradiol therapiert werden. Bei vorzeitiger Abbruchblutung sollte die Pilleneinnahme beendet und nach sieben therapiefreien Tagen mit dem neuen Zyklus begonnen werden. Bei persistierenden Blutungsstörungen ist die Umstellung auf ein anderes Präparat wie z.b. Dreistufen- oder Sequenzpräparate sinnvoll (Tab. 4). Peri- und Postmenopause Blutungsstörungen treten bevorzugt in den Phasen hormoneller Übergänge auf. Gerade in der Perimenopause, insbesondere im letzten Jahr vor der Menopause, werden Blutungsstörungen mit größerer Inzidenz beobachtet. Bereits vor dem Nachlassen der Estrogenproduktion kommt es zu einem Rückgang der Progesteronproduktion. Dieser endogene Progesteronmangel kann zu Endometrium- Hyperplasien führen. Die Endometrium-Hyperplasie ist stets Ausdruck eines gestörten Gleichgewichts zwischen Estrogenen und Gestagenen. Die Übergänge vom physiologischen zum pathologischen Zustand sind estrogenbetonte HK, Umsetzen von Einphasen- auf Dreistufen- bzw. von Dreistufen- auf Sequenzpräparat µg EE ZT Sequenzpräparat gestagenbetontes Kombinationspräparat Tab. 4: Blutungsstörungen unter hormonalen Kontrazeptiva und Ansätze zu ihrer Behandlung. fließend. Aber auch eine Estrogen- Monotherapie oder ein unzureichender Gestagenzusatz zur Estrogentherapie können eine Endometrium- Hyperplasie zur Folge haben. Gerade in der Perimenopause ist deshalb häufig eine sequenzielle Gestagentherapie zur Zyklusregulation indiziert. Bei rezidivierenden azyklischen und Dauerblutungen in der Perimenopause mit Vorliegen eines benignen histologischen Befundes kann eine Hormonbehandlung eingeleitet werden, wenn dieser Befund nicht länger als sechs Monate zurückliegt. Postmenopauseblutungen, d.h. Blutungen mehr als ein Jahr nach der Menopause ohne Hormonsubstitutionstherapie stellen eine Indikation zur hysteroskopischen und histologischen Abklärung dar. Blutungsstörungen unter Hormonsubstitutionstherapie Diagnostisch und therapeutisch problematischer sind in der Praxis Blutungsstörungen unter Hormonsubstitutionstherapie. Auch bei diesen Blutungsstörungen steht der Ausschluss organische Ursachen an erster Stelle. Über sonographische Kriterien zur histologischen Abklärung wurde bereits berichtet (3). Blutungsstörungen unter Hormonsubstitutionstherapie weisen die gleichen möglichen Muster auf wie unter hormonalen Kontrazeptiva. Durchbruchblutungen bzw. vorzeitige Abbruchblutungen und Spottings treten in den ersten Einnahmezyklen häufiger auf. Sie treten unabhängig von der Präparate-Auswahl sowohl unter Sequenzialtherapie als auch kontinuierlich-kombinierter und Estrogen-Gestagen-Zusammensetzung auf. Nach sechs monaten erfolgen die Blutungen überwiegend aus einem atrophen Endometrium (4, 5). Zwischen Endometrium-Morphologie und Blutungsmuster besteht kein Zusammenhang (6). Die adäquate Präparate-Auswahl stellt natürlich das erste Kriterium für die Vermeidung von Blutungsstörungen dar. Iatrogene Ursachen für Blutungsstörungen unter Hormonsubstitutionstherapie können eine Estrogenüberdosierung in der Perimenopause, eine Estrogen-Gestagen- Dysbalance in der frühen Postmenopause und eine Estrogenüberdosierung in der späten Postmenopause sein. Nach Ausschluss organischer Ursachen muss bei der Behandlung dysfunktioneller Blutungen zwischen Sequenzialtherapie und kontinuierlichkombinierter unterschieden werden. Blutungsstörungen unter Sequenzialtherapie (Tab. 5) Die Blutungen am Ende eines Sequenzialzyklus sind Gestagen-Entzugsblutungen. Wenige Tage nach Absetzen des Gestagens tritt eine Blutung ein. Die Gestagendosis beeinflusst Blutungsdauer und -stärke sowie Zwischenblutungen nicht. Variiert werden können die Länge, Dosis und Einnahmemodus der Estrogenphase. Die Verringerung der Estradioldosis von 2 auf 1 mg/d geht mit einer Reduktion der Blutungsinzidenz einher (7, 8). Auch nach direktem Wechsel von einer Sequenzialtherapie auf eine kon- FORTBILDUNG + KONGRESS 749

5 Hormonelle bei Zwischenblutungen unter HRT Estrogenphase verkürzen Estrogenphase teilen: Einnahme morgens und abends Estrogenphase mit niedriger Dosierung beginnen und steigern Estrogendosis kurz vor dem zu erwartenden Blutungsbeginn erhöhen Estrogendosis reduzieren Wechsel zur kontinuierlichkombinierten (Auswaschphase von 28 Tagen) Tibolon LNG-haltiges IUS (Mirena ) Tab. 5: Hormonelle möglichkeiten bei Zwischenblutungen unter Hormonsubstitutionstherapie (Sequenzialtherapie). tinuierlich-kombinierte treten häufiger Blutungsstörungen auf. Bei Umstellung wegen Blutungsstörungen ist deshalb eine 28-tägige Auswaschphase zu bevorzugen (9). Blutungsstörungen unter kontinuierlich-kombinierter Ziel der kontinuierlich-kombinierten ist eine Amenorrhoe trotz Hormonsubstitutionstherapie. Eine blutungsfreie setzt voraus, dass eine Amenorrhoe von mindestens einem Jahr besteht. In Studien werden nach 12 bis 18 Monaten Amenorrhoeraten von % erreicht (10). Bei kontinuierlich-kombinierter wird es immer einen kleinen Anteil von Frauen geben, die trotz nicht vorliegender organische Ursachen intermittierend Blutungen aufweisen. Treten diese Blutungen länger als sechs Monate auf, sollte auf eine sequenzielle umgestellt werden. Als andere Alternativen können in ausgewählten Fällen Tibolon, die Kombination mit einem LNG-IUS oder einer Endometriumablation versucht werden. Auch nach Endometriumablation darf in keinem Fall auf einen kontinuierlichen Zusatz von Gestagenen verzichtet werden. Literatur 1.Schröder R: Lehrbuch der Gynäkologie. Thieme, Leipzig, Göretzlehner G, Lauritzen C: Praktische Hormontherapie in der Gynäkologie. De Gruyter, Berlin, Foth D, Römer T: Diagnostik von Blutungsstörungen. J Menopause 3 (2001) Hawthorn RJS, Spowart K, Walsh D et al.: The endometrial status of women on long term continuous combined hormone replacement therapy. Br J Obstet Gynaecol 98 (1991) Oosterbaan HP, van Buuren AHJAM, Schram JNH et al.: The effect of continuous combined transdermal oestrogen-progestogen treatment of bleeding patterns and the endometrium in postmenopausal women. Maturitas 21 (1995) Mattsson LA, Granberg S, Risberg B: Hormone replacement therapy, intrauterine disease and irregular bleeding. In: Whitehead M (ed): The prescriber s guide to hormone replacement therapy. Parthenon Publishing Group, Lancs, 1998, Göretzlehner G: von Blutungsstörungen. J Menopause 3 (2001) Van de Weijer PHM, Barentsen R: Östrogene, Gestagene und die Inzidenz und Akzeptanz vaginaler Blutungen. J Menopause 7 (2000) (Sonderh 3) Archer DF, Pickar JH, Bottiglioni F: Bleeding patterns in postmenopausal women taking continuous combined or sequential regimes of conjugated estrogens with medroxyprogesterone acetate. Obstet Gynecol 83 (1994) Magos AL, Brincat M, Studd JWW et al.: Amenorrhoea and endometrial atrophy with continuous oral estrogen and progestogen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol 65 (1985) Autorin Dr. med. Dolores Foth Klinik und Poliklinik für Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universität zu Köln Kerpener Str. 34 D Köln Tel. +49 (0) dfoth@t-online.de 750