Zielgerichtete Therapie bei Neuroendokrinen Carcinomen Update 2010

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1 Zielgerichtete Therapie bei Neuroendokrinen Carcinomen Update 2010 Marianne Pavel Universitätsmedizin Berlin, Charité, Campus Virchow Klinikum GI Oncology Update, Wiesbaden, 3. Juli 2010

2 Therapiestrategien bei nicht kurativ-resektablen NEC Funktionell aktive NET Hoch differenzierte NEC Nicht funktionell aktive NET Gering/ schlecht differenzierte NEC; rasches Wachstum op. debulking? Somatostatinanaloga Alpha-Interferon PPI (Gastrinom) Diazoxid (Insulinom) op. debulking? hoch differenziert kein /langsames/ sign. Wachstum EPT Darm keinetx Studien; Octreotid SSA IFN??? 2nd line CTx? STZ + 5-FU??? Cisplatin + Etoposid TACE, TAE, RFA, LiTT, (SIRT) Radionuklidtherapie Radionuklidtherapie TACE, TAE; RFA, LiTT, (SIRT) CAPOX +/- Bev.; Irinotecan+ Cisplatin u.a. Targeted Therapies: Everolimus, Sutent, Bevacizumab, Pasireotid u.a.

3 Antiproliferative Therapien neuroendokriner Carcinome (NEC) Updated safety and efficacy results of the phase III trial of sunitinib (SU) versus placebo (PBO) for treatment of pancreatic neuroendocrine tumors (NET) (Niccoli et al, ASCO Abstract 4000) A prospective, multi-institutional phase II study of GW (Pazopanib) and depot octreotide (sandostatin LAR) in advanced low-grade neuroendocrine carcinoma (LGNEC) (Phan et al. ASCO Abstract 4001) Phase III Randomized Trial of Everolimus (RAD001) vs Placebo in Advanced Pancreatic NET (RADIANT-3) (Yao et al, WCGIC 2010, OR) Randomized run-in study of bevacizumab (B) and everolimus (E) in low- to intermediategrade neuroendocrine tumors (LGNETs) using perfusion CT as functional biomarker (Yao et al., ASCO Abstract 4002) A phase II study of capecitabine, oxaliplatin, and bevacizumab for metastatic or unresectable neuroendocrine tumors (Kunz et al., ASCO 2010, Abstract 4104) A phase II clinical trial of MK-0646, an insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor (IGF-1R), in patients with metastatic well-differentiated neuroendocrine tumors (NETs) (Reidy et al., ASCO Abstract 4163)

4 Trials in Progress Phase II study of cixutumumab (IMC-A12) plus depot octreotide for patients with metastatic carcinoid or islet cell carcinoma (Anthony et al, ASCO Abstract No: TPS220) RAMSETE trial of everolimus (RAD001) in the treatment of silent (nonfunctioning) advanced neuroendocrine tumors. (Pavel et al ASCO Abstract No: TPS208).

5 Proportion of patients Phase III-Studie Sunitinib vs. Placebo bei progredienten pankreatischen NET Randomisierte, placebokontrollierte doppelblinde Studie bei WDNEC des Pankreas Progress innerhalb von 12 Mon (RECIST) Therapie: 37 mg Sunitinib vs. Placebo Primärer Endpunkt: PFS Patientenzahl: geplant 340, eingeschlossen: 171 (86 Sunitinib/ 85 Placebo) Targets: VEGFR1-3, PDGFR, KIT, RET, FLT Number at risk Sunitinib Placebo Progressionsfreies Überleben Sunitinib; 11.4 months Placebo; 5.5 months HR p< Time (months) Raymond et al ASCO GI 2010, Abs. 127; Niccoli et al ASCO 2010, Abs. 4000

6 Phase III-Studie Sunitinib vs. Placebo bei progredienten pankreatischen NET Tumor response (Best response) nach RECIST-Kriterien SUN PLB (n=86) (n=85) ORR* 9.3% 0 ( ) p= SD* 62.8% 60% PD* 14% 27% Tod (n) SSA 26.7% 29.4% Systemische Vortherapie: 66.3/ 71.8% (SUN/ PLB) Raymond et al ASCO GI 2010, Abs. 127; Niccoli et al ASCO 2010, Abs. 4000

7 Phase III-Studie Sunitinib vs. Placebo bei progredienten pankreatischen NET Tumor response (Best response) nach RECIST-Kriterien SUN (n=86) ORR* 9.3% ( ) p= PLB (n=85) SD* 62.8% 60% PD* 14% 27% Tod (n) SSA 26.7% 29.4% Systemische Vortherapie: 66.3/ 71.8% (SUN/ PLB) Grad 3/4 NW: Neutropenie (12%), HTN (9.6%), Hand-Fuß-Syndrom (6%), Diarrhoe (4.8%) 0 Raymond et al ASCO GI 2010, Abs. 127; Niccoli et al ASCO 2010, Abs. 4000

8 Phase II-Studie: Pazopanib (GW786034) und Octreotid LAR Targets: VEGFR-1, -2, and -3, PDGF-α, PDGF-β, c-kit Tyrosinkinasen 51 Patienten (MDACC, DFCI) mit WDNEC* (2 Kohorten: 20 Carcinoid, 31 EPT); 2- Stage Design: Prim. Endpunkt RR, Sekundär PFS, Toxizität, OS 800 mg Pazopanib p.o. + Octreotid LAR q 4 Wo. im. (Vortherapie > 2 Mon. Octr.) Radiologisches Ansprechen (RECIST ITT; Analyse wie präsentiert) All N (%) Carcinoid N (%) EPT N (%) PR 6 (12) 0 (0) 6 (19) SD 35 (69) 14 (70) 21(68) PD 6 (12) 3 (15) 3 (10) NE 4 (8) 3 (15) 1 (3) Median PFS: 14.2 Mon pnet, 12.0 Mon. für Carcinoid (oral commun.) Phan et al, J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 4001) *Low/ intermediate grade

9 Phase II Studie: Everolimus bei progredienten pankreatischen NET nach Versagen einer systemischen Chemotherapie (RADIANT-1) Progrediente Pankreas-NET (n. RECIST innerhalb von 12 Mon.) Vorausgegangene system. Chemotherapie Therapie: RAD001 (10 mg/d) = Stratum 1; RAD001 (10 mg/d) + Sandostatin LAR >3 Mon. = Stratum 2 Primärer Endpunkt: RR Stratum 1; Sekundäre E.: RR Stratum 2, OS, PFS; PK, Tox. S C R E E N Stratum patients Stratum 2 45 patients RAD001 RAD001 + octreotide LAR Everolimus (n=115) Everolimus + Octreotid LAR (n=45) PR 9.6% 4.4% SD 67.8% 80% Therapie bis zum Progress CT/MRT alle 3 Mon zentrale radiolog. Auswertung PD 13.9% 0% Mediane PFS (Mon.) Yao JC, et al. J Clin Oncol 2010; 28: 69-76

10 RADIANT-3: Phase III Studie bei progredienten pankreatischen NET Patienten mit fortgeschrittenen Pankreas NET, n=410 Progress Vortherapie mit CTX möglich SSA erlaubt R A N D O M I Z E Everolimus 10 mg/d + best supportive care Placebo + best supportive care Multi-phasisches CT /MRT alle 3 Mon. Therapie bis zum Progress Primärer Endpunkt PFS: erreicht (Pressemitteilung ASCO 2010; Yao et al WCGIC 2010) Sekundäre Endpunkte: Objektives Ansprechen (RR), Dauer des Ansprechens, Überleben NCT

11 RADIANT-3: Phase III Studie bei progredienten pankreatischen NET Patienten mit fortgeschrittenen Pankreas NET, n=410 Progress Vortherapie mit CTX möglich SSA erlaubt R A N D O M I Z E Everolimus 10 mg/d + best supportive care Placebo + best supportive care Multi-phasisches CT /MRT alle 3 Mon. Therapie bis zum Progress Primärer Endpunkt PFS: erreicht (Pressemitteilung ASCO 2010; Yao et al WCGIC 2010) Sekundäre Endpunkte: Objektives Ansprechen (n = 207) (RR), Dauer des Ansprechens, Überleben NCT Everolimus Placebo (n = 203) Vortherapie (%) Chemotherapie (%) Somatostatinanaloga (%)

12 Percentage of event-free RADIANT-3 Studie: Primärer Endpunkt: PFS (Everolimus vs Placebo) Kaplan Meier mediane PFS Everolimus: Monate Placebo : 4.60 Monate HR: 0.35 (95% CI [0.27,0.45]) p-value: < Censoring Times Everolimus (n/n = 109/207) Placebo (n/n = 165/203) Time (months) No. of patients 0 still at 2 risk Everolimus Placebo p-value obtained from stratified one-sided log-rank test Hazard ratio is obtained from stratified unadjusted Cox model

13 Bevacizumab und Everolimus bei niedrig malignen NEC mit funktionellem CT 39 Patienten, niedrig- maligne NET Methodik: Funktionelles CT Blutfluß (BF), Blutvolumen (BV), Mittlere Transitzeit (MTT) Randomisation 1: 1 Bevacizumab (B): Everolimus (E), 1 Zyklus, 21 Tage; ab 2. Zyklus B+E Radiologisches Ansprechen (RECIST) Partielle Remission: 10 Pt. (26%) Stable Disease: 27 Pt. (69%) Progression: 1 Pt. (3%) Nicht evaluiert: 1 Pt. (3%) Mediane PFS: 14.4 Mon. Funktionelles CT (n=112) 64 Läsionen, 36 Patienten, 3x B: - 32% BF; + E: -15% BF E: Ø; + B: -21% BF PR war assoziiert mit fct Parametern; könnte ggf. Surrogatparameter für Präselektion von Pat. sein CTC G3/4 AE (> 2 Pat.): Neutropenie (15%), Proteinurie (10%), Hyperglycämie (10%), Anämie (8%), je 5% TZ-penie, erhöhte TA, Müdigkeit, GI Blutung, erhöhte TG, Infektionen, Nausea, Erbrechen, Pneumonitis, Gewichtsverlust Yao et al., J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 4002)

14 Phase II Studie: Capecitabin, Oxaliplatin und Bevacizumab 40 Patienten, median 55 J. mit neuroendokrinen Carcinomen Lokalisation: 19 EPT,11 CUP, 5 Dünndarm, 2 Rektum, je 1 Lunge/ Thymus/ SD Status vor Therapie: 40% progredient, 60% Bulky disease Therapie: Cap. 850 mg/m² 2x tgl. 14 Tg, Ox.130 mg/m² iv Tag 1, Bev. 7.5 mg/kg Tag 1; q 21 d Primärer Endpunkt: PFS, Toxizität; Sekundärer Endpunkt: OS; RR, Biochem. Response Ergebnisse: 1J PFS 52%, PFS 14.1 Mon. Radiologisches Ansprechen (RECIST): Alle EPT CUP Dünndarm Andere (n=40) (n=19) (n=11) (n=5) (n=5) PR 7 (18%) SD 25 (63%) PD 2 (5%) NE 6 (15%) Kunz et al, J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 4104) N.E. nicht evaluiert

15 Phase II-Studie mit MK-0646, Insulin-like Growth Factor-1 Rezeptor Inhibitor 25 Patienten (median 61 J.) mit metastasierten hoch differenzierten NEC 15 Carcinoide : 6 Foregut, 5 Midgut, 3 Hindgut, 1 CUP ; 10 Pankreas NET Progress bei Studieneinschluß Therapie: MK mg/kg iv 1 h wöchentlich als Monotherapie Ergebnisse: Kein objektives Tumoransprechen (RECIST) Stable disease: n=5, für > 24 Wochen ( Mon.) Progressionsfreies Überleben: Carcinoid 2.7 Mon (2-3) EPT 4.2 Mon ( ) Nebenwirkungen: Hyperglykämie Grad 1: n=24, davon 15 bei Baseline Grad 2: n= 17, davon 2 bei Baseline HTN, Diarrhoe Grad 3 bei > 10% der Patienten Reidy L. et al, J Clin Oncol 28:7s, 2010 (suppl; abstr 4163)

16 Zusammenfassung Sunitinib (37.5 mg/d) verbessert signifikant die PFS vs. Placebo (11.4 vs. 5.5 Mon.) und die ORR (9.3 vs. 0%) bei progredienten pankreatischen NEC Pazopanib in der Kombination mit Octreotid LAR führt zu einer PR von 19% bei pankreatischen NET (vs. 0% bei NET anderer Lokalisation) Everolimus -/+ Octreotid LAR hat Antitumoraktivität bei progredienten pankreatischen NEC nach Versagen einer systemischen CTX mit stabiler Erkrankung in 68 bzw. 80% und PR in <10 bzw. <5% und günstiger PFS Everolimus verlängert signifikant die PFS bei progredienten Pankreas NET im Vergleich zu Placebo (RADIANT-3) (11 vs. 4.6 Mon.) Die Kombinationstherapie Everolimus + Bevacizumab zeigt Antitumoraktivität, Parameter des funktionellen CT s sind assoziiert mit Therapieansprechen Capecitabin/Oxaliplatin + Bevacizumab ist wirksam bei NEC mit SD als häufigstem Ansprechen und PR in 18%, v.a. bei Pankreas NET Die Monotherapie mit dem IGF-1 R Inhibitor MK-0646 ist bei progredienten NEC, nicht effektiv (0% ORR, kurze PFS)

17 Therapiestrategien bei nicht kurativ-resektablen NEC Funktionell aktive NET Hoch differenzierte NEC Nicht funktionell aktive NET Gering/ schlecht differenzierte NEC; rasches Wachstum op. debulking? Somatostatinanaloga Alpha-Interferon PPI (Gastrinom) Diazoxid (Insulinom) op. debulking? hoch differenziert kein /langsames/ sign. Wachstum EPT Darm keinetx Studien; Octreotid SSA IFN??? 2nd line CTx? STZ + 5-FU??? Cisplatin + Etoposid TACE, TAE, RFA, LiTT, (SIRT) Radionuklidtherapie Radionuklidtherapie TACE, TAE; RFA, LiTT, (SIRT) CAPOX; Irinotecan+ Cisplatin u.a. Targeted Therapies: Everolimus, Sutent, Bevacizumab, Pasireotid u.a.

18 Therapiestrategien bei nicht kurativ-resektablen NEC Funktionell aktive NET Hoch differenzierte NEC Nicht funktionell aktive NET Gering/ schlecht differenzierte NEC; rasches Wachstum op. debulking? Somatostatinanaloga Alpha-Interferon PPI (Gastrinom) Diazoxid (Insulinom) RAD001? op. debulking? TACE, TAE, RFA, LiTT, (SIRT) Radionuklidtherapie hoch differenziert kein /langsames/ sign. Wachstum RAD001? EPT Darm keinetx Studien; Octreotid SSA IFN??? 2nd line CTx? STZ + Sutent 5-FU RAD001 Radionuklidtherapie TACE, TAE; RFA, LiTT, (SIRT)??? CAPOX +/-Bev.??? Targeted Therapies: Everolimus, Sutent, Bevacizumab, Pasireotid u.a. Cisplatin + Etoposid CAPOX; Irinotecan+ Cisplatin u.a.