Neuroendokrine Tumore - Behandlung von Lebermetastasen

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1 Neuroendokrine Tumore - Behandlung von Lebermetastasen Ablative Verfahren Dr. med. Andreas Pascher Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Transplantationschirurgie Charité - Universitätsmedizin Berlin, Campus Virchow Informationstag für Patienten; Berlin

2 Aktuelle klinische Standards Leitlinienkonferenz Kolorektales Karzinom Patienten mit auf die Leber oder Lunge beschränkten resektablen Metastasen sollten primär reseziert werden (Evidenzstärke 4). Eine Indikation für eine adjuvante Theapie nach R0-Resektion (Evidenzstärke 2-a) oder neoadjuvante Therapie (Evidenzstärke 3-b) außerhalb von Studien besteht nicht. Empfehlungsgrad: A, starker Konsens Anmerkungen: Die Indikation zur primären Resektion von Lebermetastasen hängt ab von Lokalisation der Lebermetastasen in Bezug zu großen Gefäßen, etwaiger vorhandener Vorschädigungen der Leber (z.b. Steatosis) sowie erwartetem Residualvolumen nach Resektion und Erfahrung des Operateurs. Voraussetzung ist, dass eine RO-Resektion grundsätzlich möglich erscheint. Die Patienten sollten ausgewiesenen Zentren vorgestellt werden.

3 Resektion kolorektaler Lebermetastasen Überlebenswahrscheinlichkeit Resektion in kurativer Absicht (n = 226) resektabel, unbehandelt (n = 62) nicht resektabel (n = 921) Jahre nach Laparotomie Scheele et al., Br J Surg 1989

4 Resektion von neurendokrinen Lebermetastasen (170 Patienten) Überlebenswahrscheinlichkeit 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0 Überleben Erneute Symptome Monate nach Leberresektion Samiento et al., J Am Coll Surg 2003

5 Chirurgische Therapie hepatisch metastasierter NET Primärtumorentfernung Aussicht auf R0 - Resektion (kurative Therapie) Bilobäre u./o. multilokuläre Lebermetastasen bei Aussicht auf R0 - Resektion Unzureichender medikamentöser Palliation durch große Tumormassen (Debulking - 90% Resektion) Nichtansprechen auf Therapie Nonresponder Stable disease / metachronen Lebermetastasen Vertretbares Operationsrisiko

6 Resektion von neurendokrinen Lebermetastasen Berliner Erfahrung 100 OP vs. konservativ 100 metachron vs.. synchron 80 P= P=0.020 Überleben [%] Überleben [%] operiert R0,R2 (n=47) nicht operiert (n=27) Jahre 20 0 metachron (n=19) synchron (n=55) Jahre

7 Unabhängige positive prognostische Faktoren (Multivariate Analyse) Variable p-wert Exp B 95% Konfidenzintervall des Exp B metachron vs. synchron Operative Therapie vs konservativer Therapie Wachstumsfraktion /> 10% <

8 Wie erreicht man R0 Resektionen? Limitierend Ausmaß der Leberresektion Leberfunktion Lokalisation des Tumors Allgemeinzustand des Patienten

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10 Wie wird der Befund operationsfähig? CT-gesteuerte Embolisation der rechten Pfortader Embolisation der Gefäß äßversorgung tumortragenden Seite Alternativ: V. porta oder A.hepatica

11 Wie wird der Befund operationsfähig? vor Embolisation 6 Wochen nach Embolisation

12 Behandlung nicht operabler Lebermetastasen

13 Lebermetastasen Möglichkeiten bei nicht resektablen Lebermetastasen kombinierte Verfahren: Resektion + art. Chemotherapie Resektion + ablatives Verfahren portal-venöse Embo. + Resektion intraarterielle Chemotherapie Transarterielle Chemoembolisierung (TACE) Laser induzierte Thermotherapie (LITT) Radiofrequenzablation (RFA; RITA) Kryotherapie (Ethanolinjektion)

14 Alternative - Lokale Tumordestruktion PEI Laser Cryotherapie Radiofrequenzablation (RFA/RITA) Erzeugen von Hitze durch Friktion auf molekularem Level durch hochfrequenten Wechselstrom Erhitzen Gewebes auf C und C

15 RFA-Erfahrung in Deutschland Birth M. Chirurg 2004

16 RFA - Durchführung Birth M. Chirurg 2004

17 RFA - Durchführung Unterschiedliche RFA - Systeme Unterschiedliche Therapiealgorithmen Berber E. Surg Endosc 2004

18 Lokale Tumordestruktion Zwerchfell RITA-Sonde Leber Ultraschallkopf Vor Beginn Nach 15 Minuten

19 RFA-Erfahrung in Deutschland 25% der behandelten Patienten hatten resektable Tumormanifestationen! Birth M. Chirurg 2004

20 418 Patienten: Kolorektale Lebermetastasen (nachgew. durch Operation) 348 Patienten: potentiell kurative Behandlung 190 Resektion 158 Komplette Resektion Nicht möglichm 101 Resektion + RFA 57 Nur RFA 70 Weder Resektion noch RFA Heilungsansatz Nicht komplett resektabel Abdalla Ann Surg 2004

21 Rezidive jeglicher Art % of patients operated *P < compared to Resection 52% 63% * 84% Resection Rsxn + RFA RFA Abdalla Ann Surg 2004

22 Rezidive - Leber % of patients operated *P < compared to Resection 0 11% 27% 44% Resection Rsxn + RFA RFA * * Abdalla Ann Surg 2004

23 Lokalrezidiv an der Resektionsgrenze oder am RFA -Ort % of patients operated *P < 0.02 compared to Resection 2% 5% Resection Rsxn + RFA RFA * 9% Abdalla Ann Surg 2004

24 Resektion vs. RFA bei solitären Metastasen Überleben (%) Resektion p < Resektion + RFA Nur Chemo RFA Monate Abdalla et al., Ann Surg 2004

25 Resektion vs. RFA Solitäre Lebermetastasen Solitary Lesions Resektion solitärer Tumore: 5-Jahres Überleben > 60% Resektion erzielt mutmasslich bessere Ergebnisse als RFA Abdalla Ann Surg 2004

26 Lokale Tumordestruktion bei kolorektalen Lebermetastasen Nicht-resezierbare Erkrankung: RFA hat nur geringen Überlebensvorteil gegenüber Chemotherapie RFA oder RFA + Resektion sind mit höherer Rezidivrate und niedrigerem rezidivfreien Überleben und niedrigerem Gesamtüberleben als die chir. Resektion verbunden Komplette Resektion bleibt der Goldstandard und das Ziel der Behandlung Abdalla Ann Surg 2004

27 Tumor Radiofrequency Ablation Italian Network (TRAIN) multicenter Studie Patienten (19 Monate mediane Nachsorge) 4 Tumore, 5 cm, keine extrahepatische Manifestation Keine chir. Therapieoption oder OP abgelehnt Persistierende RF bei Follow-up 15% Progrediente RF bei Follow-up 25% 5-Jahres PÜ gesamte Gruppe 24% multiple Läsionen 11% solitär > 2.5 cm 13% solitär 2.5 cm 56% Potentieller Nutzen NUR für sehr kleine solitäre Läsionen? Lencioni Radiology, in press; prelim Lencioni Inv Rad 2004

28 Multivariate Metaanalyse Lokalrezidiv nach RFA bei Lebermetastasen (95 Studien; 5224 Patienten) RFA - Perkutan 68% RFA - Laparoskopie 12% RFA - Laparotomie 20% Rezidivrate nach 1 Jahr 12,4% Perkutan 16,4% Laparoskopie 5,8% Laparotomie 4,4% (p<0,001) Tumor > 5cm 58,1% Tumor 3-5cm 24,5% Tumor < 3cm 14,1% (p<0,001) Mulier S. Ann Surg 2005

29 Multivariate Metaanalyse Lokalrezidiv nach RFA bei Lebermetastasen (95 Studien; 5224 Patienten) Tumor-abhängige Faktoren, die Rezidivrate positiv beeinflussen (univariat) Tumorgröße Neuroendokrine Metastasen Oberflächenferne Lokalisation Gefäßferne Lokalisation Behandlungs-abhängige Faktoren, die Rezidivrate positiv beeinflussen (univariat) Offene Anwendung Durchblutungsunterbrechung Intubationsnarkose 1cm Koagulationsabstand Erfahrung des Operateurs Mulier S. Ann Surg 2005

30 Multivariate Metaanalyse Lokalrezidiv nach RFA bei Lebermetastasen (95 Studien; 5224 Patienten) Multivariate Analyse Signifikante Einflußfaktoren für eine niedrige Rezidivrate: Tumorgröße (p<0.001) Chirurgisches vs. Perkutanes Vorgehen (p<0.001) Einfluß der Tumorart auf Rezidivrate (p<0.001) Tumorart Anzahl Rezidivrate Leberzell - Carcinom ,9 Dickdarm - Carcinom ,7 Nicht näher spezifiziert ,8 Brustkrebs 97 8,2 Neuroendokriner Tumor 330 3,3 Mulier S. Ann Surg 2005

31 Stellenwert der RFA bei Lebermetastasen 1. Nicht-resektable Lebermetastase(n) (nach zeitgemäßen Kriterien) 2. Komorbidität oder zugrunde liegende Erkrankung schließen Leberresektion aus 3. Ungünstig (zentral) lokalisiertes Rezidiv nach Resektion 4. Restbefund nach ausgedehnter Leberresektion

32 Stellenwert der RFA / LITT bei Lebermetastasen 1. Bestandteil von interdisziplinären Behandlungskonzepten nach kompetenter Abschätzung der Resektabilität (durch erfahrenen Leberchirurgen) 2. Kein Ersatz für chirurgische Resektion bei resezierbaren Tumoren 3. Unklare Rolle als Kombinationstherapie mit chirurgischer Resektion 4. Unklare Rolle in der Tumormassenverringerung

33 Therapiealgorithmus für NET - Lebermetastasen Chirurgische Therapie von Lebermetastasen neuroendokriner Tumore Synchron Metachron (oder hepatisches Rezidiv) Einseitig Beidseitig Nicht resektabel * Resektabel Resektion Resektion - Einstufig - Zweistufig - Erweitert - Ggf. mit ablativer Therapie Systemische Therapie Ablative Therapie (RFA,LITT) TACE Resektion -Ggf. mit ablativer Therapie (RFA,LITT) Debulking * Lebertransplantation in Selektierten Fällen Consensus Conference on the ENETS Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Neuroendocrine Gastrointestinal Tumors; Frascati, Italy 11/2006