Max-Planck-Institut für Psychiatrie. Morbus Cushing

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1 Max-Planck-Institut für Psychiatrie Morbus Cushing 6. Süddeutscher Hypophysen- und Nebennierentag , München Dr. med. Christina Dimopoulou Innere Medizin, Endokrinologie und Klinische Chemie

2 Warum bekomme ich einen Morbus Cushing? ACTH-sezernierendes kortikotrophes Hypophysenadenom Übermäßige Glukokortikoid- Sekretion der Nebennierenrinde = Cushing-Syndrom Allolio A, Schulte HM. Elsevier, München, 2010.

3 Gibt es auch andere Ursachen für das Cushing Syndrom? Iatrogenes Cushing-Syndrom Nebennierentumor Ektope ACTH- Bildung 10% 10% 10% 70% Hypophysenadenom (M. Cushing) = zentrales Cushing-Syndrom

4 Morbus Cushing 1932 Erstbeschreibung durch den Neurochirurgen Harvey Cushing ( ) Cushing HW. Bull Johns Hopkins Hosp 1932;50:

5 Zahlen und Fakten 1. Wie häufig ist der Morbus Cushing? es handelt sich um eine seltene Erkrankung - Inzidenz: ca. 2 Neuerkrankungen / 1 Million Einwohner - Prävalenz: ca pro 1 Million Einwohner 2. Sind Frauen und Männer gleich oft betroffen? NEIN, 70% Frauen, 30% Männer 3. In welchem Alter erkranken die Patienten am häufigesten? Altersgipfel Lebensjahr Lindholm et al., 2001; Davis et al., 2001; Daly et al., 2006; Newell-Price et al., 2006

6 Woran erkennt man einen Morbus Cushing? Kognitive Defizite, Depression Vollmondgesicht - Plethora (rundes, gerötetes Gesicht) Büffelnacken (verdickter Nacken) Stammbetonte Adipositas (Fettleibigkeit) Striae rubrae (Dehnungsstreifen >1 cm breit, purpurrot) Blutungsneigung, Wundheilungsstörung Proximale Myopathie (Muskelschäche) Ödeme (Wassereinlagerungen)

7 Woran erkennt man einen Morbus Cushing? Hirsutismus Plethora / Vollmondgesicht

8 Woran erkennt man einen Morbus Cushing? Büffelnacken

9 Woran erkennt man einen Morbus Cushing? Proximale Myopathie Striae rubrae

10 Wie wird das Cushing-Syndrom diagnostiziert? Diagnosesicherung h-Urinkortisol 2. Niedrigdosierter Dexamethason-Hemmtest (1-2 mg) 3. Speichel-Kortisol nachts Ursachensuche 1. ACTH basal 2. CRH-Test 3. Hochdosierter Dexamethason-Hemmtest (8 mg) 4. Sinus-Petrosus-Katheter (BIPSS)* 5. MRT Hypophyse (Nachweis eines Adenoms in 60% der Fälle) 6. CT/MRT Nebenniere

11 Wie behandelt man einen Morbus Cushing? Transsphenoidale Hypophysenoperation

12 Warum reicht die Hypophysenoperation nicht aus? 1. Hypophysenoperation 1. TSS Remissionsrate 71% (Mikro > Makro) All patients Macroadenoma Microadenoma No visible adenoma n=120 n=32 n=58 n=30 Remission 85 (71%) 22 (69%) 46 (79%) 17 (57%) Rezidivrate 35% (Makro > Mikro) Disease persistence 35 (29%) 10 (31%) 12 (21%) 13 (43%) Recurrence 29/85 (34%) 13/22 (59%) 10/46 (22%) 6/17 (35%) langfristige biochemische Normalisierung in ca. 50% Mean time to recurrence ± SD (months) 54±54 41±35 44±30 102±96 2. Hypophysenoperation 2. TSS Remissionsrate 42% (Mikro > Makro) All patients Macroadenoma Microadenoma No visible adenoma n=36 n=14 n=14 n=8 Remission 15 (42%) 4 (29%) 5 (36%) 6 (75%) Rezidivrate 40% (Makro > Mikro) Disease persistence 21 (58%) 10 (71%) 9 (64%) 2 (25%) Recurrence 6/15 (40%) 3/4 (75%) 2/5 (40%) 1/6 (17%) langfristige biochemische Normalisierung in ca. 55% Mean time to recurrence ± SD (months) 42±46 35±36 15±16 120±0 All patients Macroadenoma Microadenoma No visible adenoma n=120 n=32 n=58 n=30 Final follow-up Remission 110 (92%) 24 (75%) 56 (97%) 30 (100%) Disease persistence 10 (8%) 8 (25%) 2 (3%) 0 (0%) Dimopoulou et al., in preparation

13 Wie behandelt man einen Morbus Cushing? Transsphenoidale Hypophysenoperation Medikamentöse Therapie Strahlentherapie Ultima ratio: bilaterale Adrenalektomie

14 Ziele der medikamentösen Therapie Hirnanhangsdrüse Nebenniere Peripherie Muskel Knochen Cortisol Leber Fettgewebe Somatostatin analoga Dopaminagonisten Ketokonazol Etomidat Metyrapon Mitotane Glukokortikoid- Rezeptor- Antagonisten Mifepriston Feelders et al., 2013

15 SSA in Deutschland Octreotid Sandostatin LAR 10 mg/20 mg/30 mg (Novartis Pharma) Zulassung: 1995 Indikation: Akromegalie, NET Lanreotid Somatuline Autogel 60 mg/90 mg/120 mg (IPSEN PHARMA) Zulassung: 2005 Indikation: Akromegalie, NET Pasireotid Signifor 0,3 mg/0,6 mg/0,9 mg (Novartis Pharma) Zulassung: 06/2012 Indikation: Morbus Cushing

16 Erstzulassung in Deutschland 06/2012 Pasireotid Colao et al., 2012

17 ..häufige Fragen

18 Fragen Warum kann die Diagnostik eines Cushing-Syndroms schwierig sein? Symptome & klinische Zeichen vom Cushing-Syndrom sind bei jedem Patienten unterschiedlich viele Symptome z.b. Bluthochdruck, Zuckererkrankung, Depression sind häufig in der Bevölkerung neben den schweren, charakteristischen Formen gibt es auch milde (=subklinische) Verläufe

19 Fragen Warum muß ich nach einer erfolgreichen Hypophysenoperation Hydrocortison einnehmen? nach Adenomentfernung starker Abfall von ACTH und Cortisol steuernde Zentrum im Zwischenhirn und normale ACTH-bildende Zellen der Hirnanhangsdrüse waren für lange Zeit durch das Adenom unterdrückt Monate, bis sie sich wieder erholt haben der Zeitraum muss überbrückt werden, bis sich die körpereigene ACTH- und Cortisolbildung normalisiert hat (Cortisol=lebenswichtig!)

20 Fragen Welche Rolle spielt der Cortisolmangel nach Hypophysenoperation? postoperativ erwünscht & wichtig für erfolgreiches Langzeitergebnis kann mehrere Monate andauern regelmäßige Reevaluation der kortikotropen Achse sinnvoll Standarddosis: mg Hydrocortison tgl. bei den Cushing Patienten: der Körper hat sich an den oft lange vorher bestehenden Cortisolexzess gewöhnt höhere Hydrocortisondosen erforderlich

21 Fragen Bilden sich die Begleiterkrankungen des Cushing-Syndroms nach erfolgreicher Behandlung wieder zurück? dies hängt von der Dauer ab, über die das Cushing-Syndrom besteht ist nur wenig Zeit zwischen dem Beginn der Erkrankung und der Diagnosestellung, bilden sich meist alle Begleiterkrankungen zurück hat das Cushing-Syndrom über mehrere Jahre bestanden, so bleiben Begleiterkrankungen trotz biochemischer Heilung oft lange bestehen metabolisches Syndrom kardiovask. Risiko Fettleibigkeit erhöhter Blutdruck Ansprechen auf Insulin Knochenschwund (Osteoporose) Erkrankung der Herzkranzgefäße Depression, Persönlichkeit, Kognition Lebensqualität Pivonello et al., 2007

22 Fragen Wie lange ist mit einem Rezidiv des M. Cushing zu rechnen? allgemein gilt: je länger der Beobachtungszeitraum, desto höher der Rezidivanteil Tahir Jahre Rezidive sind sogar 20 Jahre nach Diagnose beschrieben Pereira et al., 2003 trotz biochemischer Heilung ist ein lebenslanges Monitoring erforderlich! Patil et al., 2008

23 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit

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