Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V

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1 Dokumentvorlage, Version vom Dossier zur Nutzenbewertung gemäß 35a SGB V AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L., semen (Erdnüsse) (Palforzia ) Aimmune Therapeutics Germany GmbH Modul 1 Zusammenfassung der Aussagen im Dossier Stand:

2 Inhaltsverzeichnis Seite Tabellenverzeichnis... 2 Abbildungsverzeichnis... 3 Abkürzungsverzeichnis Modul 1 allgemeine Informationen Administrative Informationen Allgemeine Angaben zum Arzneimittel Zugelassene Anwendungsgebiete des zu bewertenden Arzneimittels Zweckmäßige Vergleichstherapie Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen Anzahl der Patienten und Patientengruppen, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht Kosten der Therapie für die gesetzliche Krankenversicherung Anforderungen an eine qualitätsgesicherte Anwendung AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 1 von 41

3 Tabellenverzeichnis Seite Tabelle 1-1: Für das Dossier verantwortliches pharmazeutisches Unternehmen... 7 Tabelle 1-2: Zulassungsinhaber des zu bewertenden Arzneimittels... 7 Tabelle 1-3: Allgemeine Angaben zum zu bewertenden Arzneimittel... 8 Tabelle 1-4: Zugelassene Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht Tabelle 1-5: Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete des zu bewertenden Arzneimittels Tabelle 1-6: Zweckmäßige Vergleichstherapie (Angabe je Anwendungsgebiet) Tabelle 1-7: Ergebnisse patientenrelevanter Endpunkte für die Studien, ARC004, und ARC007 einschließlich Ausmaß des Zusatznutzens Tabelle 1-8: Angaben zur Beanspruchung eines Zusatznutzens (Angabe je Anwendungsgebiet) Tabelle 1-9: Anzahl der GKV-Patienten in der Zielpopulation (Angabe je Anwendungsgebiet) Tabelle 1-10: Patientengruppen und Anzahl der Patienten, für die ein therapeutisch bedeutsamer Zusatznutzen besteht, einschließlich Ausmaß des Zusatznutzens (Angabe je Anwendungsgebiet) Tabelle 1-11: Jahrestherapiekosten pro Patient für das zu bewertende Arzneimittel in der Zielpopulation (Angabe je Anwendungsgebiet) Tabelle 1-12: Jahrestherapiekosten pro Patient für die zweckmäßige Vergleichstherapie alle Populationen / Patientengruppen (Angabe je Anwendungsgebiet) AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 2 von 41

4 Abbildungsverzeichnis Es konnten keine Einträge für ein Abbildungsverzeichnis gefunden werden. Seite AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 3 von 41

5 Abkürzungsverzeichnis Abkürzung Bedeutung a. n. k. anderenorts nicht klassifiziert AIT ATC-Code AWMF CHMP CTCAE DBPCFC FAIM FAQLQ GKV G-BA IgE IgG4 ITT kua/l KI MedDRA mg MID MTD MW OIT PEI PF PRACTALL PT RCT RR SD SE Allergen-Immuntherapie Anatomisch-Therapeutisch-Chemischer Code Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften Committee for Medicinal Product Common Terminology Criteria for Adverse Events Double-Blind Placebo-Controlled Food Challenge Food Allergy Independent Measure Food Allergy Quality of Life Questionnaire Gesetzliche Krankenversicherung Gemeinsamer Bundesausschuss Immunglobulin E Immunglobulin G4 Intention to treat Kilo-Units of Allergen-specific IgE Konfidenzintervall Medical Dictionary for Regulatory Activities Milligram Minimal important difference Maximal tolerierte Dosis Mittelwert Orale Immuntherapie Paul-Ehrlich-Institut Parent Form Practical Allergy Preferred Terms nach MedDRA Randomized Controlled Trial Relatives Risiko Standardabweichung Standardfehler AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 4 von 41

6 SF SOC SPT SUE TEAE UE W zvt Subject Form System Organ Class nach MedDRA Haut-Pricktest (skin prick test) Schwerwiegendes UE Treatment Emergent Adverse Event Unerwünschtes Ereignis Wochen Zweckmäßige Vergleichstherapie AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 5 von 41

7 1 Modul 1 allgemeine Informationen Modul 1 enthält administrative Informationen zum für das Dossier verantwortlichen pharmazeutischen Unternehmer und zum Zulassungsinhaber sowie die Zusammenfassung der Aussagen aus den Modulen 2, 3 und 4. Von den Modulen 3 und 4 liegen dabei ggf. mehrere Ausführungen vor, und zwar jeweils eine je zu bewertendes Anwendungsgebiet. Die Kodierung der Anwendungsgebiete (A-Z) ist in Modul 2 zu hinterlegen. Sie ist je Anwendungsgebiet einheitlich für die übrigen Module des Dossiers zu verwenden. Im Dokument verwendete Abkürzungen sind in das Abkürzungsverzeichnis aufzunehmen. Sofern Sie für Ihre Ausführungen Abbildungen oder Tabellen verwenden, sind diese im Abbildungs- bzw. Tabellenverzeichnis aufzuführen. AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 6 von 41

8 1.1 Administrative Informationen Benennen Sie in den nachfolgenden Tabellen (Tabelle 1-1 bis Tabelle 1-2) das für das Dossier verantwortliche pharmazeutische Unternehmen, die zuständige Kontaktperson sowie den Zulassungsinhaber des zu bewertenden Arzneimittels. Tabelle 1-1: Für das Dossier verantwortliches pharmazeutisches Unternehmen Name des pharmazeutischen Unternehmens: Zuständige Kontaktperson: Aimmune Therapeutics Germany GmbH Kim Abbenhaus VP & General Manager DACH Anschrift: Mies-van-der-Rohe-Straße München Tabelle 1-2: Zulassungsinhaber des zu bewertenden Arzneimittels Name des pharmazeutischen Unternehmens: Anschrift: Aimmune Therapeutics Ireland Limited Block B The Crescent Building Northwood Crescent Northwood Dublin 9 Co. Dublin D09 C6X8 Ireland AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 7 von 41

9 1.2 Allgemeine Angaben zum Arzneimittel In diesem Abschnitt werden die Angaben aus Modul 2, Abschnitt 2.1 (Allgemeine Angaben zum Arzneimittel) zusammengefasst. Geben Sie in Tabelle 1-3 den Namen des Wirkstoffs, den Handelsnamen und den ATC-Code, die Arzneistoffkatalog (ASK)-Nummer, die Pharmazentralnummer (PZN) sowie den ICD-10- GM-Code und die Alpha-ID für die jeweilige Indikation an. Sofern zutreffend, sind jeweils mehrere Nummern bzw. Codes anzugeben. Tabelle 1-3: Allgemeine Angaben zum zu bewertenden Arzneimittel Wirkstoff: AR101 Handelsname: Palforzia ATC-Code: V01 Arzneistoffkatalog (ASK)- Nummer Pharmazentralnummer (PZN) ICD-10-GM-Code T78.1 Sonstige Nahrungsmittelunverträglichkeit, anderenorts nicht klassifiziert T78.4 Allergie, nicht näher bezeichnet K52.2 Allergische und alimentäre Gastroenteritis und Kolitis -Gastroenteritis oder Kolitis durch Nahrungsmittelallergie L23.6 Allergische Kontaktdermatitis durch AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 8 von 41

10 Alpha-ID Nahrungsmittel bei Hautkontakt L27.2 Dermatitis durch aufgenommene Nahrungsmittel T78.0 Anaphylaktischer Schock durch Nahrungsmittelunverträglichkeit I T Anaphylaktischer Schock durch Nahrungsmittel a.n.k. I T Schock durch Nahrungsmittelunverträglichkeit I564 - T Allergie gegen Nahrungsmittel I T78.1- Allergische Reaktion durch Nahrungsmittel a.n.k. I T Erdnussprotein-Allergie I T Allergischer Schock I565 - T Anaphylaktischer Schock I T Anaphylaxie I T Allergische Reaktion I K Allergische gastrointestinale Reaktion durch Nahrungsmittel I K Diarrhoe durch Nahrungsmittelallergie I K Enteritis durch Nahrungsmittelallergie I K Gastroenteritis durch Nahrungsmittelallergie I K Kolitis durch Nahrungsmittelallergie I L Allergie durch Hautkontakt mit Nahrungsmitteln I L Allergische Kontaktdermatitis durch Hautkontakt mit Nahrungsmitteln I L Dermatitis durch Nahrungsmittel I L Dermatitis durch verspeiste Nahrungsmittel I L Hautallergie durch aufgenommene Nahrungsmittel I L Allergische Urtikaria I L Urtikaria durch Nahrungsmittel AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 9 von 41

11 1.3 Zugelassene Anwendungsgebiete des zu bewertenden Arzneimittels In diesem Abschnitt werden die Angaben aus Modul 2, Abschnitt 2.2 (Zugelassene Anwendungsgebiete) zusammengefasst. Benennen Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-4 die Anwendungsgebiete, auf die sich das vorliegende Dossier bezieht, einschließlich der Kodierung, die im Dossier für jedes Anwendungsgebiet verwendet wird. Geben Sie hierzu den Wortlaut der Fachinformation an; sofern im Abschnitt Anwendungsgebiete der Fachinformation Verweise enthalten sind, führen Sie auch den Wortlaut an, auf den verwiesen wird. Fügen Sie für jedes Anwendungsgebiet eine neue Zeile ein. (Referenz: Modul 2, Abschnitt 2.2.1) Tabelle 1-4: Zugelassene Anwendungsgebiete, auf die sich das Dossier bezieht Anwendungsgebiet (Wortlaut der Fachinformation inkl. Wortlaut bei Verweisen) Palforzia ist zur Behandlung von Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren mit bestätigter Diagnose einer Erdnussallergie indiziert. Die Anwendung von Palforzia kann bei Patienten, die 18 Jahre und älter sind, fortgeführt werden. Die Anwendung von Palforzia hat in Verbindung mit einer erdnussfreien Ernährung zu erfolgen. a: Angabe A bis Z. Datum der Zulassungserteilung A Kodierung im Dossier a Falls es sich um ein Dossier zu einem neuen Anwendungsgebiet eines bereits zugelassenen Arzneimittels handelt, benennen Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-5 die weiteren in Deutschland zugelassenen Anwendungsgebiete des zu bewertenden Arzneimittels. Geben Sie hierzu den Wortlaut der Fachinformation an; sofern im Abschnitt Anwendungsgebiete der Fachinformation Verweise enthalten sind, führen Sie auch den Wortlaut an, auf den verwiesen wird. Fügen Sie dabei für jedes Anwendungsgebiet eine neue Zeile ein. Falls es kein weiteres zugelassenes Anwendungsgebiet gibt oder es sich nicht um ein Dossier zu einem neuen Anwendungsgebiet eines bereits zugelassenen Arzneimittels handelt, fügen Sie in der ersten Zeile unter Anwendungsgebiet kein weiteres Anwendungsgebiet ein. (Referenz: Modul 2, Abschnitt 2.2.2) Tabelle 1-5: Weitere in Deutschland zugelassene Anwendungsgebiete des zu bewertenden Arzneimittels Anwendungsgebiet (Wortlaut der Fachinformation inkl. Wortlaut bei Verweisen) Kein weiteres Anwendungsgebiet - Datum der Zulassungserteilung AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 10 von 41

12 1.4 Zweckmäßige Vergleichstherapie In diesem Abschnitt werden die Angaben aus Modul 3, Abschnitt 3.1 (Bestimmung der zweckmäßigen Vergleichstherapie) zusammengefasst, und zwar für alle Anwendungsgebiete, auf die sich das vorliegende Dossier bezieht. Benennen Sie in der nachfolgenden Tabelle 1-6 die zweckmäßige Vergleichstherapie. Unterscheiden Sie dabei zwischen den verschiedenen Anwendungsgebieten, auf die sich das vorliegende Dossier bezieht. Fügen Sie für jedes Anwendungsgebiet eine neue Zeile ein. (Referenz: Modul 3 [alle Anwendungsgebiete], Abschnitt 3.1.1) Tabelle 1-6: Zweckmäßige Vergleichstherapie (Angabe je Anwendungsgebiet) Anwendungsgebiet Kodierung a A Kurzbezeichnung Palforzia ist zur Behandlung von Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren mit bestätigter Diagnose einer Erdnussallergie indiziert. Bezeichnung der zweckmäßigen Vergleichstherapie b Beobachtendes Abwarten a: Angabe der im Dossier verwendeten Kodierung. b: Es ist die vom G-BA festgelegte zweckmäßige Vergleichstherapie darzustellen. In den Fällen, in denen aufgrund der Festlegung der zweckmäßigen Vergleichstherapie durch den G-BA aus mehreren Alternativen eine Vergleichstherapie ausgewählt werden kann, ist die entsprechende Auswahl durch Unterstreichung zu markieren. Begründen Sie zusammenfassend die Wahl der zweckmäßigen Vergleichstherapie (maximal 1500 Zeichen je Anwendungsgebiet). (Referenz: Modul 3 [alle Anwendungsgebiete], Abschnitt 3.1.2) Im Vorfeld der Einreichung des Dossiers haben zwei Beratungsgespräche mit dem G-BA zur zweckmäßigen Vergleichstherapie stattgefunden (zvt). Die aktuellen Therapieoptionen einer Erdnussallergie beschränken sich auf eine strikte Vermeidung von Erdnüssen sowie die Behandlung allergischer Symptome durch den Notfalleinsatz von Adrenalinautoinjektoren beschränkt. In beiden Beratungsgesprächen wurde daher vom G-BA beobachtendes Abwarten als zweckmäßige Vergleichstherapie festgelegt. Aimmune Therapeutics Germany GmbH stimmt mit der Entscheidung des G-BAs überein und benennt beobachtendes Abwarten als zvt. In den zum Nachweis des Zusatznutzens von Palforzia herangezogenen Studien wurde beobachtendes Abwarten mittels Placebo- Behandlung und einer strikten Erdnussvermeidung in allen Studienarmen operationalisiert. Bei versehentlicher Exposition und klinischer Notwendigkeit war zudem der Zugang zu Notfallmedikation in beiden Studienarmen nach Bedarf möglich. AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 11 von 41

13 1.5 Medizinischer Nutzen, medizinischer Zusatznutzen In diesem Abschnitt werden die Angaben aus Modul 4, Abschnitt 4.3 (Ergebnisse zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen) und Abschnitt (Beschreibung des Zusatznutzens einschließlich dessen Wahrscheinlichkeit und Ausmaß) zusammengefasst, und zwar für alle Anwendungsgebiete, auf die sich das vorliegende Dossier bezieht. Fassen Sie die Aussagen zum medizinischen Nutzen und zum medizinischen Zusatznutzen zusammen; unterscheiden Sie dabei zwischen den verschiedenen Anwendungsgebieten, auf die sich das Dossier bezieht (maximal Zeichen je Anwendungsgebiet). Geben Sie auch die Effektmaße einschließlich der zugehörigen Konfidenzintervalle an. (Referenz: Modul 4 [alle Anwendungsgebiete], Abschnitt 4.3) AR101 (Palforzia ) ist zur Behandlung von Patienten im Alter von 4 bis 17 Jahren mit bestätigter Diagnose einer Erdnussallergie indiziert. Die Therapie kann bei Patienten, die 18 Jahre und älter sind, weiter fortgeführt werden. Die Bewertung des Ausmaßes und der Wahrscheinlichkeit eines Zusatznutzens von AR101 wird gegenüber der vom G-BA bestimmten zvt beobachtendes Abwarten vorgenommen. Als für die Nutzenbewertung relevant gemäß 35a SGB V wurden die randomisierten, kontrollierten Phase-3-Studien, ARC007 und sowie ARC004 als Folgestudie ausgewählt. Es wurden Ergebnisse zu patientenrelevanten Endpunkten in den Nutzenkategorien Morbidität, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Sicherheit berücksichtigt. Tabelle 1-7: Ergebnisse patientenrelevanter Endpunkte für die Studien, ARC004, und ARC007 einschließlich Ausmaß des Zusatznutzens Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens I. Morbidität Desensibilisierung gegen Erdnuss Tolerieren von 1000 mg Erdnussprotein (kumulativ 2043 mg) RR = 20,778 (6,763-63,832) p<0, ,27 % vs. 2,42 % +ARC004 Nach 28 W a : 74,1 % / Nach 56 W a : 80,6 % RR= 25,083 (3, ,968) p<0, ,33 % vs. 2,33 % Tolerieren von 600 mg Erdnussprotein (kumulativ 1043 mg) RR = 16,667 (7,041-39,449) p<0, ,2 % vs. 4,03 % Beträchtlich AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 12 von 41

14 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens +ARC004 Nach 28 W a : 82,1 % / Nach 56 W a : 80,6 % RR = 7,329 (2,862-18,774) p<0, ,18 % vs. 9,3 % Tolerieren von 300 mg Erdnussprotein (kumulativ 443 mg) RR = 9,5 (5, ,257) p<0, ,61 % vs. 8,06 % +ARC004 Nach 28 W a : 90,2 % / Nach 56 W a : 83,9 % Tolerieren von 2000 mg Erdnussprotein RR = 4,514 (2,2743-8,9596) p<0, ,48 % vs. 16,28 % ARC004 Nach 28 W a : 44,6 % / Nach 56 W a : 67,7 % Tolerieren der im Screening nicht tolerierten 100 mg Erdnussprotein RR = 3,021 (2,2305-4,0911) p<0, ,96 % vs. 25,81 % +ARC004 Nach 28 W a : 90,2 % / Nach 56 W a : 83,9 % RR = 2,581 (1,6245-4,1007) p<0, ,03 % vs. 30,23 % Veränderung der maximal tolerierten Dosis Erdnussprotein (mg) zur Baseline Hedges g = 1,557 (1,332-1,782) 621,972 mg (406,923) vs. 57,985 mg (172,302) + ARC004 Nach 28 W a : 554,95 mg (617,04) / Nach 56 W a : 930,77 mg (462,83) Reduktion der Symptomschwere Hedges g = 1,468 (1,091-1,845) 634,553 mg (414,647) vs. 85,97 mg (213,312) Maximale Symptomschwere in allen Dosen der Exit-DBPCFC Mild: RR = 0,639 (0,588-0,695), p<0,0001, 62,37 % vs. 97,58 % Moderat: RR = 0,438 (0,36-0,53), p<0,0001, 30,38 % vs. 69,35 % Schwer: RR = 0,487 (0,248-0,96), p = 0,0445, 5,11 % vs. 10,48 % Mild: RR = 0,6439 (0,5672-0,731), p<0,0001, 64,39 % vs. 100 % Moderat: RR = 0,362 (0,25-0,54), p<0,0001, 22,73 % vs. 62,79 % Schwer: RR = 0,279 (0,099-0,79), p = 0,0179, 4,55 % vs. 16,28 % Maximale Symptomschwere bis 100 mg Erdnussprotein in der Exit-DBPCFC Mild: RR = 0,3486 (0,295-0,412), p<0,0001, 30,65 % vs. 87,9 % Moderat: RR = 0,361 (0,27-0,48), p<0,0001, 17,74 % vs. 49,19 % Schwer: RR = 0,867 (0,315-2,38), p = 0,7837, 3,49 % vs. 4,03 % Mild: RR = 0,386 (0,2972-0,5007, p<0,0001, 34,09 % vs. 88,37 % Moderat: RR = 0,223 (0,12-0,413), p<0,0001, 9,85 % vs. 44,19 % Schwer: RR = 0,326 (0,085-1,247), p = 0,1029, 3,03 % vs. 9,3 % Beträchtlich AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 13 von 41

15 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens Veränderung der maximalen Symptomschwere in der ersten nicht mehr tolerierten Dosis des Screenings zur selben Dosis in der Exit-DBPCFC (in Schweregraden 1 bis 3) Hedges g = -1,5 (-1, ,262), p<0,0001-1,7568 (0,6651) vs. -0,6379 (0,9269) Hedges g = -1,07 (-1,51- -0,64), p<0,0001-1,5243 (0,6545) vs. -0,7586 (0,9124) Symptomfreiheit bei Simulation einer versehentlichen Erdnussexposition Beträchtlich Symptomfreiheit in allen Dosen der DBPCFC RR = 15,5556 (5, ,9357) p<0, ,63 vs. 2,42 % + ARC004 b Nach 28 W a : 45,5 % / Nach 56 W a : 58,1 % RR = 34,737 (2,19-551,034) p<0, ,39 % vs. 0 % Symptomfreiheit bis 100 mg Erdnussprotein in der DBPCFC RR = 5,7333 (3,5504-9,2585) p<0, ,35 % vs. 12,1 % RR = 4,8321 (2, ,2463) p<0, ,42 % vs. 13,95 % Verwendung von Adrenalin als Notfallmedikation während der DBPCFC c Screening: RR = 0,718 (0,59-0,87), p = 0,0018, 41,13 % vs. 57,26 % Exit: RR = 0,151 (0,101-0,224), p<0,0001, 7,53 % vs. 50 % ARC004 Exit: Nach 28 W a : 21,4 % / Nach 56 W a : 3,2 % Screening: RR = 0,945 (0,50-1,78), p = 0,8603, 21,97 % vs. 23,26 % Exit: RR = 0,1396 (0,038-0,516), p = 0,0023, 2,27 % vs. 16,28 % Inzidenz allergischer Reaktionen nach Kontakt mit Erdnuss Anteil Patienten mit mindestens 1 allergischen Reaktion nach versehentlichem Kontakt mit Erdnuss-Allergenen Beträchtlich Nicht quantifizierbar Gesamt: RR = 0,821 (0,45-1,51), p = 0,5275, 8,60 % vs. 10,48 % Erhaltungsphase: RR = 0,6 (0,22-1,66), p = 0,319, 2,96 % vs. 4,84% + ARC004 Nach 28 W a : 6,3 % / Nach 56 W a : 19,4 % Gesamt: RR = 0,65 (0,32-1,34), p = 0,2502, 13,64 % vs. 20,93 % Erhaltungsphase: RR = 0,41 (0,12-1,45), p = 0,226, 3,79 % vs. 9,3% ARC007 RR = 0,2493 (0,114-0,543), p = 0,0002, 2,67 % vs. 10,71 % Häufigkeit eines anaphylaktischen Schocks, ARC004, ARC007, In allen herangezogenen Studien erlitt lediglich eine Patientin im Placebo-Arm der Studie einen anaphylaktischen Schock. Es wurde kein weiteres UE als Schock erfasst. Kein Zusatznutzen AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 14 von 41

16 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens Modulierung des Immunsystems Veränderung der Erdnuss-spezifischen IgE-Konzentration in kau/l + ARC004 ARC007 Ende DS: Hedges g = 0,718 (0,498-0,937), p<0,0001, Gesamt: Hedges g = -0,062 (-0,289-0,165), p = 0,5936 Baseline : 146,21 (223,798) kau/l Nach 28 W a : 93,5 (153,8) kau/l / Nach 56 W a : 73,08 (127,3) kau/l Ende DS: Hedges g = 0,555 (0,164-0,946), p = 0,0058 Gesamt: Hedges g = 0,062 (-0,3182-0,4427), p = 0,7508 Ende DS: Hedges g = 0,872 (0,666-1,079) p<0,0001 Veränderung der Erdnuss-spezifischen IgG4-Konzentration in mga/l + ARC004 ARC007 Ende DS: Hedges g = 1,801 (1,549-2,053), p<0,0001 Gesamt: Hedges g = 2,049 (1,774-2,325), p<0,0001 Ende : 1,173 (2,093) mga/l Nach 28 W a : 1,119 (0,56) mga/l / Nach 56 W a : 1,22 (0,59) mga/l Ende DS: Hedges g = -0,692 (-1,09- -0,293), p=0,0007 Gesamt: Hedges g = -1,428 (-1, ,001), p<0,0001 Ende DS: Hedges g = 2,415 (2,146-2,684), p<0,0001 Veränderung des Quaddeldurchmessers im Pricktest in mm + ARC004 ARC007 Ende DS: Hedges g = -0,542 (-0,76- -0,325), p<0,0001 Gesamt: Hedges g = -0,66 (-0,88- -0,439), p<0,0001 Ende : 11,953 (4,884) mm Nach 28 W a : 7,274 (3,347) mm / Nach 56 W a : 6,962 (3,137) mm Ende DS: Hedges g = n. b. Gesamt: Hedges g = -0,756 (-1, ,378), p=0,0001 Ende DS: Hedges g = -0,739 (-0, ,512), p<0,0001 Beträchtlich AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 15 von 41

17 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens II. Gesundheitsbezogene Lebensqualität Nahrungsmittelallergie-spezifische Lebensqualität (mittels FAQLQ) FAQLQ Total Score, Subjects Form 8-12 Jahre Hedges g = -0,171 (0,509-0,166), p = 0,3233 Anzahl Responder: 46,67 % vs. 50 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 56,7 % / Nach 56 W a : 25 % ARC007 FAQLQ Total Score, Subjects Form Jahre Hedges g = -1,072 (-1, ,369), p = 0,0037 Anzahl Responder: 48,48 % vs. 14,29 %, p = 0,0274 Hedges g = 0,3519 (0,0315-0,672), p = 0,033 Anzahl Responder: 51,61 % vs. 48,75 %, p = 0,6789 Hedges g = -0,132 (0,608-0,344), p = 0,5931 Anzahl Responder: 36,92 % vs. 39,13 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 52,9 % / Nach 56 W a : 66,7 % ARC007 FAQLQ Total Score, Parents Form 4-12 Jahre Hedges g = -0,444 (-1,2115-0,3231), p = 0,2788 Anzahl Responder: 60 % vs. 27,27 %, p = 0,0704 Hedges g = 0,327 (-0,101-0,754), p = 0,139 Anzahl Responder: 43,33 % vs. 54,55 %, p = 0,3001 Hedges g = 0,050 (0,207-0,307), p = 0,7064 Anzahl Responder: 32,47 % vs. 28,92 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 11,1 % / Nach 56 W a : 0 % ARC007 FAQLQ Total Score, Parents Form Jahre Hedges g = -0,222 (-0,68-0,2356), p = 0,3473 Anzahl Responder: 35,56 % vs. 30,77 %, p = 0,6511 Hedges g = 0,067 (-0,296-0,162), p = 0,567 Anzahl Responder: 32,64 % vs. 33,05 %, p = 0,9407 Hedges g = -0,407 (0,908-0,094), p = 0,1167 Anzahl Responder: 31,67 % vs. 14,29 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 37,5 % / Nach 56 W a : 83,3 % ARC007 Hedges g = -0,517 (-1,297-0,263), p = 0,215 Anzahl Responder: 34,78 % vs. 45,45 %, p = 0,7094 Hedges g = 0,2448 (-0,20-0,69), p = 0,288 Anzahl Responder: 32,14 % vs. 30 %, p = 1 Nicht quantifizierbar AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 16 von 41

18 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens Wahrgenommenes Risiko durch die eigene Erdnussallergie (mittels FAIM) FAIM Total Score, Subjects Form 8-12 Jahre Hedges g = -0,242 (0,576-0,091), p = 0,1578 Anzahl Responder: 50,46 % vs. 41,18 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 45,2 % / Nach 56 W a : 55,6 % ARC007 FAIM Total Score, Subjects Form Jahre Hedges g = -0,6277 (-1,335-0,08), p = 0,0941 Anzahl Responder: 57,69 % vs. 28,57 %, p = 0,0786 Hedges g = 0,0243 (-0,295-0,344), p = 0,8825 Anzahl Responder: 44,79 % vs. 41,94 %, p = 0,7238 Hedges g = -0,2681 (0,72-0,184), p = 0,2511 Anzahl Responder: 51,43 % vs. 34,62 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 72,7 % / Nach 56 W a : 60 % ARC007 FAIM Total Score, Parents Form 4-12 Jahre Hedges g = -1,04 (-1, ,118), p = 0,0368 Anzahl Responder: 60 % vs. 12,5 %, p = 0,0228 Hedges g = -0,057 (-0,496-0,383), p = 0,8029 Anzahl Responder: 42,37 % vs. 43,33 %, p = 0,931 Hedges g = -0,232 (0,494-0,029), p = 0,0832 Anzahl Responder: 42,86 % vs. 39,74 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 54,5 % / Nach 56 W a : 75 % ARC007 FAIM Total Score, Parents Form Jahre Hedges g = -0,2937 (-0,849-0,262), p = 0,3095 Anzahl Responder: 43,86 % vs. 36,84 %, p = 0,5916 Hedges g = -0,296 (-0,54- -0,052), p = 0,0181 Anzahl Responder: 45,03 % vs. 29,52 %, p = 0,0104 Hedges g = -0,403 (0,881-0,076), p =0,1039 Anzahl Responder: 43,94 % vs. 30,43 %, p = 0, ARC004 Nach 28 W a : 64,7 % / Nach 56 W a : 80 % ARC007 Hedges g = -0,578 (-1,46-0,304), p = 0,2277 Anzahl Responder: 38, 98 % vs. 11,11 %, p = 0,1362 Hedges g = -0,057 (-0,496-0,383), p = 0,8029 Anzahl Responder: 42,37 % vs. 43,33 %, p = 0,931 Nicht quantifizierbar AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 17 von 41

19 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens III. Sicherheit UEs, SUEs und UEs, die zum Therapieabbruch führen Unerwünschte Ereignisse (UEs) Gesamt: RR = 1,0367 (0,995-1,081), p = 0,0327, 98,7% vs. 95,2% Erhaltungsphase: RR = 0,957 (0,85-1,08), p = 0,48, 72,6% vs.75,8% + ARC004 Nach 28 W a : 82,66 % / Nach 56 W a : 87,1 % Gesamt: RR = 1,008 (0,958-1,061), p = 0,571, 98,48 % vs. 97,67 % Erhaltungsphase: RR = 0,967 (0,79-1,19), p = 0,77, 72 % vs. 74,4 % ARC007 Gesamt: RR = 1,047 (1,009-1,087), p =0,0034, 99,1 % vs. 94,6 % Nicht erkrankungsbezogene UEs d Gesamt: RR = 0,9797 (0,924-1,039), p = 0,519, 90,86 % vs. 92,74 % Erhaltungsphase: RR = 0,872 (0,77-0,99), p = 0,055, 64% vs. 73,4% + ARC004 Nach 28 W a : 74,3 % / Nach 56 W a : 77,4 % Gesamt: RR = 0,915 (0,8493-0,9862), p = 0,12, 89,4% vs. 97,7% Erhaltungsphase: RR = 0,914 (0,73-1,14), p = 0,45, 65,9% vs.72,1% ARC007 Gesamt: RR =0,9499 (0,833-0,914), p = 0,1886, 83,6 % vs. 88,1 % Schwere UEs (CTCAE 3) Gesamt: RR = 5,333 (0,715-39,806), p = 0,085, 4,3 % vs. 0,81 % Erhaltungsphase: RR = 5,697 (0,33-97,99), p = 0,21, 2,15 % vs. 0 % + ARC004 Nach 28 W a : 9,68 % / Nach 56 W a : 0 % Gesamt: RR = 0,9925 (0,041-23,925), p = 1,00, 0,8 % vs. 0 % Erhaltungsphase: RR = n. b., p = n. b., 0 % vs. 0 % ARC007 Gesamt: RR = 2,991(0,677-13,212), p = 0,1574, 3,6 % vs. 1,2 % Nicht erkrankungsbezogene schwere UEs (CTCAE 3) d Gesamt: RR = 2,667 (0,337-21,11), p = 0,462, 2,15 % vs. 0,8 % Erhaltungsphase: RR = 3,01 (0,16-55,63), p = 0,576, 1,08 % vs. 0 % + ARC004 Nach 28 W a : 0,9 % / Nach 56 W a : 0 % Gesamt: RR = n. b., p = n. b., 0 % vs. 0 % Erhaltungsphase: RR = n. b., p = n. b., 0 % vs. 0 % ARC007 Gesamt: RR = 0,748 (0,126-4,432), p = 1,00, 0,89 % vs. 1,19 % Schwerwiegende UEs (SUEs) Gesamt: RR = 2,667 (0,337-21,11), p = 0,462, 2,15 % vs. 0,8 % Erhaltungsphase: RR = 1,333 (0,15-11,8), p = 1,0, 1,08 % vs. 0,8 % + ARC004 Nach 28 W a : 3,23 % / Nach 56 W a : 0 % Gesamt: RR = 0,163 (0,015-1,1752), p = 0,1498, 0,8 % vs. 4,7 % Erhaltungsphase: RR = n. b., p = n. b., 0 % vs. 0 % Gesamt: Geringerer Nutzen Kein größerer Schaden Kein größerer Schaden Kein größerer Schaden Kein größerer Schaden Kein größerer Schaden AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 18 von 41

20 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens ARC007 Gesamt: RR = 0,4985 (0,071-3,508), p = 0,6034, 0,59 % vs. 1,19 % Nicht erkrankungsbezogene schwerwiegende UEs (SUEs) d Gesamt: RR = 1,337 (0,148-12,076), p = 1,00, 1,08 % vs. 0,8 % Erhaltungsphase: RR = 1 (0,105-9,526), p= 1,00, 0,81 % vs. 0,81 % + ARC004 Nach 28 W a : 0,9 % / Nach 56 W a : 0 % Gesamt: RR = 0,163 (0,015-1,175), p = 0,1498, 0,8 % vs. 4,7 % Erhaltungsphase: RR = n. b., p = n. b., 0 % vs. 0 % ARC007 Gesamt: RR = 0,4985 (0,071-3,508), p = 0,6034, 0,59 % vs. 1,19 % UEs, die zum Therapieabbruch führen Gesamt: RR = 7,167 (1,76-29,15), p = 0,0008, 11,56 % vs. 1,51 % Erhaltungsphase: RR = 0,99 (0,99-1), p = 0,576, p = 1, 1,1% vs. 0% + ARC004 Nach 28 W a : 2,8 % / Nach 56 W a : 3,2 % Gesamt: RR = 3,91 (0,523-29,197), p = 0,191, 9,1 % vs. 2,3 % Erhaltungsphase: RR = n. b., p = n. b., 0 % vs. 0 % ARC007 Gesamt: RR = 4,088 (1,646-10,153), p = 0,0007, 12,17 % vs. 2,98 % Nicht erkrankungsbezogene UEs, die zum Therapieabbruch führen d Gesamt: RR = 7,037 (0, ,24), p = 0,073, 2,69 % vs. 0 % Erhaltungsphase: RR = 0,0054 (0,041-24,523), p = 1, 0,27 % vs. 0% + ARC004 Nach 28 W a : 0,9 % / Nach 56 W a : 0 % Gesamt: RR = 0,977 (0,1044-9,1510), p = 1,00, 2,27 % vs. 2,33 % Erhaltungsphase: RR = n. b., p = n. b., 0 % vs. 0 % ARC007 Gesamt: RR = 2,7418 (0,615-12,23), p = 0,2362, 3,26 % vs. 1,19 % Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse Hypersensitivität (= allergische Reaktionen) Gesamt: RR = 1,26 (1,114-1,425), p <0,0001, 87,4 % vs. 69,4 % Erhaltungsphase: RR = 1,17 (0,92-1,5), p = 0,191, 45,4% vs. 38,7 % + ARC004 Nach 28 W a : 48,6 % / Nach 56 W a : 54,8 % Gesamt: RR = 1,214 (1,024-1,441), p = 0,0083, 93,2 % vs. 76,7 % Erhaltungsphase: RR = 1,95 (1,14-3,35), p = 0,005, 50 % vs. 25,6 % ARC007 Gesamt: RR = 1,223 (1,1139-1,3417), p <0,0001, 91,7 % vs. 75 % Anaphylaktische Reaktionen (= systemische allergische Reaktionen) + ARC004 Gesamt: RR = 4,4167 (1,63-11,96), p = 0,0009, 14,3 % vs. 3,2 % Erhaltungsphase: RR = 4,5 (1,086-18,65), p = 0,02, 7,3 % vs. 1,6 % Anaphylaxie e : 1 Ereignis AR101vs. 0 Ereignisse in Placebo Nach 28 W a : 6,4 % / Nach 56 W a : 16,1 % Anaphylaxie e : 2 Ereignisse Kohorte 1, 0 Ereignisse Kohorte 3A Gesamt: RR = 5,2121 (0,71-38,16), p = 0,0752, 12,1 % vs. 2,3 % Erhaltungsphase: RR = 2,61 (0,34-20,25), p = 0,456, 6,1% vs. 2,3 % Kein größerer Schaden Geringerer Nutzen Kein größerer Schaden Geringerer Nutzen Geringerer Nutzen AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 19 von 41

21 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens ARC007 UE mit gastrointestinalen Symptomen Anaphylaxie e : 0 Ereignisse AR101 vs. 0 Ereignisse Placebo Gesamt: RR = 1,921 (0,964-3,828), p = 0,0478, 10,7 % vs. 5,4 % Anaphylaxie e : 4 Ereignisse AR101 vs. 0 Ereignisse Placebo Gesamt: RR = 1,237 (1,09-1,4), p = <0,001, 85,8 % vs. 69,4 % Erhaltungsphase: RR = 1,24 (0,95-1,62), p = 0,1, 43% vs. 34,7 % + ARC004 Nach 28 W a : 44,0 % / Nach 56 W a : 58,1 % Gesamt: RR = 1,204 (1,01-1,43), p = 0,0105, 92,4 % vs. 76,7 % Erhaltungsphase: RR = 1,63 (1,0-2,65), p = 0,029, 49,2% vs. 30,2 % ARC007 Gesamt: RR = 1,537 (1,34-1,763), p <0,0001, 87,8 % vs. 57,1 % Versehentliche Exposition mit Nahrungsmittelallergenen Gesamt: RR = 0,64 (0,4643-0,8867), p = 0,0086, 20,7 % vs. 32,86 % Erhaltungsphase: RR = 0,44 (0,27-0,72), p = 0,001, 8,6% vs. 19,4% + ARC004 Nach 28 W a : 13,8 % / Nach 56 W a : 22,6 % Gesamt: RR = 0,652 (0,316-1,342), p = 0,2502, 13,6 % vs. 20,9 % Erhaltungsphase: RR = 0,407 (0,11-1,45), p = 0,226, 3,8% vs. 9,3% ARC007 Gesamt: RR = 0,4181 (0,257-0,68), p =0,0003, 7,72 % vs. 18,45 % Verwendung von Adrenalin als Notfallmedikation nach UE Gesamt: RR = 2,167 (1,06-4,434), p = 0,026, 14 % vs. 6,5 % Erhaltungsphase: RR = 2 (0,708-5,652), p = 0,178, 6,5 % vs. 3,2 % + ARC004 Nach 28 W a : 6,4 % / Nach 56 W a : 12,9 % Gesamt: RR = 2,932 (0,382-2,483), p = 0,454, 6,8 % vs. 2,3 % Erhaltungsphase: RR = 2,977 (0,164-54,201), p = 0,573, 3,0 % vs. 0 % ARC007 Gesamt: RR = 2,0495 (1,013-4,146), p = 0,0386, 10,98 % vs. 5,36 % UEs, die zu einer Abweichung der planmäßigen Dosierung führen Unterbrechung der Dosierung aufgrund eines UE Gesamt: RR = 1,469 (1,095-1,969), p = 0,006, 34,8 % vs. 29,8 % Erhaltungsphase: RR = 1,18 (0,77-1,81), p = 0,438, 21 % vs. 17,7 % + ARC004 Nach 28 W a : 28,4 % / Nach 56 W a : 25,8 % Gesamt: RR = 1,201 (0,78-1,851), p = 0,114, 44,7 % vs. 37,2 % Erhaltungsphase: RR = 1,95 (0,81-4,72), p = 0,389, 22,7% vs.11,6% ARC007 Gesamt: RR = 1,463 (1,107-1,933), p = 0,0051, 40,1 % vs. 27,4 % Reduktion der Dosierung aufgrund eines UE Gesamt: RR = 2,80 (1,50-5,223), p = 0,0004, 22,6 % vs. 8,1 % Erhaltungsphase: RR = 2,33 (0,71-7,69), p = 0,147, 5,6 % vs. 2,4 % + ARC004 Nach 28 W a : 1,8 % / Nach 56 W a : 6,5 % Geringerer Nutzen Nicht quantifizierbar Geringerer Nutzen Kein größerer Schaden AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 20 von 41

22 Endpunktdimension Endpunkt Operationalisierung Behandlungseffekt AR101 vs. Placebo: Effektschätzer / Hedges g (95 % KI), p-wert, N (%), Veränderung zur Baseline (SD) Ausmaß des Zusatznutzens Gesamt: RR = 7,492 (1,043-53,85), p = 0,0124, 17,4 % vs. 2,3 % Erhaltungsphase: RR = 4,962 (0,289-85,132), p = 0,1962, 5,3 % vs. 0 % ARC007 Gesamt: RR = 3,933 (2,016-7,673), p<0,0001, 21,1 % vs. 5,4 % Veränderung im Asthmakontrolltest (ACT) + ARC004 ARC Jahre: Hedges g = -0,0804 (-0,4825-0,3218), p = 0, Jahre: Hedges g = -0,1208 (-0,6687-0,4272), p = 0, Jahre Baseline : 23,213 (1,926) Nach 28 W a : 24,105 (2,132) / Nach 56 W a : 24 (1,414) Jahre Baseline : 23,555 (2,929) Nach 28 W a : 24,957 (1,988) / Nach 56 W a : 23,4 (4,159) 4-11 Jahre: Hedges g = -0,3836 (-1,2059-0,4386), p = 0, Jahre: Hedges g = -0,1517 (-1,1962-0,8929, p = 0, Jahre: Hedges g = -0,1281 (-0,531-0,2749), p = 0, Jahre: Hedges g = 0,4413 (-0,1013-0,9838), p = 0,1186 Kein größerer Schaden a Die Studie ARC004 ist eine einarmige Folgestudie von. Die Kohorte 1 wurde für 28 Wochen und die Kohorte 3A für 56 Wochen weiter mit AR101 behandelt. b In der Studie ARC004 wurde die DBPCFC um eine weitere Dosis von 2000 mg Erdnussprotein bzw. Placebo erweitert (kumulativ 4043 mg). Die Ergebnisse sind daher nur bedingt mit der Studie und vergleichbar, in welchen die DBPCFC mit einer finalen Dosis von 1000 mg Erdnussprotein (kumulativ 2043 mg) beendet wurde. c Es wurde nur die Erdnuss-Provokationstestung in die Erhebung mit einbezogen. d Bei der Analyse unerwünschter Ereignisse wurden nicht erkrankungsbezogene, d. h. nicht allergischer unerwünschte Ereignisse in separater Form analysiert und im Dossier dargestellt. Damit wird den Vorgaben des G-BA gefolgt, der im Beratungsgespräch 2020 die Notwendigkeit und für diese Behandlung besondere Bedeutung der Darstellung unerwünschter Ereignisse, bei denen erkrankungsbezogene unerwünschte Ereignisse nicht miteinbezogen sind, herausstellte. e Schwere anaphylaktische Reaktionen nach Grad 3 nach Muraro et al sind definiert als Anaphylaxie. Die übrigen Schweregrade anaphylaktischer Reaktionen entsprechen Grad 1 = mild und Grad 2 = moderat. DBPCFC: doppelblinde placebokontrollierte Nahrungsmittelprovokation, DS: Dosissteigerungsphase, FAIM: Food Allergy Independent Measure, FAQLQ: Food Allergy Quality of Life Questionnaire, n. b.: nicht berechenbar, RR: relatives Risiko, SD: Standardabweichung, W: Wochen, AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 21 von 41

23 Morbidität Desensibilisierung gegen Erdnuss Ein zentrales Ziel der kontinuierlichen Behandlung mit AR101 ist es, einen Zustand der klinisch relevanten Desensibilisierung gegen Erdnuss zu erreichen und aufrechtzuerhalten. Zu Beginn der Behandlung lag die durchschnittliche maximal tolerierte Dosis Erdnussprotein in der Studie bei 14,8 mg und in der Studie bei 34,0 mg. Das entspricht weit weniger als einer halben Erdnuss mit etwa mg Erdnussprotein. Nach einem Jahr Behandlung mit AR101 in der größtenteils nordamerikanischen Studie tolerierten 50,27 % der Kinder 1000 mg Erdnussprotein in der Placebo-Gruppe waren dies knapp 3 % (RR 20,778 [KI 6,763-63,832] p<0,0001) (s. Tabelle 1-7). In der europäischen Studie lag der Anteil bei 58,33 % (RR= 25,083 (3, ,968) p<0,0001). Diese 1000 mg Erdnussprotein entsprechen einer versehentlichen Exposition mit etwa 3-4 Erdnüssen im Alltag, kumulativ bereits bis zu 9 Erdnüssen, und damit einer bedeutsamen Anhebung des Desensibilisierungsniveaus mit einem hohen Sicherheitspuffer zu den Mengen Erdnussprotein, die typischerweise bei versehentlichen Expositionen relevant sind. Darüber hinaus verdeutlichen die Ergebnisse der Folgestudie ARC004 die kontinuierlich zunehmende Desensibilisierung über eine einjährige Behandlung hinaus. Es konnte gezeigt werden, dass eine bis zu 2-jährige Behandlung mit AR101 die jeweilige Toleranzschwelle der Betroffenen noch weiter erhöhen kann: Bis zu 66 % der Probanden tolerierten zum Ende der Studie 2000 mg Erdnussprotein, was einer versehentlichen Exposition von etwa 8-9 Erdnüssen im Alltag gleichkommt (s. Tabelle 1-7). Reduktion der Symptomschwere Kinder mit Erdnussallergie leiden unter potenziell schweren allergischen Reaktionen nach Kontakt mit Erdnuss. Unabhängig von der Symptom-auslösenden Dosis Erdnussprotein haben mit AR101 behandelte Kinder ein signifikant niedrigeres Risiko für einen höheren Symptomschweregrad als die Kinder der Kontrollgruppe. Das relative Risiko für einen moderaten oder schwereren Symptomschweregrad nach versehentlichem Kontakt mit Erdnussallergenen wurde statistisch signifikant um 56 % (: KI 0,36-0,53, p <0,0001) bzw. 64 % (: KI 0,24-0,53, p <0,0001) reduziert (s. Tabelle 1-7). Diese Ergebnisse werden durch die Daten der einzelnen Symptomorganklassen gestützt: In der AR101-Gruppe war der maximale Symptomschweregrad bei allen Patienten in jeder erhobenen Organklasse (respiratorische Symptome, gastrointestinale Symptome, kardiovaskuläre / neurologische Symptome, allergische Reaktionen der Haut) im Vergleich zur Placebo-Gruppe bedeutsam reduziert. Bei weiterer Behandlung mit AR101 lässt sich zudem eine kontinuierliche Verbesserung des Effekts erkennen: In der -Nachfolgestudie ARC004 wurde der Anteil Probanden mit höheren Symptomschweregraden weiter deutlich reduziert. Neben der dosisunabhängigen, generellen Reduktion der Symptomschwere konnte im Studienprogramm von AR101 auch eine dosisabhängige Reduktion der Symptomschwere demonstriert werden. Zu Beginn der Studie mussten alle Probanden gemäß Einschlusskriterien dosislimitierende, d. h. nicht mehr als toleriert eingestufte allergische Symptome nach Kontakt AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 22 von 41

24 mit einer definierten Dosis Erdnussprotein entwickeln. Diese individuell unterschiedliche Dosis wurde zu Studienende im Rahmen der Exit-DBPCFC nochmals getestet. Zum Ende der Studien und zeigten fast keine der mit AR101 behandelten Probanden bei dieser erneuten Testung Symptome: 95 % der behandelten Probanden in bzw. 72 % der behandelten Probanden in. In der Placebo-Gruppe lag der entsprechende Anteil bei 33 % in bzw. 32,6 % in (: Hedges g -1,5,[KI -1, ,262], p<0,0001; : -1,07,[KI -1, ,64], p<0,0001) (s. Tabelle 1-7). Symptomfreiheit bei Simulation einer versehentlichen Erdnussexposition Für Erdnussallergiker ist es von zentraler Bedeutung, nach Kontakt mit Erdnuss-Allergenen bei einer derartigen Situation symptomfrei zu bleiben. Auf diese Weise wird nicht nur die Krankheitslast reduziert, sondern auch die Angst vor lebensbedrohlichen Reaktionen kann gelindert werden. Nach etwa einem Jahr Behandlung in der Studie bzw. nach 9 Monaten Behandlung in der Studie war das relative Risiko, d. h. die Wahrscheinlichkeit auf Symptomfreiheit bei einer versehentlichen Exposition mit Erdnuss um das 15,56-fache (KI: 5, ,9357, p<0,0001) bzw. 34,737-fache (KI: 2,19-551,034, p<0,0001) erhöht. Das entspricht einer patientenrelevanten und deutlichen Verbesserung des Gesundheitszustands der betroffenen Kinder. Zu Studienbeginn mussten alle Probanden bei diesem Test bei spätestens der 100 mg bzw. der 300 mg Dosis Erdnussprotein dosislimitierende (= als nicht toleriert erachtete) Symptome entwickeln. Nach Ende der Studie zeigten 37,63 % der mit AR101 behandelten Kinder in und 39,39 % in bei nun 1000 mg Erdnussprotein keine Symptome mehr. In der Placebo-Gruppe lag der Anteil bei 2,42 % bzw. 0 %. Verwendung von Adrenalin als Notfallmedikation während der DBPCFC Neben der Krankheitslast durch potenziell schwere und lebensbedrohliche allergische Reaktionen per se, stellt die notwendige Verwendung von Adrenalin (sowie das Mitführen und die Verwendung des Adrenalin-Pens) oft eine zusätzliche Belastung für die betroffenen Kinder und deren Eltern bzw. Aufsichtspersonen und Lehrern dar. Über alle Studien hinweg konnte der Anteil an Probanden, die bei einer Simulation einer versehentlichen Exposition mit Erdnuss mit Adrenalin behandelt werden müssen, in der AR101-Gruppe deutlich reduziert werden (s. Tabelle 1-7). Das relative Risiko, bei einer derartigen Situation mit Adrenalin als Notfallmedikation behandelt werden zu müssen, wurde im Vergleich zur Kontrollgruppe in den RCT und um etwa 85 % reduziert (: RR 0,1505, [KI 0,1012-0,2240], <0,0001; : RR 0,1396, [KI 0,0377-0,5164], p=0,0023). Inzidenz allergischer Reaktionen nach Kontakt mit Erdnuss In allen zur Bewertung des Zusatznutzens von AR101 herangezogenen Studien hielten die Probanden eine strikte erdnussvermeidende Diät. Durch zunehmende Desensibilisierung im Rahmen einer Allergen-Immuntherapie wird eine derartige versehentliche Exposition nicht mehr als solche wahrgenommen, da sich keine Symptome manifestieren. AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 23 von 41

25 Diese Entwicklung lässt sich in den verblindeten und kontrollierten Studien durch eine numerische Überlegenheit der mit AR101-behandelten Probanden nachweisen. Bei Betrachtung der gesamten Studiendauer von einem Jahr in der Studie lag der entsprechende Anteil Probanden in der Placebo-Gruppe bei 10,48 % und in der AR101-Gruppe bei 8,6 %, d. h. um etwa 20 % niedriger (s. Tabelle 1-7). Bei alleiniger Betrachtung der Erhaltungsphase liegt der Anteil in der Placebo-Gruppe bei 4,84 % und in der AR101-Gruppe bei 2,96 %, d. h. etwa 40 % niedriger (RR = 0,6, [KI 0,22-1,66], p = 0,319). Die Ergebnisse der Studie unterstützen diesen Behandlungseffekt von AR101. Bei Betrachtung der gesamten Studiendauer von etwa 9 Monaten lag der Anteil an Probanden mit mindestens einer allergischen Reaktion nach versehentlichem Kontakt mit Erdnuss in der Placebo-Gruppe bei 20,93 % und in der AR101-Gruppe bei 13,64 %, d. h. etwa um 35 % reduziert. Bei alleiniger Betrachtung der 3-monatigen Erhaltungsphase lag der entsprechende Anteil in der Placebo- Gruppe bei 9,3 % und in der AR101-Gruppe bei 3,79 %, d. h. etwa um 60 % reduziert (RR = 0,41, [KI 0,12-1,45), p = 0,226). Demnach ist insbesondere in der Erhaltungstherapie als späte Studienphase der desensibilisierende Effekt von AR101 bereits durch eine numerische Überlegenheit deutlich erkennbar. Modulierung des Immunsystems Die Therapie mit AR101 zielt auf eine Reduktion der Sensibilisierung durch eine Modulierung des Immunsystems ab, um die Häufigkeit und Symptomschwere allergischer Reaktionen zu reduzieren und die Betroffenen vor diesen zu schützen. Das Niveau der (De-)Sensibilisierung bzw. das Ansprechen auf die Therapie wird mittels Konzentration an Erdnuss-spezifischen IgEoder IgG4-Antikörpern oder einem Hautpricktest erfasst. In allen zum Nachweis des Zusatznutzens von AR101 herangezogenen Studien konnte die für eine wirksame Allergen-Immuntherapie typische Entwicklung der jeweiligen Parameter inkl. epikutaner Provokationstestung beobachtet werden (s. Tabelle 1-7). Gesundheitsbezogene Lebensqualität Nach Abschluss der doppelt-verblindeten Phase nach etwa einem Jahr für, etwa 9 Monaten für bzw. 6 Monaten für ARC007 war die gesundheitsbezogene Lebensqualität sowohl aus Sicht der betroffenen Kinder (Subjects Form) als auch aus Sicht ihrer Eltern (Parents Form) durch die Behandlung mit AR101 grundsätzlich nicht negativ beeinträchtigt (s. Tabelle 1-7). Darüber hinaus ergaben sich für einige Altersgruppen signifikante Verbesserungen bzw. numerische Überlegenheiten im FAQLQ und FAIM als Anzeichen einer klinisch relevanten langfristigen Verbesserung der Lebensqualität und des wahrgenommenen Risikos durch die eigene Lebensqualität. FAQLQ - Probanden Jahre der Studie (Parents Form): Klinisch relevante Verbesserung 31,67 % AR101-Gruppe, 14,29 % Placebo-Gruppe, p = 0, FAQLQ, Probanden 8-12 Jahre der Studie (Subjects Form): Klinisch relevante Verbesserung 48,48 % AR101-Gruppe, 14,29 % Placebo-Gruppe, p = 0,0274 AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 24 von 41

26 - FAQLQ, Probanden Jahre der Studie (Subjects Form): Klinisch relevante Verbesserung 60 % AR101-Gruppe, 27,27 % Placebo-Gruppe, p = 0,0704 FAIM - FAIM, Probanden 8-12 Jahre der Studie (Subjects Form): Klinisch relevante Verbesserung 57,69 % AR101-Gruppe, 28,57 % Placebo-Gruppe, p = 0, FAIM, Probanden Jahre der Studie (Subjects Form): Klinisch relevante Verbesserung 60 % AR101-Gruppe, 12,5 % Placebo-Gruppe, p = 0, FAIM, Probanden Jahre der Studie (Parents Form): Klinisch relevante Verbesserung 38,89 % AR101-Gruppe, 11,1 % Placebo-Gruppe, p = 0, FAIM, Probanden 4-12 Jahre der Studie ARC007 (Parents Form): Klinisch relevante Verbesserung 45,03 % AR101-Gruppe, 29,52 % Placebo-Gruppe, p = 0,0104 Dieser Trend spiegelt sich in der offenen ARC004 Studie als Verlängerung der Studie wider, in welcher die Probanden je nach Kohorte für 1,5 bzw. 2 Jahre behandelt wurden. Hier zeigte sich ein deutlich erhöhter Anteil an Probanden mit einer klinisch relevanten Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zum Ende der Studie nach etwa einem Jahr. Aufgrund des unkontrollierten Designs dieser Folgestudie, lässt sich auf Basis der Daten methodisch allerdings kein Zusatznutzen ableiten. FAQLQ Jahre (Subjects Form), Anteil AR101-behandelter Probanden mit klinisch relevanter Verbesserung nach 1 Jahr 36,9 %, nach 2 Jahren 66,7 % Jahre (Parents Form), Anteil AR101-behandelter Probanden mit klinisch relevanter Verbesserung nach 1 Jahr 31,67 %, nach 2 Jahren 83,3 % FAIM Jahre (Subjects Form), Anteil AR101-behandelter Probanden mit klinisch relevanter Verbesserung nach 1 Jahr 51,43 %, nach 2 Jahren 60 % Jahre (Parents Form), Anteil AR101-behandelter Probanden mit klinisch relevanter Verbesserung nach 1 Jahr 43,94 %, nach 2 Jahren 80 % Sicherheit Unerwünschte Ereignisse und Unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse Die zusammengefassten Ergebnisse zur Sicherheit sind in Tabelle 1-7 dargestellt. In der Dosissteigerungsphase war in allen Studien, und ARC007 der Anteil an Probanden mit mindestens einem UE ungeachtet des Schweregrads in der AR101-Gruppe leicht erhöht (: 98,7 % AR101 vs. 95,2 % Placebo, p = 0,0327; : 98,48 % AR101 vs. 97,67 % Placebo, p = 0,571; ARC007: 99,1 % AR101 vs. 94,6 % Placebo, p = 0,0034). Die überwiegende Mehrheit dieser unerwünschten Ereignisse war mild und moderat. Zudem nahm der entsprechende Anteil Probanden in der AR101-Gruppe in der AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 25 von 41

27 Erhaltungsphase ab und war zwischen beiden Gruppen vergleichbar (: 72,6 % AR101 vs. 75,8 % Placebo, p = 0,48; : 72 % AR101 vs. 74,4 % Placebo, p = 0,77). Bei Betrachtung der nicht-erkrankungsbezogenen unerwünschten Ereignisse, d. h. nach Ausschluss aller allergischen Reaktionen als Manifestationen der Grunderkrankung zeigte sich kein Behandlungsunterschied zwischen einer Behandlung mit AR101 oder Placebo. Schwere und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten selten auf und konnten gut behandelt werden. Es ergab sich kein statistisch signifikanter Behandlungsunterschied zugunsten eines Behandlungsarms, allerdings lag der Anteil für die AR101-Gruppe insbesondere in der Dosissteigerungsphase numerisch etwas höher. In der europäischen Studie traten in der Erhaltungsphase keine derartigen schweren oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auf. Darüber hinaus traten keine lebensbedrohlichen oder tödlichen unerwünschten Ereignisse auf (CTCAE Grad 4 oder 5). Einige Probanden brachen die Studie aufgrund von UEs ab. Die überwiegende Mehrheit der UEs, die zum Studienabbruch führten, trat in der Dosissteigerungsphase auf. Hier lag der Anteil an Probanden mit einem derartigen Ereignis in der AR101-Gruppe signifikant höher als in der Placebo-Gruppe. Für die gesamte Studiendauer ergibt sich damit ein Behandlungseffekt zuungunsten von AR101 (: RR = 7,167 [KI 1,76-29,15], p = 0,0008, 11,56 % AR101 vs. 1,51 % Placebo; RR = 3,91 [KI 0,523-29,197], p = 0,191, 9,1 % AR101 vs. 2,3 % Placebo; ARC007: RR = 4,088 [KI 1,646-10,153], p = 0,0007, AR101 12,17 % vs. 2,98 % Placebo). Bei alleiniger Betrachtung der Erhaltungsphase zeigt sich kein Behandlungsunterschied zwischen den Studienarmen (: 1,1 % AR101 vs. 0 % Placebo, : 0 % in beiden Armen). Im Verlauf der erfolgreichen Desensibilisierung durch AR101 ist das Erreichen der Erhaltungsphase ein zentraler Meilenstein. Als unerwünschte Ereignisse von besonderem Interesse wurden vor dem Hintergrund der Natur einer Allergen-Immuntherapie Hypersensitivitäts-Reaktionen (=allergische Reaktionen) sowie anaphylaktische Reaktion (=systemische allergische Reaktionen) definiert und erfasst. Im Vergleich der Behandlungsarme war der Anteil Probanden mit mindestens einem als Hypersensitivität eingestuften unerwünschten Ereignis im AR101-Arm wie aufgrund der Art der Behandlung erwartet erhöht. Das relative Risiko lag in der Studie bei 1,26 ([KI 1,114-1,425], p <0,0001, 87,4 % AR101 vs. 69,4 % Placebo) und in der Studie bei 1,21 ([KI 1,024-1,441], p = 0,0083, 93,2 % AR101 vs. 76,7 % Placebo). Bei Betrachtung aller vier herangezogenen Studien lag der Anteil an allergischen Reaktionen mit Schweregrad mild oder moderat (CTCAE 2) bei über 99 %. Ein vergleichbares Bild zeigte sich bei Betrachtung der anaphylaktischen Reaktionen. Im Vergleich der Behandlungsarme war der Anteil Probanden mit mindestens einem als anaphylaktische Reaktion eingestuften unerwünschten Ereignis erhöht. Das relative Risiko lag in der Studie bei 4,42 ([KI 1,63 11,96), p = 0,001, 14,5 % AR101 vs. 3,2 % Placebo) und in der Studie bei 5,21 ([KI 0,71-38,16], p = 0,0752, 12,1 % AR101 vs. 2,3 % Placebo). Auch hier waren die meisten Reaktionen mild oder moderat, eine schwere systemische allergische Reaktion (=Anaphylaxie) trat nur selten auf. In der gesamten Studie trat im AR101-Studienarm mit insgesamt 372 Probanden im Verlauf eines Behandlungsjahres insgesamt bei einem Probanden eine Anaphylaxie auf, in AR101, entfettetes Pulver von Arachis hypogaea L. (Palforzia ) Seite 26 von 41