Eculizumab beim HUS therapeutische Chancen der Komplementblockade in der Nephrologie

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1 Eculizumab beim HUS therapeutische Chancen der Komplementblockade in der Nephrologie 2. Brandenburger Nephrologie Kolleg Juni 2012 Priv.-Doz. Dr. med. Thorsten Feldkamp Klinik für Nephrologie Universitätsklinikum Essen

2 Fallbeispiel Vorstellung einer 18-jährigen Frau mit Übelkeit Frühere Anamnese: Keine Besonderheiten bis auf Start einer hormonellen Kontrazeption vor vier Monaten Anurisches akutes Nierenversagen (Kreatinin: 8.5 mg/dl) Labor: Thrombozytopenie (39.000/mm3) Hämolytische Anämie (Hämoglobin 9.4 g/dl, LDH 1511 U/l, Haptoglobin < 0.06 g/l) Negativer Coombs Test Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) in der Biopsie

3 Thrombotische Mikroangiopathie Auslöser virale/bakterielle Infektionen Hormone Immunkomplexe Medikamente Begünstigender Umstand Dysfunktion Komplement regulierender Proteine Abnormal grosse vwillebrand Multimere Endothelschädigung Folie 3 3 Thrombotische Mikroangiopathie Titel

4 Thrombotische Mikroangiopathie Erkrankung Ursache Ätiologie Infektiöses HUS/Typisches HUS Bakterielle Infektion Shiga Toxin E.coli Neuraminidase S. pneumoniae Atypisches HUS Defekte der Komplementkaskade Genetisch TTP Antikörper gegen Faktoren der Komplementkaskade ADAMTS 13 Defizienz mit grossen vwillebrand Multimere (vwm) Antikörper gegen ADAMTS 13 mit grossen vwm Erworben Genetisch Erworben Hypertonie Endothelschädigung Maligne Hypertonie Calcineurin Inhibitoren Endothelschädigung Bildung grosser vwm? VEGF Inhibitoren Autoimmunerkrankung (Lupus erythematodes, M. Wegener) Glomeruläre Schädigung Autoantikörper Inhibiton von VEGF aus Podozyten Genetisch und Erworben Humorale Abstossung Endothelschädigung Immunkomplexe

5 Fallbeispiel Vorstellung einer 18-jährigen Frau mit Übelkeit Frühere Anamnese: Keine Besonderheiten bis auf Start einer hormonellen Kontrazeption vor vier Monaten Anurisches akutes Nierenversagen (Kreatinin: 8.5 mg/dl) Labor: Thrombozytopenie (39.000/mm3) Hämolytische Anämie (Hämoglobin 9.4 g/dl, LDH 1511 U/l, Haptoglobin < 0.06 g/l) Negativer Coombs Test Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) in der Biopsie Diagnose? Thrombotische thrombozytopenische Purpura (TTP) Atypisches genetisches hämolytisches Syndrom (ahus) Durch Shiga-Toxin produzierende E. coli induziertes hämolytisches urämisches Syndrom (STEC-HUS) 5

6 Thrombotisch-thrombozytopenische Hämolytisch-urämisches Syndrom (HUS) Purpura (TTP) Erstbeschreibung 1924 durch Moschcowitz 1982 Nachweis ungewöhnlich großer von Willebrand Multimere bei Pat. mit TTP- Rezidiven (Moake, NEJM) Auftreten v. a. im Erwachsenenalter (30-40 J.) Jährliche Inzidenz: 2-7 / Mortalität > 90 % ohne Behandlung Multiorganerkrankung Erstbeschreibung 1955 durch Gasser 1985 Zusammenhang zwischen HUS und E.coli Shiga-Toxin erkannt (Karmali, J Infect Dis) 2 Formen: Shiga-Toxin assoziiertes HUS (90%, der Fälle) (D + ) Atypisches HUS (10%, v. a. Erwachsene) (D - ) Multiorganerkrankung Therapie: Plasmaseperation? Therapie: Plasmaseperation Eli Moschcowitz ( ) Im Alter von 2 Jahren von Ungarn nach New York ausgewandert. Conrad von Gasser ( ) Schweizer Hämatologe, Zürich 1924 Beschreibung der TTP bei 18-jährigem Mädchen

7 Differentialdiagnose TMA: TTP, STEC-HUS und ahus Thrombozytopenie Thrombozytenzahl <150 x 10 9 /L oder 25% Abnahme zum Ausgangswert UND plus ein oder mehrere der folgenden: Mikroangiopathische Hämolyse Schistozyten und/oder Erhöhter LDH und/oder Reduzierter Haptoglobinwert und/oder Reduzierter Hämoglobinwert 1 Neurologische Symptome Verwirrtheit und/oder Krämpfanfälle und/oder andere zerebrale Veränderungen Niereninsuffizienz Erhöhter Kreatinin-Wert und/oder Reduzierter egfr-wert und/oder auffällige Urinanalyse Gastrointestinale Symptome Diarrhoe +/- Blut und/oder Übelkeit/ Erbrechen und/oder abdominale Schmerzen und/oder Gastroenteritis ADAMTS13 Aktivität/Shigatoxin/EHEC*Test < 10 % ADAMTS13 Aktivität 1,2,3 Shiga-toxin/EHEC Positiv 2 10 % ADAMTS13 Aktivität 1,3 TTP STEC-HUS* ahus* * Shigatoxin/EHEC Test sinnvoll bei allen Patienten; obligat bei Vorgeschichte/Auftreten von gastrointestinalen Symptomen. 1. Sellier-Leclerc AL, JASN. 2007;18: Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91:1-19.

8 Fallbeispiel Vorstellung einer 18-jährigen Frau mit Übelkeit Frühere Anamnese: Keine Besonderheiten bis auf Start einer hormonellen Kontrazeption vor vier Monaten Anurisches akutes Nierenversagen (Kreatinin: 8.5 mg/dl) Labor: Thrombocytopenie (39.000/mm3) Hämolytische Anämie (Hämoglobin 9.4 g/dl, LDH 1511 U/l, Haptoglobin < 0.06 g/l) Negativer Coombs Test Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) in der Biopsie ADAMTS 13 Aktivität 20% Shiga Toxin/EHEC Test: negativ

9 Definition ahus Anzeichen und Symptome der komplementbedingten TMA 1,2 Reduzierte Thrombozytenzahl 1 Nachweis von mikroangiopathischer Hämolyse 1 Nachweis von Organschädigung (z.b. Serum-Kreatininanstieg) 2,3 Differentialdiagnose von anderen TMA Erkrankungen 2,3,4 ADAMTS13 Aktivität 5% schließt schwere ADAMTS13 Defizienz aus (angeborene oder erworbene TTP) 4,5 Kein Nachweis von Shigatoxin macht STEC als einzige Ursache der TMA unwahrscheinlich 6 Genetischen Mutation Komplement regulierender Proteine Identifizierung der zugrunde liegenden Mutation im regulierenden Komplementgen Bei bis 30-50% der Patienten mit ahus können keine genetischen Mutationen identifiziert werden 3 1. Davin et al. Am J Kid Dis. 2010;55(4): Noris et al. JASN. 2005;16(5): Noris M, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5: Tsai H-M. Int J Hematol. 2010;91: Barbot et al. Brit J Haem. 2001;113(3): Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7:23-35

10 Proximal Terminal Chronische unkontrollierte Komplementaktivierung infolge genetisch bedingter Regulationsstörung Klassischer Weg Lektin-Weg Alternativer Weg Clearance von Immunkomplexen Mikrobielle Opsonisierung C3 C3 + H 2 O - IMMER AKTIV (chronisch) Amplifikation Komplement- Inhibitoren C5 C5a Anaphylaxie Entzündung Thrombose C5b-9 Membranangriffskomplex Zellschaden Entzündung Thrombose

11 Aktivierung des alternativen Komplementsystems als Ursache des ahus Mutationen bei rot gekennzeichneten Faktoren können zum ahus führen. Moake J. Clin Transl Sci. 2009

12 Chronische unkontrollierte Komplementaktivierung Thrombozyten-, Endothelzellen-, und Leukozytenaktivierung resultieren in Entzündungen, Thrombosen und systemischer Okklusion von Mikrogefäßen Endothelaktivierung Endothel- schwellung/- zerstörung Chronische unkontrollierte Komplementaktivierung Thrombozytenverbrauch Mechanische Hämolyse (Schistozyten) Thrombozyten Thrombozytenaktivierung Leukozytenaktivierung Thrombozytenaggregation Blutgerinnsel Entzündung Okklusion Ischämie Hypoxie Adaptiert nach Licht C et al Blood : ; Markiewski M et al. Trends Imm. 2007; 28: ; Noris et al NEJM. 2009; 361: ; Desch et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: ; Stahl et al. Blood. 2008;111;

13 Atypisches hämolytisch-urämisches Syndrom: Eine genetisch bedingte, chronische und lebensbedrohliche Erkrankung Kumulativer Anteil der Patienten ohne Ereignis Plötzlicher Tod oder Schädigung von lebensnotwendigen Organen 1 1, % der Patienten sterben oder erreichen das Stadium des terminalen Nierenversagens (ESRD) mit der ersten klinischen Manifestation 2,3 Chronisch progressiver Verlauf mit vorzeitiger Mortalität 2,3 65% aller Patienten versterben, werden dialysepflichtig oder leiden unter einer dauerhaften Nierenschädigung innerhalb des ersten Jahres nach Diagnose trotz Plasmaaustausch oder Plasmainfusion (PE/PI) 2 0,75 0,50 0,25 0, ,5 25 Nachbeobachtung (Monate) Modifiziert nach Caprioli et al CFH-Mutation 1. Sallee M et al. Nephrol Dial Transplant. 2010;25: ; 2. Caprioli J et al. Blood. 2006;108: ; 3. Noris M et al. CJASN. 2010;10:

14 Fallbeispiel Vorstellung einer 18-jährigen Frau mit Übelkeit Frühere Anamnese: Keine Besonderheiten bis auf Start einer hormonellen Kontrazeption vor vier Monaten Anurisches akutes Nierenversagen (Kreatinin: 8.5 mg/dl) Labor: Thrombocytopenie, Hämolytische Anämie, Negativer Coombs Test Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) in der Biopsie Beginn einer Plasmapherese Initial Anstieg der Diurese und der Thrombozyten Plötzliches Rezidiv unter Plasmapherese Abfall der Thrombozyten, ZNS-Symptome (Krampfanfall)

15 Komplement-vermittelte TMA führt zur Schädigung multipler Organe Kardiovaskulär ZNS Renal Komplementbedingte thrombotische Mikroangiopathie Gastrointestinal Pulmonal Beeinträchtigte Lebensqualität Blut

16 Chronische Komplement-vermittelte TMA ZNS 48% der ahus Patienten haben neurologische Komplikationen 1 Neurologische Anzeichen und Symptome bei ahus Diffuse zerebrale Dysfunktion, zerebrale Krämpfe 1. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76:

17 Chronische Komplement-vermittelte TMA Niere 17% der Patienten hatten nur Hämaturie und Proteinurie, kein akutes Nierenversagen 1 Nierenschädigung kann als akutes Nierenversagen oder als chronische Nierenkrankheit mit Proteinurie auftreten 1-3 Terminale Niereninsuffizienz (Stadium V) tritt bei den meisten Patienten auf, unabhängig von der initialen Manifestation 4 1. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Mache et al. CJASN. 2009;4: Waters et al. Am J Transplant. 2010;10: , 4. Caprioli J et al. Blood. 2006;108:

18 Chronische Komplement-vermittelte TMA Darm Diarrhoe trat als Leitsymptom bei bis zu 30% der ahus Patienten auf 1 Klinische Anzeichen und Symptome, die bei ahus auftraten: Abdominale Schmerzen 2,3, Übelkeit 2, Gastroenteritis 4 Pankreatitis 2, Diabetes Mellitus 2 Lebernekrose 2, Hepatitis 2, Leberinsuffizienz 2 1. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol. 2011;7: Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21: Ohanian M et al. Clinical Pharmacology: Advances and Applications. 2011;3: Noris M et al. CJASN. 2010;10:

19 Chronische Komplement-vermittelte TMA Herz Bis zu 43% der ahus Patienten hatten kardiovaskuläre Komplikationen 1 Anzeichen und Symptome, die in Zusammenhang mit ahus auftraten: Herzinfarkt 2 Kardiomyopathie 1 Herzinsuffizienz 3 1. Neuhaus et al. Arch Dis Chilid. 1997;76: Sallee et al. Nephrol Dial Trans. 2010;25: Dragon-Durey et al. J Am Soc Nephrol. 2010;21:

20 Chronische Komplement-vermittelte TMA Andere Organe Hämatologisch Hämolyse, reduzierte Thrombozytenzahl pulmonale Blutung 1 Okkulare Blutungen 2 Nebennierendysfunktion 3 Thrombosen des Pancreas 3 Nekrose der peripheren Extremitäten 4 1. Sellier-Leclerc et al. J Am Soc Nephrol. 2007;18: Larakeb et al. Pediatr Nephro. 2007;22: Hosler et al. Arch Pathol Lab Med. 2003;127: Malina et al. Pediatr Nephrol. 2011; 26:

21 Fallbeispiel Vorstellung einer 18-jährigen Frau mit Übelkeit Frühere Anamnese: Keine Besonderheiten bis auf Start einer hormonellen Kontrazeption vor vier Monaten Anurisches akutes Nierenversagen (Kreatinin: 8.5 mg/dl) Labor: Thrombocytopenie, Hämolytische Anämie, Negativer Coombs Test Thrombotische Mikroangiopathie (TMA) in der Biopsie Plasmapherese konnte die unkontrollierte Komplementaktivierung nicht stoppen Therapie mit dem Komplementinhibitor Eculizumab

22 Proximal Terminal Eculizumab inhibiert die terminale Komplementkaskade 1,2 Komplementkaskade 2,3 Eculizumab: C3 C3a Eculizumab bindet mit hoher Affinität an C5 C3b Blockiert terminales Komplement keine C5a und C5b-9 Aktivität C5 C5b C5a C5b-9 Proximale Funktionen des Komplements bleiben intakt schwache Anaphylatoxine Clearance der Immunkomplexe Mikrobielle Opsonisierung 1. Soliris (Eculizumab) Fachinformation 2011; 2. Rother RP et al. Nature Biotech. 2007;25(11): ;

23 Platelets [/nl] Verlauf nach Komplementblockade mit Eculizumab Creatinine [mg/dl] Haptoglobine [g/l] 250 Eculizumab Platelets Haptoglobine Creatinine Plasmapheresis Dialysis 50 Time [days] 0

24 Fallbeispiel 18-jährigen Frau mit atypischem HUS Eculizumab (Soliris ) stoppt die unkontrollierte Komplement-Aktivierung Aber: Chronischer Nierenschaden zu weit fortgeschritten Patientin wurde bei chronischer Nierenkrankheit Stadium V mit CAPD behandelt Optionen?

25 Rekurrenz nach Nierentransplantation Protein Gen Ursprung Lokalisation Rekurrenz Rate Factor H CFH Leber zirkuliert > 80% Factor I CFI Leber zirkuliert ~ 80% MCP MCP ubiquitär Membran gebunden ~ 20% Factor B CFB Leber,? zirkuliert 100% C3 C3 Leber,? zirkuliert % Anti-FH-Ab CFHR1/C FHR3 Lymphozyten zirkuliert 20 % Keine Mutation ~ 30% 1. Loirat et al. Pediatric Transp 2008, 2. Saland et al. JASN 2009, 3. Waters et al. Pediatr Nephrol 2011, 4. Zuber J et al. Nat Rev Nephrol 2011

26 Fallbeispiel 18-jährigen Frau mit atypischem HUS Patienten wurde bei chronischer Nierenkrankheit Stadium V mit CAPD behandelt Keine Mutationen identifiziert Lebendspende durch die Mutter Primärfunktion mit Serum-Kreatinin von 1,31 mg/dl an Tag 4 Akutes Transplantatversagen (Serum-Kreatinin 4,5 mg/dl) mit Thrombozytopenie und hemolytischer Anämie an Tag 7 Nierenbiopsie zeigt thrombotische Mikroangiopathie und positivee C4d Färbung: ahus Rekurrenz DD schwere Antikörper vermittelte Abstoßung

27 Nierenbiopsie Hämatoxylin-Färbung: Hyaline Mikrothromben Courtesy of Prof. Nürnberger und PD Wohlschläger Masson-Goldner Färbung: Intrakapilläre Fragmentozyten

28 Fallbeispiel 18-jährigen Frau mit atypischem HUS Nierentransplantation nach Lebendspende durch die Mutter Akutes Transplantatversagen (Serum-Kreatinin 4,5 mg/dl) mit Thrombozytopenie und hämolytischer Anämie an Tag 7 Nierenbiopsie zeigt thrombotische Mikroangiopathie und positive C4d Färbung: ahus Rekurrenz DD schwere Antikörper vermittelte Abstoßung Plasmapherese Beginn einer Therapie mit Eculizumab

29 Soliris Dosierungsschema Vorbehandlung Induktionsphase Erhaltungsphase N. meningitidis-impfung zwei Wochen vor Soliris -Gabe und/oder Antibiotikaprophylaxe bis 2 Wochen nach der Impfung Woche Infusion, mg und alle 2 Wochen danach X 1200 X 1200 Verabreichung: IV Infusion über 35 Min alle 7 Tage während der Induktionsphase und alle 14 Tage während der Erhaltung 1 Meningokokken-Prophylaxe: Patienten erhielten eine Meningokokken Impfung vor der Gabe von Soliris oder eine prophylaktische Behandlung mit Antibiotika bis zu 2 Wochen nach der Impfung 1

30 Fallbeispiel 18-jährigen Frau mit atypischem HUS Nierentransplantation nach Lebendspende durch die Mutter ahus Rekurrenz Beginn einer Therapie mit Eculizumab Sofortiger Anstieg der Diurese und der Transplantatfunktion (Serum-Kreatinin 1,05 mg/dl nach 2 Monaten) Chronische Eculizumab Therapie für fast 3 Jahre Keine erneute Rekurrenz des ahus

31 C Klinische Studien zu Eculizumab bei ahus - Demographie C C (N=20) C (N=17) Alter, median (range) years 28 (13 63) 28 (17 68) Weiblich, n (%) 12 (60%) 12 (71%) Dauer bis zur ahus Diagnose, median (range) Monate 48 ( ) 10 ( ) Anzahl der genetischen Mutationen 6 (30%) 4 (24%) Identifizierte Mutationen und/oder Antikörper, n (%) 14 (70%) 13 (76%) Dialyse (bis zu 8 Wohen vor Eculizumab), n (%) 2 (10%)* 6 (35%) Patienten nach Nierentransplantation, n (%) 8 (40%) 7 (41%) Anzahl (%) der Patienten mit egfr (ml/min/1.73m 2 ) 90 (CKD Stadium 1) 60 to <90 (CKD Stadium 2) 30 to <60 (CKD Stadium 3) 15 to <30 (CKD Stadium 4) <15 (CKD Stadium 5) 0 (0%) 2 (10%) 8 (40%) 6 (30%) 4 (20%) 0 (0%) 0 (0%) 5 (29%) 5 (29%) 7 (41%) Chronic kidney disease is defined as either kidney damage or egfr < 60mL/min/1.73m 2 for 3 months. KDOQI. Am J Kidney Dis 2007; 49 (2 suppl 2). S Licht C et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011; 2. Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011

32 Reduzierte Komplementaktivität unter Eculizumab bei ahus 1 C C Veränderungen von Studienbegin bis zum Ende des Studienzeitraums Studie C Studie C Reduktion bei allen Patienten nach Beginn von Soliris innerhalb von nur einer Stunde 1,2 Reduktion wurde bis zum Ende der Studie aufrecht erhalten 1, *Basierend auf einer pharmakodynamischen Untersuchung, welche die Komplementaktivität im Serum des Patienten durch Messung des Grades der Hämolyse bestimmte; die Maßzahl der Hämolyse ist hierbei die Menge der Hämoglobin-Freisetzung laut Spektralphotometer. 1. Licht C et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011; 2. Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011

33 Mittlere Veränderung (95% CI) der Thrombozyten (x10 9 /L) Least-Squares Mean (95% CI) Change in Platelets (x10 9 /L) Hemmung der komplementbedingten TMA gemessen am Anstieg der Thrombozytenzahl C P 0, PRIMÄRE ENDPUNKTE Veränderung der Thrombozytenzahl vom Ausgangswert zu Woche 26: 73 x10 9 /L (P=0,0001) Signifikanter Anstieg der Thrombozytenzahl innerhalb von 7 Tagen (P=0,027) Anstieg der Thrombozytenzahl bis zum Ende des Studienzeitraumes Tage der Days Soliris on SolirisTreatment Behandlung 1. Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011

34 Mittlere egfr Veränderung (ml/min/1.73m 2 ) Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab- Behandlungsbeginn 48 Monate nach ahus Diagnose C Verbesserung der Nierenfunktion: Woche 26: 6.1 (1.4) ml/min/1.73 m 2 (P=0.0003) Woche 62: 9.0 (8.8) ml/min/1.73 m 2 (P=0.001) * * * * * * ** * ** * p 0.01 * p 0.05 Tage der Behandlung Anzahl der Patienten* Licht C et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011

35 Veränderungen egfr vom Ausgangswert C Verbesserung der Nierenfunktion unter Eculizumab- Behandlungsbeginn 10 Monate nach ahus Diagnose Signifikante, zeitabhängige, mittlere egfr Anstieg von Beginn der Studie an 31 ml/min/1.73m 2 (17-45) in der Woche 26 (P=0,0001) 29 ml/min/1.73m 2 (14-44) in der Woche 52 (P=0,0005) 40 Soliris: egfr (einfacher Mittelwert) egfr (estimated 3-piece linearer Trend) 95% CI Tag Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011

36 Zusammenfassung klinische Studien mit Eculizumab bei ahus C Erwachsene/Jugendliche Prospective Stuie C Erwachsene/Jugendliche Prospective Stuie C Kinder Retrospective Stuie Mittlere Dauer von ahus Diagnose 48 Monate 10 Monate 14 Monate Komplementaktivität Kontrolliert Kontrolliert Kontrolliert TMA reduziert reduziert reduziert Plasmapherese Nicht mehr notwendig Nicht mehr notwendig Nicht mehr notwendig Nierenfunktion Erhalten/Verbessert Verbessert Verbessert Dialyse Keine Neubeginn einer Dialyse 80% konnten Dialyse beenden 67% konnten Dialyse beenden Sicherheit Gut toleriert Gut toleriert Gut toleriert

37 Zusammenfassung Das atypische hämolytische urämische Syndrom (ahus) ist durch eine thrombotische Mikroangiopathie gekennzeichnet ahus betrifft alle Altersgruppen ahus ist eine chronische und genetische Erkrankung mit einer schlechten Prognose ahus führt nicht nur zur Nierenschädigung sondern betrifft auch weitere Organsysteme Die genetischen Mutationen gibt Hinweise auf die Rekurrenz nach der Transplantation Eculizumab hat sich in kontrollierten Studien als eine erfolgversprechende Therapie des ahus erwiesen

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39 Studie C Nebenwirkungen C Über therapiebedingte Nebenwirkungen wurde bei 10% der Patienten berichtet, n (%) (N=17) Hypertonie 8 Kopfschmerzen 7 Anämie 6 Diarrhö 6 Infektion der oberen Atemwege 4 Erbrechen 5 verminderte Nierenfunktion 4 Schlafstörungen 4 Leukopenie 4 Keine Meningokokkeninfektion 12 Patienten zeigten medikamentenbedingte Nebenwirkungen Davon war eine medikamentenabhängige Nebenwirkung schwerwiegend (Hypertonie), die jedoch reversibel war. Die Soliris Therapie wurde fortgesetzt Übelkeit 4 Harnwegsinfektion 4 Fatigue 3 peripheres Ödem 3 Pyrexie 3 Husten 2 1. Greenbaum et al. J Am Soc Nephrol 22:197A, 2011

40 50%-70% der ahus Fälle weisen eine Mutation in Komplement regulierenden Genen auf Protein Gen Ursprung Lokalisation % ahus Factor H CFH Leber zirkuliert ~ 15-30% Factor I CFI Leber zirkuliert ~ 5-10% Membrane Cofactor Protein MCP ubiquitär Membran gebunden ~ 10-15% Factor B CFB Leber,? zirkuliert <5% C3 C3 Leber,? zirkuliert ~ 5-10% Anti-FH-Ab CFHR1/C FHR3 Lymphozyten zirkuliert ~ 10% Unbekannt ~ 30-50% 1. Jozsi et al. Blood Frémeaux-Bacchi V et al. Blood Goicoechea de Jorge Caprioli, et al Blood Kavanagh Curr Opin Nephrol Hypertens, 2007

41 Das Komplementsystem: immer aktiv und von verschiedenen Faktoren reguliert Eine lebensnotwendige Komponente des angeborenen Immunsystems 1 Immer "aktiv" um eine rasche Immunantwort zu gewährleisten 1,2 Einfache Noxen (z.b. Infektionen, Traumata) führen zu einer verstärkten Aktivierung des Komplementsystems 1,2 Schnelle Amplifikation des Komplementsystems führt zu effektiven Immunreaktionen 2 Natürliche Inhibitoren des Komplementsystems kontrollieren die Amplifikation und verhindern die unkontrollierte Aktivierung des Komplementsystems 2 1. Holers VM et al. Immunol Rev. 2008;223: ; 2. Zipfel PF et al. Nat Rev Immun. 2009;9: ; 3. Noris M et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5:

42 Multinationale klinische Studien schließen ein breites ahus Patientenkollektiv ein Alter Dauer von ahus Diagnose bis Studieneinschluss identifizierte genetische Komplementmutationen TMA bei Patienten mit Grad der Organschädigung 2 Monate <1 Monate keine identifiziert Normaler Thrombozytenzahl CKD Stadium 1 Erwachsene 286 Monate mehrere pro Patient Reduzierter Thrombozytenzahl CKD Stadium 5 Dialyse Plasmapheres/ Plasmainfusion Nierentransplantation Keine Keine Intervention Keine Chronische Dialyse 230 Interventionen 3 verlorene Nierentransplantate

43 Multinationale multizentrische Studien bei ahus (N=67) Diagnose des ahus durch TMA (gemessen an der Zahl der Thrombozyten, Hämolyse) Organschädigung (Serum-Kreatinin ULN) ADAMTS13 > 5%; kein positiver STEC Test Eine Identifizierung der genetischen Mutation war nicht erforderlich Diagnose des ahus Entsprechend medizinischer Praxis Prospektiv Retrospektiv Studie C (N=20) Erwachsene/Jugendliche Studie C (N=17) Erwachsene/Jugendliche Studie C (N=30) 15 pädiatrische Patienten Langzeitstudien 86% (32/37) der Patienten führten die dauerhafte Eculizumab-Behandlung in Langzeitstudien fort

44 Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura Klassischer Symptomenkomplex Petechien Hämolytische Anämie Neurologische Auffälligkeiten Nierenversagen Fieber Petechien Blutausstrich mit Fragmentozyten

45 Multiorganbeteiligung bei TTP Herz: intrakardiale Mikrothromben Niere: Mikrothromben in Arteriole und Glomerulum Nebenniere: Subkapsuläre Mikrothromben und medulläre Hämorrhagie Zökum: Submukosale Mikrothromben, hämorrhagische Ulzerationen und Nekrosen George J. N Engl J Med 2006;354: