Eisenstoffwechsel und Diagnostik

Transkript

1 Eisenstoffwechsel und Diagnostik SS 2013 Alexander Brodner

2 Funktionen des Eisens Eisen im Körper: Immer gebunden, da atomares Eisen toxisch ist Hämproteine (Eisen in Porphyrinring) : vermitteln O 2 Transport in Blut und Muskel Cytochrome (Eisen in Porphyrinring) : Teil der mitochondrialen Elektronentransportkette Eisen Schwefel Proteine: Bsp: NADH Reduktase, Succinat Dehydrogenase Nicht Enzym Proteine: Ferritin, Hämosiderin, Transferrin

3 Eisenaufnahme in den Organismus Probleme: Unlöslich (Fe 3+ ) und toxisch Strategien des Organismus: ph absenken deutlich Verbesserung der Löslichkeit (Erkrankungen oder Maßnahmen die den ph Wert heben führen zu einer verminderten Eisenresorption) Siderophore Reduktion des Fe 3+ zu Fe 2+ Durch auf den Enterozytenmembranen lokalisierte Ferrireduktasen

4 Eisenaufnahme in den Organismus Apikale Oberfläche Fe 3+ Fe 2+ Alternative: Aufnahme des Eisens aus Häm in Form von Metalloporphyrin durch Endozytose Ferrireduktase Ferritin DMT1 (Divalent Metall Transporters) Ferroportin Basolaterale Oberfläche Regulierung: Hepcidin Fe 2+ Fe 3+ Hephaestin Apotransferrin Transferrin

5 Eisenhomöostase Erythrozyten 2500 mg Retikulo endotheliales System: Abbau roter Blutzellen (20mg täglich) Absorption 1 2 mg täglich Plasma 4 mg Knochenmark: Bildung roter Blutzellen (20mg täglich) Verlust 1 2 mg täglich Eisenspeicher 1000 mg Myoglobin & Atmungskette 300mg

6 Intrazelluläre Eisenhomöostase Die intrazelluläre Eisenhomöostase wird posttranskriptional über IREs und IRPs koordiniert. IRE (Iron Responsive Elements) = RNA Schleifen auf manchen mrnas: Ferrintin (1x IRE in der 5 nicht translatierten Region der mrna) Transferrin Rezeptor (5x IRE in der 3 nicht translatierten Region der mrna) ε ALAS (zentrales Enzym der Hämoglobinbildung) (1xIRE in der 5 nichttranslatierten Region der mrna) IRP (Iron Regulatory Proteins) = Im Zytoplasma gelegene Eisensensoren, deren Bindungsfähigkeit zu den IREs vom labilen Eisenpool der Zelle bestimmt wird (niedriger Eisenpool = hohe Bindungsfähigkeit).

7 Intrazelluläre Eisenhomöostase normaler intrazellulärer labiler Eisenpool: 5 Transferrin Rezeptor 3 AAAA IREs 5 3 Ferritin AAAA niedriger intrazellulärer labiler Eisenpool: IRP IRP IRP IRP IRP 5 Transferrin 3 AAAA Rezeptor IRP 5 3 Ferritin AAAA = Stabilisierung der mrna => TfR Synthese wird gesteigert = Hemmung der mrna => Ferritin vermindert gebildet

8 Eisenstoffwechselparameter Ferritin Transferrin Eisen stfr Transferrinsättigung Ferritinindex Ret Hb

9 Ferritin Indikation: Verdacht auf Speichereisenmangel Vorteile: akute, rasch reagierende Abbildung des Eisenspeichers ca. 40 Minuten bis eine Änderung im Speichereisen sich auf die Ferritinkonzentration niederschlägt Nachteile: akut Phase Parameter, durch Entzündung erhöht Serumferritin durch phagozytierende Zellen gebildet Erkrankungen bei denen diese Zellen entartet sind (CML, AML) haben erhöhte Werte HIV dysreguliert Makrophagen, sodass auch hier extrem hohe Ferritinwerte auftreten können erhöht bei Lebererkrankungen durch Freisetzung aus Hepatozyten

10 TrF Sättigung, Transferrin, Eisen Indikation für Eisenbestimmung: Messgröße für die Transferrinsättigung (Feststellung einer akuten Eisenintoxikation) (Messgröße im Eisenresorptions Test) Nachteile: Extreme Schwankungen im Serumspiegel Schwierig zu bestimmender Parameter (ph Wert bei Messung, Eisenverlust bei Proteinfällung, hohe Ferritinkonzentration => artifizielle Eisenfreisetzung) Weitere Probleme durch das Transferrin: Transferrin ist ein negatives akute Phase Protein. => starke Schwankungen möglich, nur bei unkomplizierten Fällen sinnvoll einsetzbar

11 Löslicher Transferrinrezeptor (stfr) Indikation: Bestimmung des Eisenbedarfs der Erythropoese Vorteile: akute Phase unabhängiger Marker für den Eisenbedarf der Erythropoese Nachteile: Nicht nur vom Eisenbedarf der Erythropoese abhängig, sondern auch von der Zahl der Erythroblasten => Erhöht, wenn Anzahl der Retikulozyten erhöht ist!

12 Hämoglobingehalt der Retikulozyten Funktion: Zuverlässiger, zeitnaher Indikator für den Eisenbedarf der Erythropoese Indikation: Anfangsphase oder bei intermittierender Gabe einer Erythropoetintherapie => Notwendigkeit einer zusätzlichen Eisensubstitution Eisenmangel in der Schwangerschaft? (Extrazelluläres Flüssigkeitsvolumen um 40% erhöht => Aussagekraft biochemischer Marker limitiert) Sehr schneller Marker für eine Eisen defiziente Erythropoese (48 72h) Nachteile: Auch ohne Eisenmangel bei manchen Hämoglobinopathien erniedrigt (Thalassämie!!)

13 Diagnostisches Vorgehen Anämie MCV erniedrigt? (Cave Thalassämie!) Ferritinbestimmung CRP Bestimmung Erniedrigt (weibl.: <15 µg/l männl: <30 µg/l Kinder: <15 µg/l) Speichereisenmangel Keine Aussage normal <28 pg niedrig normal (weibl.: µg/l männl: µg/l Kinder: µg/l) stfr Bestimmung Ret Hb % hypochromer Erythrozyten CRP > 5mg/l Fraglicher Eisenmangel erhöht > 5% CRP < 5mg/l Kein Eisenmangel Eisenmangel, wenn Retikulozyten normal Funktionseisenmangel seit > 3 Tagen Funktionseisenmangel seit > 14 Tagen

14 Hereditäre Hämochromatose (HH) HH Typ 1 (autosomal rezessiv): Ursachen: Mutation im HLA ähnlichen HFE Gen Bindet nicht mehr an ß2 Mikroglobulin ohne ß2 Mikroglobulin wird der HFE Komplex nicht mehr auf der basolateralen Membran exprimiert und kann nicht mehr mit dem TfR binden undifferenzierte Enterozyten nehmen kein Eisen mehr auf und es wird ihnen dadurch ein Eisenmangel im Körper suggeriert vermehrte enterale Eisenaufnahme Mangel an Hepcidin HH Typ 2 (autosomal rezessiv, juvenile Form ): Ursachen: Mutation im Hepcidin Gen

15 Hereditäre Hämochromatose (HH) HH Typ 3 (selten): Ursachen: Mutation im TfR2 Gen Die mrna des TfR2 hat im Gegensatz zur mrna des TfR1 keine IREs HH Typ 4 (autosomal dominant): Ursachen: Mutation im Ferroportin Gen verminderte Funktion des Ferroportins mangelnde Eisenentladung der Makrophagen und Hepatozyten Eisenüberladung dieser Zellen Diagnosestellung: Typ 1 und 3: zweifach bestätigte TfS über 50% (w) / 60% (m) danach molekularbiologische Untersuchung dann Ferritin und ALT Messung um das Fibroserisiko zu bestimmen Falls Ferrtin über 1000µg/l oder ALT erhöht: Leberpunktion Typ 2: Ferritin + TfS deutlich erhöht, schon im Jugendalter

16 Hereditäre Hämochromatose (HH) Typ 4: 2 Varianten: retikuloendotheliale Eisenspeicherung: Ferritin erhöht aber TfS normal! retikuloendotheliale und parenchymale Eisenspeicherung: Ferritin, TfS und Eisen erhöht Therapie: Typ 1 3 und 4 mit parenchymale Eisenspeicherung : Phlebotomie Typ 4 mit retikuloendotheliale Eisenspeicherung: haben funktionellen Eisenmangel mit hypochromer Anämie, KEINE Phlebotomie