neuroendokriner Tumore?

Transkript

1 Multiple endokrine Neoplasie Typ 1 Ulrich-Frank Pape Medizinische Klinik m.s. Hepatologie & Gastroenterologie Charité, Campus Virchow-Klinikum, Universitätsmedizin Berlin (Prof. Dr. B. Wiedenmann)

2 Gibt es eine erbliche Verlaufsform neuroendokriner Tumore? Die multiple endokrine Neoplasie Typ 1 (MEN-1- oder Wermer-Syndrom; 1954) ist durch die Beteiligung mehrerer Hormon-abgebender (=endokriner) Organe bei der Ausbildung neuroendokriner Tumore (NET) gekennzeichnet. Zwölffingerdarm z.b. Gastrin Bauchspeicheldrüse z.b. Insulin

3 Welche Organe sind bei MEN-1 betroffen? Lokalisation Häufigkeit Multiple Nebenschilddrüsenadenome 95% (primärer Hyperparathyreoidismus, gutartig!) NET des Vorderdarms 67% Gastrinome 47% nonfunktionell 20% Insulinome 12% Thymus 4% Lunge 2% HVL-Adenome 47% Prolaktinome 20% Akromegalie 10% nonfunktionell 5% ACTHome 2% Angiofibrome & Lipome der Haut 85% Nebennierenrinde (nonfunktionell) 25%

4 Wie kommt es zur Entartung? In jeder menschlichen Zelle gibt es Erbanlagen (=Gene), die vor Tumorentstehung schützen (sog. Tumorsuppressorgene), oder Erbanlagen, die zur Entartung führen können (sog. Onkogene), die aber normalerweise nicht aktiv sind bzw. vom Organismus kontrolliert werden. Durch meist mehrere schädigende Einflüsse auf diese Gene (Initiation, Promotion) der normalen Zellen kommt es entweder zum Untergang der geschädigten Zellen (am häufigsten) oder zum bevorzugten Überleben der geschädigten Zellen (Selektion). Diese können sich vermehren (Proliferation) und schließlich kleine Tumore bilden (Progression), die von der gleichen geschädigten ( entarteten ) Zelle abstammen (klonale Expansion). Schließlich kann es zu Verdrängung gesunder Nachbargewebe, Einbruch in benachbarte Strukturen (Invasion) kommen. Durch Absiedlung an anderen Stellen im Körper können sich Tochtertumore (Metastasen) bilden.

5 Wo befindet sich die Erbinformation? Die Erbinformation der menschlichen Zellen befindet sich auf den 46 CHROMOSOMEN des menschlichen GENOMS. Auf jedem Chromosom befinden sich sehr viele GENE. Jedes Chromosom gibt es in zweifacher Ausprägung, einer von der Mutter und einer vom Vater. Somit gibt es auch jedes Gen in zweifacher Ausprägung (2 ALLELE). Das MEN-1-Gen befindet sich auf dem großen Arm von Chromosom 11 an Stelle 13 (Genlocus: 11q13).

6 Wie entsteht MEN-1? Das Menin-Gen, das bei MEN-1 betroffen ist, ist ein Tumorsuppressorgen. Deshalb müssen beide Allele ausgeschaltet werden, bevor es zur Tumorentstehung kommt. MEN-1-Betroffener: bereits von Geburt an ein ausgeschaltetes MEN-1-Allel ererbt (loss of heterozygosity; LOH) Nicht Betroffener: von Geburt an zwei intakte MEN-1-Allele Knudson s two-hit -Hypothese

7 Welche Genveränderungen nderungen sind bei MEN-1 bekannt? Innerhalb des Meningens sind sehr viele unterschiedliche Veränderungen (=Mutationen) bekannt, die aber alle zur Inaktivierung von Menin führen, was die Tumorentstehung zur Folge hat. Agarwal et al, Ann NYAS 2004

8 Was genau bewirkt Menin? Die genaue Funktion des Proteins, das vom MEN-1-Gen codiert wird (Menin) ist bislang nicht bekannt. Kernprotein Interaktion mit Transkriptionsfaktoren (c-jun, NFκB u.a.) zytoplasmatische Lokalisation bei NET Mutationen auch in sporadischen NET beschrieben Chandrasekharappa et al. Science 276, 1997 Lemmens et al. Hum Mol Genet 6, 1997 Toliat et al. Lancet 350, 1997 Agarwal et al. Cell 96, 1999 normal Tumor

9 Wann kann man ein MEN-1-Syndrom vermuten? Eine multiple endokrine Neoplasie Typ-1 (MEN-1- oder Wermer-Syndrom) liegt vor wenn, bei einem Patienten zwei der drei typischerweise betroffenen Organe in charakteristischer Weise erkrankt sind (auch wenn keine familiäre Erkrankung bekannt ist), oder wenn bei einem Patienten, bei dem eine familiäre Erkrankung bekannt ist, eines der typischerweise betroffenen Organe in charakteristischer Weise erkrankt. Bei einem Familienangehörigen mit bekannter familiärer Erkrankung bzw. nachgewiesener Mutation aber ohne Organerkrankung spricht man von subklinischem MEN-1. ABER: Ist bei einem Patienten ohne familiäre Erkrankung nur ein Organ erkrankt, so liegt KEINE multiple endokrine Neoplasie (MEN-1-Syndrom) vor.

10 Welche Beschwerden können bei MEN-1 auftreten? 1. Nebenschilddrüsentumore (primärer Hyperparathyreoidismus) mit erhöhten Blutkalziumspiegel durch vermehrte körpereigene Kalziumfreisetzung und aufnahme aufgrund vermehrter Parathormonfreisetzung Durstgefühl, häufiges Wasserlassen, Verstopfung, Abgeschlagenheit, Magenschmerzen, Magengeschwüre, Nierensteine, Osteoporose 2. Vorderdarm-NET Gastrinome (Zollinger-Ellison-Syndrom) durch vermehrte Gastrinfreisetzung Magen- & Dünndarmgeschwüre, Durchfälle, Mangelernährung mit Gewichtsverlust Insulinome durch vermehrte und unangepasste Insulinfreisetzung Müdigkeit, gel. Schweissausbrüche und Herzrasen bei Unterzuckerung, Besserung der Beschwerden durch Traubenzuckerzufuhr, Gewichtszunahme durch vermehrtes Essen, um zu hohe Insulinspiegel auszugleichen 3. Hypophysenvorderlappenadenome Prolaktinome durch vermehrte Prolaktinfreisetzung Ausbleiben der Regel, Milchsekretion, Unfruchtbarkeit, Libidoverlust, Impotenz, Gesichtsfeldeinschränkungen Somatotrophinome durch vermehrte Freisetzung von Wachstumshormon Vergößerung und Vergröberung von Händen, Nasen, Ohren, Haut (Akromegalie) usw.

11 Wie stellt man fest, ob MEN-1 vorliegt? Familienanamnese: Gibt es bei Vorfahren, Geschwistern oder Kindern (eher selten) weitere Krankheitsbilder, die für das Vorliegen eines MEN-1-Syndroms sprechen? Labordiagnostik: z.b. Bestimmung des Serumkalziums bei klinischem Verdacht Bestimmung der entsprechenden Hormone (z.b. Gastrin, Insulin, Prolaktin, Wachstumshormon, Parathormon usw.) Chromogranin A im Serum Hormonstimulationstests (z.b. Sekretintest) Hormonhemmtests (z.b. 72-Stunden-Fastentest, Dexamethasonhemmtest usw.) Gendiagnostik

12 Welche Bild-gebenden Verfahren kann man anwenden? MIBI-Scan 2. (Endo-) Sonographie (Hals, Oberbauch, Bauchspeicheldrüse) Leber 3. Computertomographie (CT) 4. Kernspintomographie/Magnetresonanztomographie (MRT) 5. Endoskopie/Bronchoskopie/Mediastinoskopie 6. Gewebeentnahme mehrere Bauchspeicheldrüsentumore Nebenschilddrüsenadenom 1. Somatostatinrezeptorszintigraphie (Octreoscan ), Sesta- Lebermetastasen HVL- Adenom

13 Welche Bild-gebenden Verfahren kann man anwenden? 1. Somatostatinrezeptorszintigraphie (Octreoscan ), Sesta-MIBI-Scan 2. (Endo-) Sonographie (Hals, Oberbauch, Bauchspeicheldrüse) 3. Computertomographie (CT) 4. Kernspintomographie (MRT) 5. Endoskopie/Bronchoskopie/Mediastinoskopie 6. Gewebeentnahme Thymus Aorta Lebermetastasen Bauchspeicheldrüsentumor Lungenarterie

14 Welche Bild-gebenden Verfahren kann man anwenden? 1. Somatostatinrezeptorszintigraphie (Octreoscan ), Sesta-MIBI-Scan 2. (Endo-) Sonographie 3. Computertomographie (CT) Lungen-NET 4. Kernspintomographie/Magnetresonanztomographie 5. Endoskopie/Bronchoskopie/Mediastinoskopie 6. Gewebeentnahme Duodenalpolypen Gastrin CgA

15 Welche Therapiemöglichkeiten gibt es bei MEN-1? In Abhängigkeit von den beteiligten Tumoren (vereinfacht): Nebenschilddrüse Vorderdarm-NET HVL funktionell nonfunktionell funktionell nonfunktionell OP Medikamente z.b. Octreotid, Pantoprazol, Diazoxid o.ä. ggf. OP ggf. CTx* ggf. OP ggf. CTx* Prolaktinom Nicht-Prolaktinom ggf. OP Medikamente z.b. Bromocriptin, Quinagolid ggf. OP OP ggf. Bestrahlung ggf. Medikamente z.b. Octreotid * CTx = Chemotherapie

16 Wann ist eine Gendiagnostik sinnvoll? NICHT bei NET des Jejunums, Ileums, Kolons, Rektums (sog. Mittel- & Hinterdarmbereich)! Indikationen: 1. MEN-1-typischer NET plus - Multizentrizität - typischer Zweittumor Vorderdarm-NET (inkl. Thymus & Lunge) Hypophysenvorderlappen (HVL) Nebenschilddrüsen (phpt) Nebenniere -Alter bei ED <40 Jahre - positive Familienanamnese - rasch rekurrenter Tumor nach kurativer Resektion (<3Monate) 2. Familienuntersuchung bei allen - erstgradigen Verwandten von MEN-1-Patienten - erstgradigen Verwandten von MEN-1-Mutationsträgern nach Karges Onkologe 10, 2004