Vorlesungsdoppelstunde am (Vertretung für Anne Ulrich)

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1 Vorlesungsdoppelstunde am (Vertretung für Anne Ulrich) Inhalt: Lehrbuch: Stryer, Biochemie (ab 6. Auflage): Kapitel 16: Glukoneogenese aus dem Kapitel Glykolyse Kapitel 21: Der Glykogenstoffwechsel Dozent: Frank Breitling, Institut für Mikrostrukturtechnik (IMT)

2 Kapitel 16: Glykoloyse Die Glykolyse ist ein evolutionär sehr alter Stoffwechselweg, bei dem ein Molekül Glucose zu zwei Molekülen Pyruvat umgewandelt wird, wobei gleichzeitig zwei Moleküle ATP gewonnen werden. Hans und Eduard Buchner wollten 1897 in ihrer Apotheke einen Hefeextrakt für therapeutische Zwecke herstellen und diesen deshalb ohne fiese Antiseptika wie z.b. Phenol konservieren. Deshalb haben sie es mit Rohrzucker probiert, aber der Rohrzucker wurde von diesem zellfreien System zu Alkohol vergoren. Dies war einer der Startpunkte der modernen Biochemie: Take home message: Dinge, die man bis dahin nur lebenden Zellen zugetraut hatte gehen auch ohne diese.

3 Kapitel 16: Glukoneogenese Die Glykolyse ist ein evolutionär sehr alter Stoffwechselweg, bei dem ein Molekül Glucose zu zwei Molekülen Pyruvat umgewandelt wird, wobei gleichzeitig zwei Moleküle ATP gewonnen werden. Viele Enzyme dieses Stoffwechselwegs werden auch von dem umgekehrten Syntheseweg verwendet, der aus Pyruvat Glukose herstellt. Unsere Leber kann knapp 200g Glucose speichern, aber alleine das Hirn verbraucht 120g Glucose pro Tag und es kann die Glucose nur sehr unvollständig durch andere Energiequellen ersetzen. Deshalb muss unsere Leber in Hungerzeiten in der Lage sein vorhandene Materialien (Aminosäuren, Oxalacetat, Dihydroxyacetonphosphat, Glycerin, Pyruvat, Lactat) in Glucose zu verwandeln. Take home message: Ohne Glukoneogenese wären die Menschen schon längst ausgestorben.

4 Die Stufen der Glykolyse Der Stoffwechselweg der Glykolyse kann in drei Stufen unterteilt werden. 1) Glucose wird eingefangen und destabilisiert. 2) Durch Spaltung der C6-Einheit Fructose werden ineinander umwandelbare C3- Moleküle erzeugt. 3) ATP wird erzeugt.

5 Nicht alle enzymatischen Schritte der Glykolyse sind exergonisch Enzym Reaktionstyp G 0 G [kj mol -1 ] [kj mol -1 ] Hexokinase Phosphorylgruppenübertragung -16,7-33,5 Glucosephosphat- Isomerisierung +1,7-2,5 Isomerase Phospho- Phosphorylgruppenübertragung -14,2-22,2 fructokinase Aldolase Aldolspaltung +23,8-1,3 Triosephosphat- Isomerisierung +7,5 +2,5 Isomerase Glycerinaldehyd-3- Phosphorylierung gekoppelt +6,3-1,7 Phosphat- mit Oxidation Dehydrogenase Phosphoglycerat- Phosphorylgruppenübertragung -18,8 +1,3 Kinase Phosphoglycerat- Phosphorylgruppenumlagerung +4,6 +0,8 mutase Enolase Dehydratisierung +1,7-3,3 Pyruvat-Kinase Phosphorylgruppenübertragung -31,4-16,7

6 Drei stark exergonische Schritte treiben die Glykolyse

7 Glucose lässt sich aus Molekülen, die keine Kohlenhydrate sind, synthetisieren Vorstufen für die Gluconeogenese sind in erster Linie Lactat, Aminosäuren und Glycerin, nicht aber Fettsäuren.

8 Der Stoffwechselweg der Gluconeogenese Die für diesen Stoffwechselweg spezifischen Reaktionen und Enzyme sind magenta dargestellt. Die anderen Reaktionen finden auch in der Glykolyse statt. Die Enzyme der Gluconeogenese sind, mit Ausnahme der Pyruvat-Carboxylase (Mitochondrien) und der Glucose-6- phosphatase (an das endoplasmatische Reticulum gebunden), im Cytoplasma lokalisiert. Die Eintrittsstellen für Lactat, Glycerin und Aminosäuren sind bezeichnet.

9 Der erste Schritt der Gluconeogenese ist die Umwandlung von Pyuvat zu Oxalacetat unter ATP-Verbrauch Beim letzten stark exergonischen Schritt der Glycolyse entsteht Pyruvat. Pyruvat-Carboxylase (in den Mitochondrien): Wenn diese Reaktion umgekehrt werden soll, muss Energie in Form von ATP investiert werden. Diese Energie wird in Form von einer wieder abspaltbaren CO 2 -Gruppe gespeichert.

10 Aus Oxalacetat entsteht unter GTP-Verbrauch und gleichzeitigem Abspalten von CO 2 Phosphoenolpyruvat Beim letzten stark exergonischen Schritt der Glycolyse entsteht Pyruvat. Wenn diese Reaktion umgekehrt werden soll, muss Energie in Form von ATP investiert werden (Pyruvat-Carboxylase in den Mitochondrien). Diese Energie wird in Form von einer wieder abspaltbaren CO 2 -Gruppe gespeichert. Nochmals wird Energie in Form von GTP investiert durch die Phosphoenolpyruvat- Carboxylase (im Cytoplasma).

11 Domänenstruktur der Pyruvat-Carboxylase Die ATP- Greif -Domäne aktiviert HCO 3 - (es entsteht zunächst HCO 2- -PO 3 2- ) und überträgt das aktivierte CO 2 auf das Biotin in der Biotinbindungsdomäne (es entsteht als weitere Zwischenstufe CO 2 -Biotin-Enzym). Von dort wird das aktivierte CO 2 auf das in der zentralen Domäne erzeugte Pyruvat übertragen.

12 Die Biotinbindungsdomäne der Pyruvat-Carboxylase Als Grundlage dieser wahrscheinlichen Struktur dient die Struktur der homologen Domäne des Enzyms Acetyl-CoA-Carboxylase. Man beachte, dass das Biotin an einen flexiblen Arm gebunden ist, wodurch es sich zwischen dem ATP-Hydrogencarbonat- und dem Pyruvat-Zentrum bewegen kann.

13 Die Struktur des Carboxybiotins Biotin ist ein Carriermolekül für aktivierte CO 2 -Einheiten. Weitere Carriermoleküle: CoenzymA für Acetylgruppen ATP für Phosphorylgruppen NADH und NADPH für Elektronen FADH 2 für Elektronen UDP für Zuckermonomere S-Adenosylmethionin für Methylgruppen Nucleosidtriphosphat für Nucleotide

14 Kooperation der Kompartimente Das im Cytoplasma zur Gluconeogenese eingesetzte Oxalacetat entsteht in der mitochondrialen Matrix durch Carboxylierung von Pyruvat. Das Oxalacetat verlässt das Mitochondrium mit einem spezifischen Transportsystem (nicht dargestellt) als Malat, das im Cytoplasma zu Oxalacetat reoxidiert wird.

15 Die Erzeugung von Glucose aus Glucose-6-phosphat Mehrere Proteine des endoplasmatischen Reticulums (ER) spielen eine Rolle bei der Erzeugung von Glucose aus Glucose-6-phosphat. T1 transportiert Glucose-6-phosphat in das Lumen des ER, während T2 und T3 das Pi beziehungsweise die Glucose zurück in das Cytoplasma bringen. Die Glucose-6-phosphatase wird durch ein Ca 2+ -bindendes Protein (SP) stabilisiert.

16 Reziproke Regulation von Glykolyse und Gluconeogenese in der Leber Im Zustand der Sättigung ist der F- 2,6-BP-Spiegel hoch, bei Hunger ist er niedrig. Ein anderer wichtiger Kontrollpunkt ist die Hemmung der Pyruvat-Kinase durch Phosphorylierung im Hungerzustand.

17 Die Domänenstruktur des bifunktionellen Enzyms Phosphofructokinase 2 Die Kinasedomäne (violett) ist mit der Phosphatasedomäne (rot) verbunden. Die Kinasedomäne ist eine P-Schleife-NTPase-Domäne, was durch die violette Schattierung angezeigt ist. Der Balken repräsentiert die Aminosäuresequenz des Enzyms.

18 Kontrolle der Synthese und des Abbaus von Fructose-2,6- bisphosphat Ein niedriger Blutglucosespiegel wird von Glucagon signalisiert und führt zur Phosphorylierung des bifunktionellen Enzyms. Damit sinkt der Fructose-2,6-bisphosphat-Spiegel und die Glykolyse verlangsamt sich. Hohe Fructose-6-phosphat-Spiegel beschleunigen die Bildung von Fructose-2,6-bisphosphat, indem sie die Dephosphorylierung des bifunktionellen Enzyms erleichtern.

19 Der Promotor des Phosphoenolpyruvat-Carboxykinase- Gens Der Promotor ist ungefähr 500 bp lang und enthält regulatorische Sequenzen (Response-Elemente), welche die Wirkung verschiedener Hormone vermitteln: IRE (Insulin-Response-Element), GRE (Glucocorticoid-Response- Element), TRE (Schilddrüsenhormon-(thyroid hormone- )Response-Element), CREI und CREII (camp-response-elemente). (Nach McGrane MM et al (1992) Trends Biochem Sci 17: )

20 Substratzyklus Dieser ATP-betriebene Zyklus arbeitet mit zwei unterschiedlichen Geschwindigkeiten. Eine kleine Änderung der Geschwindigkeiten der beiden entgegengesetzten Reaktionen erzeugt eine große Änderung im Nettofluss von Produkt B.

21 Der Cori-Zyklus Das Lactat, das in der aktiven Muskulatur entsteht, wird in der Leber in Glucose umgewandelt. Dieser Zyklus verlagert einen Teil der Stoffwechsellast von der aktiven Muskulatur zur Leber.

22 Glykolyse und Gluconeogenese sind gewebespezifisch aufeinander abgestimmt, um sicherzustellen dass der Energiebedarf aller Zellen gedeckt wird. Im Skelettmuskel wird Glucose aerob zu CO 2 und H 2 O abgebaut oder, anaerob zu Lactat umgesetzt (dicke Pfeile). Im Herzmuskel kann Lactat in Pyruvat umgewandelt und zusammen mit Glucose als Brennstoff genutzt werden. Die Gluconeogenese, wird schnell ablaufen (dicke Pfeile), um genug Glucose zu erzeugen. Glykogen, Glycerin und Aminosäuren sind andere Energiequellen. Vernetzung der Stoffwechselwege: Wechselwirkung von Glykolyse und Gluconeogenese während eines Sprints

23 Kapitel 21: Der Glykogenstoffwechsel Glykogen ist eine leicht mobilisierbare Speicherform der Glucose, die in der Leber und in der Skelettmuskulatur vorliegt.

24 Mechanismus der Aktivierung von Ras Nach der Bindung von EGF bildet der EGF-Rezeptor ein Dimer. Die C- terminalen Schwänze im Rezeptormolekül phosphorylieren sich gegenseitig, wodurch Grb-2 und Sos angelockt werden. Der Signaltransduktionsweg führt schließlich zur Umwandlung von Ras in seine aktive Form mit gebundenem GTP.

25 Spezialisierte Proteindomänen binden digital(?) an definierte Peptidsignaturen 1. Pre-screen ( Peptide) 2. Sequenzierung 3. Validieren mit Peptidarrays 4. Gefundene Peptide systematisch variiert 5. Vision: Informationsverarbeitung durch schaltbare Peptide KIT Universität des Landes Baden-Württemberg und nationales Forschungszentrum in der Helmholtz-Gemeinschaft

26 Glykogenstruktur In dieser Struktur zweier äußerer Zweige eines Glykogenmoleküls sind die Reste an den nichtreduzierenden Enden rot, der zu einer Verzweigung führende Rest ist grün dargestellt. Das restliche Glykogenmolekül ist mit R bezeichnet.

27 Elektronenmikroskopische Aufnahme einer Leberzelle Die dichten Partikel im Cytoplasma sind Glykogengranula.

28 Der Glykogenabbau erfordert das Zusammenspiel mehrerer Enzyme Das Schlüsselenzym des Glykogenabbaus, die Glykogen-Phosphorylase, spaltet Glykogen durch das Anfügen von Orthophosphat (P i ), wobei Glucose-1-phosphat entsteht. Diese Spaltung nennt man Phosphorolyse. Anschließend wandelt die Glucosephosphat-Mutase Glucose-1- phosphat in Glucose-6-phosphat um.

29 Schicksal des Glucose-6- phosphats Das aus dem Glykogen stammende Glucose-6-phosphat kann erstens als Brennstoff im anaeroben oder aeroben Stoffwechsel, etwa des Muskels, verwendet werden, zweitens in der Leber in freie Glucose umgewandelt und in das Blut abgegeben werden und drittens in verschiedenen Geweben über den Pentosephosphatweg zur Erzeugung von NADPH und Ribose eingesetzt werden.

30 Zuerst spaltet die Phosphorylase -1,4-glykosidische Bindungen an jedem Zweig, belässt aber vier Reste vor jeder Verzweigung. Die Transferase überträgt einen Block von drei Glykosylresten von einem äußeren Zweig auf einen anderen. Bei dieser Reaktion wird die -1,4-glykosidische Bindung zwischen dem blauen und dem grünen Rest gespalten und eine neue -1,4-glykosidische Bindung zwischen dem blauen und dem gelben Rest geknüpft. Der grüne Rest wird dann von der -1,6-Glucosidase entfernt, sodass eine lineare Kette mit ausschließlich -1,4-Bindungen übrig bleibt, die nun weiter von der Phosphorylase abgebaut werden kann. Umformung des Glykogens

31 Ein debranching enzyme ist ebenfalls für den Glykogenabbau notwendig Da die Phosphorylase an den Verzweigungspunkten stoppen würde, wird die -1,6-Glucosidase (debranching enzyme) benötigt. Diese wandelt das verzweigte Glykogen in eine lineare Form um, die vollständig von der Phosphorylase abgebaut werden kann.

32 Die von der Glucosephosphat-Mutase katalysierte Reaktion Eine Phosphorylgruppe wird vom Enzym auf das Substrat übertragen und eine andere Phosphorylgruppe zurückübertragen, sodass das Enzym wieder in seinem ursprünglichen Zustand vorliegt. Dieses Enzym wird auch benötigt um die Galactose in die Glykolyse einzuspeisen. Es hat einen ähnlichen Wirkmechanismus wie die Phosphoglycerat-Mutase.

33 Struktur der Glykogen- Phosphorylase aus der Leber Das Enzym ist ein Homodimer: Eine Untereinheit ist weiß dargestellt, die andere gelb. Zu jedem katalytischen Zentrum gehört eine Pyridoxalphosphatgruppe (PLP), die an das Lysin 680 des Enzyms gebunden ist. Die Bindungsstelle für das Phosphat (P i ) ist dargestellt. Das katalytische Zentrum liegt zwischen der C-terminalen Domäne und der glykogenbindenden Stelle.

34 Struktur der Glykogen- Phosphorylase aus der Leber Zwischen den beiden Bereichen liegt eine enge Spalte, die vier oder fünf Glucoseeinheiten des Glykogens binden kann. Die Trennung der Stellen erlaubt es dem katalytischen Zentrum, mehrere Glucoseeinheiten zu phosphorylieren, bevor das Enzym das Glykogensubstrat erneut binden muss.

35 Schiff-Basen-Bindung des PLP (Derivat von Vitamin B 6 ) Eine Pyridoxalphosphatgruppe (rot) bildet eine Schiff-Base mit einem Lysinrest (blau) im aktiven Zentrum der Phosphorylase.

36 Phosphorylasemechanismus Eine gebundene HPO 4 2 -Gruppe (rot) begünstigt die Spaltung der glykosidischen Bindung durch Abgabe eines Protons an die abgetrennte Glucose (schwarz). Durch diese Reaktion entsteht ein Carbeniumion; sie wird durch die Übertragung eines Protons von der protonierten Phosphatgruppe auf die gebundene Pyridoxalphosphatgruppe (PLP, blau) begünstigt. Aus der Kombination von Carbeniumion und Orthophosphat entsteht Glucose-1-phosphat.

37 Strukturen von Phosphorylase a und b Phosphorylase a ist an Serin 14 jeder Untereinheit phosphoryliert. Diese Modifikation begünstigt die Struktur des aktiveren R-Zustands. Eine Untereinheit ist weiß dargestellt, wobei Helices und Schleifen, die wichtig für die Regulation sind, blau und rot gezeichnet sind. Die andere Untereinheit ist gelb dargestellt, die regulatorischen Strukturen sind hier orange und grün. Phosphorylase b ist nicht phosphoryliert und liegt hauptsächlich im T-Zustand vor. Die katalytischen Zentren sind im T-Zustand zum Teil verschlossen.

38 Die Regulation der Phosphorylase Sowohl Phosphorylase b als auch a liegen im Gleichgewicht zwischen einem aktiven R-Zustand und einem weniger aktiven T-Zustand vor. Phosphorylase b ist für gewöhnlich inaktiv, weil das Gleichgewicht den T-Zustand begünstigt. Phosphorylase a ist für gewöhnlich aktiv, weil das Gleichgewicht den R-Zustand begünstigt.

39 Die allosterische Regulation der Muskelphosphorylase Eine niedrige Energieladung, angezeigt durch hohe AMP-Konzentrationen, begünstigt den Übergang in den R-Zustand.

40 Die allosterische Regulation der Leberphosphorylase Die Bindung von Glucose an die Phosphorylase a verschiebt das Gleichgewicht zum T-Zustand und inaktiviert das Enzym. Damit wird kein Glykogen abgebaut, wenn Glucose schon reichlich vorhanden ist. Die Leberphosphorylase reagiert im Unterschied zur Muskelphosphorylase nicht auf AMP.

41 Isozyme ermöglichen es spezifische Anforderungen unterschiedlicher Gewebe oder Entwicklungsstadien zu erfüllen

42 Die Aktivierung der Phosphorylase- Kinase Die Phosphorylase-Kinase wird von Hormonen aktiviert, die zur Phosphorylierung der b-untereinheit führen sowie durch Ca 2+, das an die d-untereinheit bindet. Für die maximale Enzymaktivität sind beide Arten der Stimulation notwendig. Im aktiven Zustand wandelt das Enzym Phosphorylase b in Phosphorylase a um.

43 Die Muskelphosphorylase wird über Hormone reguliert Meist ist die Phosphorylase b aufgrund der Hemmeffekte von ATP und Glucose-6-phosphat inaktiv. Angst (Adrenalin) bewirkt aber eine Phosphorylierung des Serin 14 und dadurch die Umwandlung in die Phosphorylase a. Diese ist in ihrer Aktivität unabhängig von den Konzentrationen von AMP, ATP und Glucose-6-phosphat.

44 Adrenalin (im Muskel) und Glucagon (in der Leber) signalisieren den Bedarf, Glykogen abzubauen Diese Hormone lösen eine Signaltransduktionskaskade aus, die über 7TM-Rezeptoren und G-Proteine zur Bildung von zyklischem ATP führt. camp wiederum aktiviert intrazelluläre Kinasen (PKA).

45 Hormonelle Kontrolle des Glykogenabbaus Glucagon stimuliert den Abbau von Glykogen in der Leber, wenn der Blutglucosespiegel niedrig ist. Adrenalin verstärkt den Glykogenabbau im Muskel und in der Leber, um Brennstoff für die Muskelkontraktion bereitzustellen.

46 Der Glykogenabbau wird durch die (1) Bindung von Hormonen an 7TM-Rezeptoren stimuliert. Die Hormonbindung löst (2) einen G-Protein-abhängigen Signalübertragungsweg aus, der (3) zu zyklischem ATP und (4) zur Phosphorylierung und Aktivierung der Glykogen-Phosphorylase durch die PKA und die Phosphorylase-Kinase führt. Die Regulationskaskade für den Glykogenabbau

47 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut Für den Aufbau von Glykogen wird ein aktivierter Carrier verwendet: Die Uridindiphosphatglucose (UDP-Glucose). Für den Abbau wird die Phosphorylyse zu Glucose-1-phosphat verwendet.

48 UDP-Glucose ist eine aktivierte Form der Glucose Die UDP-Glucose-Pyrophosphorylase katalysiert die Synthese von UDP-Glucose aus Glucose-1-phosphat und UTP. Biosynthetische Reaktionen werden oft wie hier auch durch die Hydrolyse von Pyrophosphat angetrieben. Welche anderen durch Carrier aktivierten Bausteine kennen Sie noch?

49 Glykogen wird auf verschiedenen Wegen synthetisiert und abgebaut Die Glykogen-Synthetase katalysiert die Übertragung von Glucose aus UDP- Glucose auf eine wachsende Kette. Sie benötigt dafür aber einen Primer, der durch Glykogenin zur Verfügung gestellt wird. Diese dimere Glycosyltransferase katalysiert die Addition von je 8 Glucose-Bausteinen an die jeweilig andere Untereinheit, die dann die Glykogen-Synthetase weiter verlängert.

50 Querschnitt durch ein Glykogenmolekül Der mit G bezeichnete Bestandteil ist Glykogenin. Die Verzweigungen werden durch das branching enzyme gebildet. Dieses spaltet eine -1,4-glycosidische Bindung und knüpft dafür eine -1,6-glycosidische Bindung. Dadurch wird das Glykogen kompakter, besser löslich und hat mehr Angriffspunkte für den schnellen Abbau.

51 Glykogen ist eine effektive Speicherform der Glucose Reaktion #1: Reaktion #2: Reaktion #3: Reaktion #4: Reaktion #5: Summe: Glucose-6-phosphat => Glucose-1-phosphat Glucose-1-phosphat + UTP => UDP-Glucose + PP i PP i + H 2 O => 2 P i UDP-Glucose + Glykogen n => Glykogen n+1 + UDP UDP + ATP => UTP + ADP Glucose-6-phosphat +ATP +Glykogen + H2O => Glykogen n+1 + ADP + 2 P i In anderen Worten: Um eine Glucoseeinheit in Form von Glykogen speichern zu können muss ein ATP investiert werden. Da aus einer Glucose in der Atmung 30 ATP Moleküle gewonnen werden, liegt die Effizienz dieser Energieumwandlung bei etwa 97%.

52 Der Glykogenstoffwechsel wird zum Teil durch hormonell ausgelöste camp-kaskaden reguliert. Die Abfolge der Reaktionen, die zur Aktivierung der Proteinkinase A führt, aktiviert schließlich den Glykogenabbau. Gleichzeitig inaktiviert die Proteinkinase A auch die Glykogen- Synthase und schaltet so die Glykogensynthese ab. Koordinierte Kontrolle des Glykogenstoffwechsels

53 Proteinphosphatase 1 stimuliert die Glykogensynthese und inhibiert den Glykogenabbau. Regulation der Glykogensynthese durch die Proteinphosphatase 1 Die Proteinphosphatase 1 wirkt genau entgegengesetzt wie die Proteinkinase A.

54 Die Regulation der Proteinphosphatase 1 (PP1) im Muskel erfolgt durch zwei Mechanismen Die Phosphorylierung von GM durch Proteinkinase A löst die katalytische Untereinheit von ihren Substraten im Glykogenpartikel ab. Die Phosphorylierung der inhibitorischen Untereinheit durch die Proteinkinase A inaktiviert die katalytische Untereinheit der PP1.

55 Insulin inaktiviert die Glykogen- Synthase-Kinase Insulin löst eine Kaskade aus, die zur Phosphorylierung und Inaktivierung der Glykogen-Synthase-Kinase führt und die Phosphorylierung der Glykogen- Synthase verhindert. Die Proteinphosphatase 1 (PP1) entfernt die Phosphate von der Glykogen-Synthase, wodurch das Enzym aktiviert wird und Glykogensynthese stattfinden kann. IRS, Insulinrezeptorsubstrate.

56 Die Blutglucose reguliert den Glykogenstoffwechsel der Leber Die Infusion von Glucose in den Blutstrom führt zur Inaktivierung der Glykogen- Phosphorylase und der anschließenden Aktivierung der Glykogen- Synthase. Die Phosphorylase a ist der Glucosesensor der Leberzelle!

57 Glucose bindet an die Glykogen-Phosphorylase a der Leber, wodurch die Bildung der T-Form der Phosphorylase a begünstigt wird. Die T-Form der Phosphorylase a bindet nicht an die Proteinphosphatase 1 (PP1), was zu einer Dissoziation von PP1 von der Glykogen-Phosphorylase a und einer Aktivierung von PP1 führt. Die freie PP1 dephosphoryliert die Glykogen-Phosphorylase a und die Glykogen-Synthase b, wodurch der Glykogenabbau inaktiviert und die Glykogensynthese aktiviert werden. Die Regulation des Glykogenstoffwechsels der Leber durch Glucose

58 Mit Glykogen bepacktes Lysosom Elektronenmikroskopische Aufnahme des Skelettmuskels eines Kindes mit der Glykogenspeicherkrankheit vom Typ II (Pompe-Krankheit). Die Lysosomen sind wegen des Mangels an -1,4-Glucosidase, einem nur in Lysosomen vorkommenden hydrolytischen Enzym, mit Glykogen bepackt. Dieser Glykogenabbaudefekt ist auf die Lysosomen beschränkt. Die Menge an Glykogen im Cytoplasma ist normal.

59 Glykogenspeicherkrankheiten Typ Enzym- betroffenes Glykogen im klinische defekt Organ betroffenen Erscheinungen Organ Von-Gierke- Glucose-6- Leber & Niere Menge erhöht vergrößerte Leber, Krankheit phosphatase Struktur normal Entwicklungsstörungen Hypoglykämie, Ketose Pompe- -1,4-Gluco- alle Organe Menge stark Herzinsuffizienz, Tod Krankheit sidase (lys.) erhöht vor dem 2. Lebens- Struktur normal jahr Cori- Amylo-1,6- Muskel und Menge erhöht wie von-gierke, aber Krankheit Glucosidase Leber kurze äußere milderer Verlauf Zweige Andersen- Verzweigungs- Leber und Menge normal Leberzirrhose, Tod Krankheit enzym Milz sehr lange vor dem 2. Lebens- ( -1,4 => -1,6) äußere Zweige jahr McArdle- Phos- Muskulatur Menge leicht Schmerzhafte Krankheit phorylase erhöht Muskelkrämpfe Struktur normal sonst normal Hers- Phos- Leber Menge erhöht wie von-gierke, aber Krankheit phorylase milderer Verlauf Phosphofructokinase Muskulatur Menge erhöht wie McArdle

60 Bei einem Patienten mit der McArdle schen Glykogenspeicher krankheit (Typ V) steigt der ADP- Spiegel während der Arbeit viel stärker an als bei gesunden Kontrollpersonen. NMR-Untersuchung des menschlichen Armmuskels