Medizinische Immunologie. Vorlesung 6 Effektormechanismen

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1 Medizinische Immunologie Vorlesung 6 Effektormechanismen

2 Effektormechanismen Spezifische Abwehrmechanismen Effektormechanismen der zellulären Immunantwort - allgemeine Prinzipien - CTL (zytotoxische T-Lymphozyten) - T H 1/T H 2-Konzept - aktivierte Makrophagen - NK-Zellen Effektormechanismen der humoralen Immunantwort - Antikörperfunktionen Unspezifische Abwehrmechanismen Phagozytose Komplement

3 Prinzipien der spezifischen Immunantwort Die erste Interaktion zwischen naiven T-Zellen und Antigenen erfolgt in den peripheren lymphatischen Organen. spezifische Abwehrmechanismen

4 Prinzipien der spezifischen Immunantwort Professionelle antigenpräsentierende Zellen (APC) sind im Lymphknoten unterschiedlich verteilt. spezifische Immunantwort

5 Prinzipien der spezifischen Immunantwort Eigenschaften antigenpräsentierender Zellen spezifische Immunantwort

6 Prinzipien der spezifischen Immunantwort Die erste Wechselwirkung von T-Zellen mit APC wird durch Adhäsionsmoleküle herbeigeführt. Vorübergehende Verbindungen zwischen T-Zellen und APCs werden durch eine spezifische Antigenerkennung stabilisiert. spezifische Immunantwort

7 Prinzipien der spezifischen Immunantwort Die Aktivierung von naiven T-Zellen erfordert 2 unabhängige Signale. Auf APCs werden als costimulierende Signale hauptsächlich B7-Moleküle exprimiert, die an das Protein CD28 naiver T-Zellen binden. B7.1 (CD80), B7.2 (CD86) Die T-Zellaktivierung induziert die Expression von CTLA-4, einem weiteren B7- Rezeptor mit einer höheren Affinität als CD28, der die Aktivierung von T-Zellen hemmt. spezifische Immunantwort

8 Prinzipien der spezifischen Immunantwort Aktivierte T-Zellen synthetisieren und sezernieren IL-2 und exprimieren hochaffine IL-2-Rezeptoren. Die Bindung von IL-2 an diesen Rezeptor induziert eine autokrin gesteuerte (klonale) Proliferation Ag-spezifischer T-Zellen und fördert die Differenzierung zu Effektorzellen. spezifische Immunantwort

9 Prinzipien der spezifischen Immunantwort Differenzierte T-Effektorzellen üben ihre Effektorfunktionen nach einer Bindung mit dem spezifischen Antigen aus. Die Effektorfunktion ist nicht von einer Kostimulierung abhängig! Jede Zelle ist eine Zielzelle, die das spezifische Antigen trägt. spezifische Immunantwort

10 Zytotoxische T-Zellen Naive CD8 + T-Zellen (CD3 + ) differenzieren sich zu zytotoxischen Effektor-T- Zellen. Diese töten Zellen, die Antigenfragmente von cytosolischen Pathogenen, hauptsächlich Viren, an MHC-Klasse-I-Molekülen gebunden auf ihrer Oberfläche tragen. zelluläre Immunantwort

11 Zytotoxische T-Zellen Präsentation von MHC-Klasse-I-restringierten Antigen auf der Oberfläche von Zielzellen zelluläre Immunantwort

12 Zytotoxische T-Zellen Naive CD8 + T-Zellen können durch starke APCs aktiviert werden. a) direkt, wenn hohe B7-Expressionsdichte auf APC b) Costimulierende Effekte durch T-Helferzellen

13 Zytotoxische T-Zellen Die Interaktionen von zytotoxischen T-Zellen mit ihren Zielzellen werden durch unspezifische Adhäsionsmoleküle ausgelöst. Trägt die Zielzelle das spezifische Antigen, dann verstärkt das T-Zell- Rezeptorsignal die Affinität der adhäsiven Interaktion. Nach Freisetzung der Effektormoleküle löst sich die zytotoxische T-Zelle von der Zielzelle. zelluläre Immunantwort

14 Zytotoxische T-Zellen Die Bindung der CTL an die Zielzelle induziert eine Polarisierung der CTL. Es erfolgt eine Neuorientierung des Zytoskeletts sowie der lytischen Granula in Richtung der Zielzelle. Die Effektorproteine werden an der Kontaktseite entlassen. zelluläre Immunantwort

15 Zytotoxische T-Zellen Die zytotoxische T-Zelle setzt kalziumabhängig Zytotoxine aus den lytischen Granula frei. Diese induzieren in den Zielzellen Apoptose, den programmierten Zelltod. Der membrangebundene Fas-Ligand auf CTL induziert über den Fas- Rezeptor Apoptose in den Zielzellen. zelluläre Immunantwort

16 T-Helferzellen Das T H 1/T H 2-Konzept Naive CD4 + T-Zellen, die noch keinen Antigenkontakt hatten, differenzieren sich über unreife T H 0-Effektorzellen zu T H 1- oder T H 2-Effektor-T-Zellen. zelluläre Immunantwort

17 T-Helferzellen T H 1- und T H 2-Effektor-T-Zellen exprimieren den CD4-Korezeptor und erkennen Fragmente von Antigenen, die in intrazellulären Vesikeln abgebaut wurden und an der Zelloberfläche von MHC- Klasse-II-Molekülen präsentiert werden. T H 1-Zellen: Aktivierung von Makrophagen und NK-Zellen, Bildung von stark opsonisierenden Antikörpern (IgG1, IgG3) durch B-Zellen T H 2-Zellen: Ig-Klassenswitch (IgA, IgE), naiver B-Zellstimulator (Proliferation + IgM-Bildung) zelluläre Immunantwort

18 T-Helferzellen Präsentation von MHC-Klasse-II-restringierten Antigen auf der Oberfläche von Zielzellen zelluläre Immunantwort

19 T H 1-Effektorzellen Zytokine von T H 1-Effektorzellen führen zur Verstärkung der zellulären Effektormechanismen. zelluläre Immunantwort

20 T H 1-Effektorzellen Treffen Ag-spezifische T H 1-Effektor-Zellen einen infizierten Makrophagen, exprimieren sie den CD40-Ligand zur Sensibilisierung und bilden IFN-? zur Aktivierung des Makrophagen. zelluläre Immunantwort

21 T H 1-Effektorzellen Aktivierte Makrophagen steigern die Expression von CD40 sowie von TNF- Rezeptoren und sezernieren TNF-?. Dieser autokrine Stimulus wirkt synergistisch mit IFN-? der T H 1-Effektor- Zellen und löst die Bildung von reaktivem Stickoxid und Sauerstoff-radikalen aus. Der Makrophage verstärkt die Expression von B7- sowie MHC-Klasse-II- Molekülen; dies erlaubt die Aktivierung weiterer ruhender T-Helferzellen. zelluläre Immunantwort

22 T H 1-aktivierte Makrophagen zelluläre Immunantwort

23 T H 2-Effektorzellen Zytokine von T H 2-Effektorzellen führen zur Verstärkung der humoralen Effektormechanismen. zelluläre Immunantwort

24 T H 1/T H 2-Effektorzellen zelluläre Immunantwort

25 T H 1-Zellen: komplexes Zytokinmuster Zytokine von T H 1-Effektorzellen führen zur Verstärkung der zellulären Effektormechanismen und können eine lokale Gewebeschädigung hervorrufen. zelluläre Immunantwort

26 Effektormechanismen der humoralen Immunantwort Die Bindung eines Antigens an den B-Zellrezeptor gibt der B-Zelle das 1. Signal. Gleichzeitig wird das Antigen aufgenommen. Prozessierte Antigene werden über MHC-Klasse-II-Moleküle T-Helferzellen dargeboten, die mittels Zytokinfreisetzung das 2. Signal zur Auslösung der Proliferation und Differenzierung der B-Zellen bereitstellen. humorale Immunantwort

27 Effektormechanismen der humoralen Immunantwort Antikörperfunktionen zelluläre Immunantwort

28 NK-Zellen NK-Zellen töten ohne weitere Reifung oder vorhergehende Sensibilisierung Tumorzellen oder virusinfizierte Zellen, die ein verändertes MHC-Klasse-I- Molekül aufweisen. Sie tragen aktivierende und inhibitorische Rezeptoren: natural cytotoxicity receptors (NCR, NKp46 [ruhend], NKp44 [aktiviert], NKp30) killer cell immunoglobulin-like receptor (KIR, KLR), MHC-Klasse-I-spezifische Rezeptoren

29 NK-Zellen NK-Zellen induzieren ein direkte Zytolyse (Zytokine, Fas-Ligand) oder üben eine antikörpervermittelte zytotoxische Reaktion aus. zelluläre Immunantwort

30 Zelluläre Abwehr zelluläre Immunantwort

31 Phagozytose unspezifische Abwehrmechanismen

32 Phagozytose unspezifische Abwehrmechanismen

33 Phagozytose unspezifische Abwehrmechanismen

34 Komplement Ein System von Plasmaproteinen Schematischer Überblick über die Aktivierungsformen und die Folgen der Komplementaktivierung unspezifische Abwehrmechanismen

35 Aktivierung der Komplementkaskade unspezifische Abwehrmechanismen

36 Effektoraktivitäten des Komplementsystems unspezifische Abwehrmechanismen

37 Klassischer Weg der Komplementaktivierung unspezifische Abwehrmechanismen

38 Klassischer Weg der Komplementaktivierung unspezifische Abwehrmechanismen

39 Komplementaktivierung durch Lektin zelluläre Immunantwort

40 Alternativer Weg der Komplementaktivierung zelluläre Immunantwort

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42 Bildung des membranangreifenden Komplexes unspezifische Immunantwort

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