Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

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1 3. März 213, Davos Chronisch entzündliche Darmerkrankungen Gerhard Rogler, Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, UniversitätsSpital Zürich Häufigkeit von Erkrankungen mit Beteiligung des Immunsystems Häufigkeit von Auto Immunerkrankungen (%) Multiple Sklerose Asthma Morbus Crohn Diabetes mellitus (Typ 1) Bach J F., (22) 347:

2 Human development map nach 2 Genetisches Risiko und Umweltfaktoren Lebensbedingungen (westlicher) Industriegesellschaften Genetische Neigung 2

3 Umweltfaktoren spielen eine wichtige Rolle Risikofaktoren Erkrankung Effect Size Vitamin D 1 Morbus Crohn.55 (.3 1.) (Q4 vs. Q1) NSAR 15dmo 2 Morbus Crohn 1.59 ( ) (vs. non-users) NSAR 15dmo 2 Colitis ulcerosa 1.87 ( ) (vs. non-users) Depressive Symptome 3 Morbus Crohn 2.36 ( ) (vs. MHI ) Ballaststoffe 4 Morbus Crohn.62 (.4.95) (Q5 vs. Q1) Orale Kontrazeptiva 5 Morbus Crohn 2.66 ( ) (current vs. non-users) Hormon-substitutions-Therapie 6 Colitis ulcerosa 1.74 ( ) (current vs. non-users) 1. Ananthakrishnan AN. Gastroenterology. 212;142(3): Ananthakrishnan AN. Ann Intern Med. 212;156(5): Ananthakrishnan AN, et al. Presented at DDW; May 2, 212. Abstract Ananthakrishnan AN, et al. Presented at DDW; May 21, 212. Abstract Khalili H, et al. Presented at DDW; May 2, 212. Abstract Khalili H, et al. Presented at DDW; May 2, 212. Abstract 41. Morbus Crohn: Die Diagnose wird oft spät gestellt 3

4 Diagnostic Delay in Crohn s Disease Is Associated With a Complicated Disease Course and Increased Operation Rate Daten der Swiss IBD cohort Study wurden untersucht Alain M. Schoepfer et al. for the SWISS IBD Cohort Study,Am J Gastroenterol, 213 Verzögerte Diagnose von CED in der Schweiz Time intervals (months) Time from first symptoms to IBD diagnosis Time from first symptoms to GP visit Time from GP visit to IBD diagnosis Disease CD UC IC CD UC IC CD UC IC Percentile 1% 5% 1% 25% 5% 75% 9% 95% 99% range

5 Diagnostic Delay in Crohn s Disease Is Associated With a Complicated Disease Course and Increased Operation Rate Daten der Swiss IBD cohort Study wurden untersucht Alain M. Schoepfer et al. for the SWISS IBD Cohort Study,Am J Gastroenterol, 213 Diagnostic Delay in Crohn s Disease Is Associated With a Complicated Disease Course and Increased Operation Rate Daten der Swiss IBD cohort Study wurden untersucht Alain M. Schoepfer et al. for the SWISS IBD Cohort Study,Am J Gastroenterol, 213 5

6 Fallbeispiel 17 jährige Patientin, Schülerin. Seit 3 Jahren immer wieder Episoden von leichten Durchfällen (bis zu drei Stühle am Tag) mit «Grummeln» im Bauch, mehrmals die Woche über 2 3 Wochen, dann wieder Wohlbefinden Seit 6 Monaten zunehmende Unterbauchschmerzen, Krämpfe vor dem Stuhlgang, öfters Übelkeit nach dem Essen, besonders stark während der Mens Patientin schlank Klinische Untersuchung weitgehend unauffällig Druckschmerz im Unterbauch Diagnostic Delay in Crohn s Disease Is Associated With a Complicated Disease Course and Increased Operation Rate Daten der Swiss IBD cohort Study wurden untersucht Eine Verzögerung der Diagnosestellung ist mit einem erhöhten Risiko einer Darmstriktur und Crohn bedingter Chirurgie assoziiert. Alain M. Schoepfer et al. for the SWISS IBD Cohort Study,Am J Gastroenterol, 213 6

7 Fallbeispiel Fallbeispiel 7

8 Fallbeispiel Fallbeispiel 8

9 Fallbeispiel Hilfe bei der Diagnose: Calprotectin 9

10 Was istcalprotectin? Wichtiger Bestandteil des Zytosols von Neutrophilen Granulozyten (5% des Gesamtproteins, 6% des zytosolischen Proteins) Besitzt antimikrobielle Aktivität Ist im Stuhlgang 5 1 Tage stabil Erhöhte Calprotectin Werte werden gefunden bei: Höherem Alter NSAIDs PPIs Leberzirrhose Bakteriellen Lungenentzündungen Gastrointestinalen Infektionen 1

11 IBS vs IBD 1 1 Faecal calprotectin mgl Crohn s disease N = 31 IBS N = 159 Miscellaneous N = 3 Gut 2;47: Fäkales Calprotectin unterscheidet zuverlässiger zwischen IBD und IBS als CRP oder Leukozytose 1 Fäkales Calprotectin korreliert besser mit dem Ausmass der Darmentzündung als CRP, BSG oder Leukozytose 2,3 Fäkales Calprotectin korreliert besser mit der Histologie als die Endoskopie 4,5,6 1 Schöpfer et al, Inflamm Bowel Dis. 28 Jan;14(1): Schöpfer et al, Am J Gastroenterol. 29 Sep 15. Epub 3 Sipponen et al, Aliment Pharmacol Ther. 28 Nov 15;28(1): Epub 4 Bunn et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 21 Jul;33(1): Beattie et al, J Pediatr Gastroenterol Nutr May;22(4): Gisbert et al, Digestive and Liver Disease 41 (29)

12 Neues zu Schubauslösern Bergwandern und Flugreisen können zu CED Schüben führen CED Patienten mit mindestens einem Schub in den letzten 12 Monaten wurden mit einer Gruppe von Patienten in Remission hinsichtlich Höhenaufenthalten und Flugreisen in den letzten 4 Wochen von Schubbeginn verglichen. % Flüge oder Reisen in Regionen > 2 m p=.5 p=.24 p= Flares no Flares Total CD UC S. Vavricka et al., J Crohns Colitis, 13 August

13 Bergwandern und Flugreisen können zu CED Schüben führen CED Patienten mit mindestens einem Schub in den letzten 12 Monaten wurden mit einer Gruppe von Patienten in Remission hinsichtlich Höhenaufenthalten und Flugreisen in den letzten 4 Wochen von Schubbeginn verglichen. m.a.s.l Kein Schub Schub S. Vavricka et al., J Crohns Colitis, 13 August 213; online first High altitude journeys and flights are associated with an increased risk of flares in inflammatory bowel disease patients CED Patienten mit mindestens einem Schub in den letzten 12 Monaten wurden mit einer Gruppe von Patienten in Remission hinsichtlich Höhenaufenthalten und Flugreisen in den letzten 4 Wochen von Schubbeginn verglichen. m.a.s.l. 7 2 Reisen in 6 grosse Höhen (>2 m) undoder 4 Flugreisen stellen einen Risikofaktor für CED 5 Schübe innerhalb 4 von 4 Wochen nach1 dem Ereignis 7 dar Kein Schub Schub S. Vavricka et al., J Crohns Colitis, 13 August 213; online first 13

14 Neues zu Risikofaktoren für schlechten Verlauf Increased Body Mass Index Is Associated with Earlier Loss of Response to Infliximab in Patients with IBD Kohorte von 124 CED Patienten, Beginn einer IFX Therapie bei bisher anti TNF naiven Patienten, Stratifizierung anhand Gewicht und BMI Outcome: Zeit bis zum ersten Auftreten eine CED Schubes, definiert als Notwendigkeit zur Dosiseskalation von IFX, Kortikosteroid Administration, Abbruch der IFX Therapie, Hospitalisation oder Operation Jason W. Harper et al., Inflamm Bowel Dis 213; 19:

15 Increased Body Mass Index Is Associated with Earlier Loss of Response to Infliximab in Patients with IBD Kohorte von 124 CED Patienten, Beginn einer IFX Therapie bei bisher anti TNF naiven Patienten, Stratifizierung anhand Gewicht und BMI Outcome: Zeit bis zum ersten Auftreten eine CED Schubes, definiert als Notwendigkeit zur Dosiseskalation von IFX, Kortikosteroid Administration, Abbruch der IFX Therapie, Hospitalisation, oder Operation Erhöhtes Körpergewicht ist mit einem schnelleren Loss of Response für Infliximab bei Patienten mit Morbus Crohn und Colitis ulcerosa assoziiert. Jason W. Harper et al., Inflamm Bowel Dis 213; 19: Morbus Crohn: Infektionen sind auch unter Steroiden häufig 15

16 Präoperative Steroide und Risiko postoperativer Komplikationen Subramanian et al. Am J Gastroenterol 28;13: Patienten mit Infektionen unter Immunsuppression: Auf die Lymphozytenzahl achten! T-helper (CD4 + ) cells µl Co Pat. Ø Ther Pred. Pred. Pred. Pred. + MTX + AZA + CP 16

17 «Grundregeln» zum Einsatz von Steroiden bei CED Steroide und CED 1 1. Systemische Steroide sollten bei mässig aktivem bis schwer aktivem Morbus Crohn eingesetzt werden 2. Wenn keine längere Remission erreicht werden kann, braucht es Immunsuppression 3. Sie haben keinen Nutzen bei peri-analem Crohn 4. Budesonid ist bei mild bis mässig aktvem Crohn die Therapie der Wahl 5. Die Dauer der Steroidtherapie sollte individuell angepasst werden. 6. Wenn nach 5-7 Wochen keine Remission erreicht werden konnte, sollten TNF Hemmer bedacht werden. 17

18 Steroide und CED 2 7. Die optimale initiale Steroiddosis beträgt 4 6 mgtag bis zu 1 mgkgtag. 8. Die optimale initiale Dosis von Budesonid beträgt 9-12 mgtag 9. Das Reduzieren des Steroid sollte spätestens nach 4 Wochen erfolgen. Die Steroidbehandlung sollte nicht länger als 12 Wochen dauern. 1. Systemische Steroide sind ungeeignet zur Remissionserhaltung. 11. Die Operation sollte immer als Option mit diskutiert werden Neues zu Therapierisiken 18

19 Lymphomrisiko unter Immunsupopression Nationale Studie im Veterans Affairs (VA) Healthcare system USA, von 21 bis 211. Retrospektive Kohortenstudie, Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa Nabeel Khan et al., Gastreonterology 213 Lymphomrisiko unter Immunsupopression Nationale Studie im Veterans Affairs (VA) Healthcare system USA, von 21 bis 211. Retrospektive Kohortenstudie, Daten von Patienten mit Colitis ulcerosa Basierend auf einer retrospektiven, nationalen Kohortenstudie in den USA haben Patienten mit Colitis ulcerosa ein 4 fach erhöhtes Risiko für Lymphome solange sie Thiopurine einnehmen. Das Risiko erhöht sich leicht mit der Therapiedauer Die Beendigung der Thiopurin Therapie reduziert das Lymphomrisiko. Nabeel Khan et al., Gastreonterology

20 Schwangerschaft und CED: Erhöhtes Schubrisiko bei CU Schwangere CED Patientinnen in 12 Europäischen Ländern zwischen Januar 23 und Dezember 26 beobachtet und mit nicht schwangeren CED Patientinnen verglichen (1:1) N. Pedersen et al. Alim Pharmacol Ther, 213; 38: Schwangerschaft und CED: Erhöhtes Schubrisiko bei CU Schwangere CED Patientinnen in 12 Europäischen Ländern zwischen Januar 23 und Dezember 26 beobachtet und mit nicht schwangeren CED Patientinnen verglichen (1:1) Schwangere mit Morbus Crohn hatten einen ähnlichen Krankheitsverlauf während der Schwangerschaft und nach der Entbindung wie nicht schwangere Crohn Patientinnen. Im Gegensatz hierzu hatten Schwangere mit Colitis ulcerosa eine höheres Schubrisiko während der Schwangerschaft und nach der Entbindung als nicht schwangere Colitis Patientinnen. N. Pedersen et al. Alim Pharmacol Ther, 213; 38:

21 Immunsuppression in der Schwangerschaft: Auswirkungen auf die Kinder? Prospektive multicenter follow up Studie bei Kindern, die intrauterin oder post partum einer mütterlicher Thiopurin Therapie exponiert waren (3 Kinder). Die Thiopurin Einnahme während der Schwangerschaft hatte keinen Einfluss auf die Langzeit Entwicklung der Immunfunktionen der Kinder bis zum 6. Lebensjahr. D.h., dass Stillen auch unter Thiopurin Einnahme möglich ist. T. G. J. de Meijr et al. Alim Pharmacol Ther, 213; 38: Neues zur Therapie 21

22 Frühe Immunsuppression für allepatienten machtkeinen Sinn Prospektive doppel blinde Studie bei Erwachsenen mit einer frischen M. Crohn Diagnose (<8 Wochen). Patienten wurden entweder mit Azathioprin (2.5 mgkgtag, n = 68) oder Placebo (n = 63) behandelt Actuarial probability of survival free of relapse defined as a CDAI score >175 in patients treated with azathioprine and placebo Panês J et al. for the AZTEC Study Group, Gastroenterology 213 Frühe Immunsuppression für allepatienten machtkeinen Sinn Prospektive doppel blinde Studie bei Erwachsenen mit einer frischen M. Crohn Diagnose (<8 Wochen). Patienten wurden entweder mit Azathioprin (2.5 mgkgtag, n = 68) oder Eine Placebo frühe(n Azathioprin = 63) behandelt Therapie war nicht effizienter als Placebo um eine dauerhafte Kortikosteroid freie Remission zu erreichen, war jedoch Placebo zur Vermeidung mässiger bis schwerer Schübe Actuarial probability in einer Post hoc Analyse überlegen. of survival free of Die relapse post hoc defined Analyse as a (Schub definiert als CDAI >22) zeigte niedrigere CDAI score Relapsraten >175 in in der Azathioprin Gruppe (11.8% vs 3.2%; P >.1). patients treated with azathioprine and placebo Panês J et al. for the AZTEC Study Group, Gastroenterology

23 Frühe Immunsuppression für allepatienten machtkeinen Sinn Open label Studie bei Erwachsenen Patienten mit M. Crohn, diagnostiziert vor weniger als 6 Monaten Patienten in 24 Französischen Zentren erhielten entweder Azathioprin (2.5 mgkgtag, n =65) oder konventionelles Management Cosnes J et al. for the GETAID, Gastroenterology 213 Frühe Immunsuppression für allepatienten machtkeinen Sinn Open label Studie bei Erwachsenen Patienten mit M. Crohn, diagnostiziert vor weniger als 6 Monaten Patienten in 24 Französischen Zentren erhielten entweder Azathioprin (2.5 mgkgtag, n =65) oder konventionelles Management Die frühe Gabe von Azathioprin innerhalb 6 Monate nach Diagnose eines Morbus Crohn war dem konventionellen Management zur Erreichung einer klinischen Remission nicht überlegen. Cosnes J et al. for the GETAID, Gastroenterology

24 Topische Therapie bei Colitis ulcerosa: Zu wenig eingesetzt Phase III multicenter, randomisierte, doppel blinde, Placebo kontrollierte, Parallel Studie bei Patienten mit mild mässig aktiver Colitis ulcerosa mit Rektumbeteiligung : 1 g Mesalazin oder Placebo Suppositorium % Patienten ohne Blut per ano P <.5 M. Watanabe et al. Alim Pharmacol Ther, 213; 38: Topische Therapie bei Colitis ulcerosa: Zu wenig eingesetzt Phase III multicenter, randomisierte, doppel blinde, Placebo kontrollierte, Parallel Studie bei Patienten mit mild mässig aktiver Colitis ulcerosa mit Rektumbeteiligung : 1 g Mesalazin oder Placebo Suppositorium M. Watanabe et al. Alim Pharmacol Ther, 213; 38:

25 Topische Therapie bei Colitis ulcerosa: Zu wenig eingesetzt Phase III multicenter, randomisierte, doppel blinde, Placebo kontrollierte, Parallel Studie bei Patienten mit mild mässig aktiver Colitis ulcerosa mit Rektumbeteiligung : 1 g Mesalazin oder Placebo Suppositorium Die Effizienz von Mesalazin Suppositorien bei jeder Ausprägung einer Colitis ulcerosa mit rektaler Beteiligung wurde in dieser doppel blinden, Placebo kontrollierten Studie bestätigt. M. Watanabe et al. Alim Pharmacol Ther, 213; 38: Zusammenfassung 1 Flugreisen, Höhen Aufenthalte, Hitzewellen können IBD Schübe auslösen. Ein hoher BMI braucht höhere Medikamenten Dosen Calprotectin eignet sich für die Diagnostik und zur Kontrolle des Therapieverlaufes Eine verzögerte Diagnostik hat negative Folgen für IBD Patienten Lymphome unter Thiopurinen sind häufiger, das Risiko normalisiert sich nach Absetzen In der Schwangerschaft gibt es mehr Colitis Schübe, aber nicht Crohn Schübe. 25

26 Zusammenfassung 2 Der frühe Einsatz von Azathioprin (bei allen Patienten) bringt keine Vorteile gegenüber der Standardtherapie bei neu diagnostiziertem MC Topisches Mesalazin sollten bei ALLEN Colitis Patienten eingesetzt werden Danke für die Aufmerksamkeit! 26

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