Vortrag Berlin Thrombozyten

Transkript

1 Vortrag Berlin Thrombozyten Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin

2 Gliederung physiologische Bedeutung der Thrombozyten bei der Blutgerinnung Grundlagen der Gerinnung Grundlagen der Thrombozytenfunktion Diagnostik bei Thrombozytopenie und Thrombozytenfunktionsstörungen

3 Physiologische Bedeutung der Thrombozyten bei der Blutgerinnung

4 Grundlagen der Gerinnung

5 Gefäßdefekt Blutung Verschluss des Gefäßdefektes Blutstillung Wundheilung überschießende Blutgerinnung Thrombose

6 Gefäßdefekt Blutung Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaggregation Fibrinbildung Verschluss des Gefäßdefektes/Blutstillung

7 primäre Hämostase Gefäßdefekt Blutung sekundäre (plasmatische) Hämostase Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaggregation Fibrinbildung Verschluss des Gefäßdefektes/Blutstillung

8 primäre Hämostase Gefäßdefekt Blutung sekundäre (plasmatische) Hämostase Thrombozytenadhäsion Thrombozytenaggregation Fibrinbildung Verschluss des Gefäßdefektes/Blutstillung Fibrinolyse PC-/PS-System Antithrombin Thrombose

9 Primäre Hämostase

10 Primäre Hämostase initiales Ereignis Endothelschaden Freilegung subendothelialer Strukturen Kontakt von Blut mit subendothelialem Kollagen benötigt Kollagen, von-willebrand-faktor, Thrombozyten Resultat Thrombozytenadhäsion, Thrombozytenaggregation

11 subendotheliale Matrix (Kollagen) Endothel Blutfluss Endothel subendotheliale Matrix (Kollagen)

12 Verletzung/ Endotheldefekt Endotheldefekt (Verletzung) subendotheliale Matrix (Kollagen)

13 vwf subendotheliale Matrix (Kollagen)

14 Thrombozyt GP Ib-V-IX vwf subendotheliale Matrix (Kollagen)

15 Adhäsion GP Ib-V-IX vwf GP VI GP Ia-IIa subendotheliale Matrix (Kollagen)

16 GP IIb-IIIa Adhäsion GP Ib-V-IX vwf GP VI GP Ia-IIa subendotheliale Matrix (Kollagen)

17 GP IIb-IIIa Aggregation Fibrinogen/ vwf GP IIb-IIIa Adhäsion GP Ib-V-IX vwf GP VI GP Ia-IIa subendotheliale Matrix (Kollagen)

18 Sekundäre (plasmatische) Hämostase

19 Sekundäre (plasmatische) Hämostase initiales Ereignis Endothelschaden Kontakt von Blut mit Tissue Factor (TF) bzw. Gewebsthromboplastin benötigt Tissue Factor (Gewebsthromboplastin) Gerinnungsfaktoren, Thrombozyten (katalytische Oberfläche) Resultat Fibrinbildung

20 subendotheliale Matrix (Kollagen) Endothel Blutfluss Endothel subendotheliale Matrix (Kollagen)

21 Thrombozyt Fibrinogen F VIIa F X Thrombin Fibrin FSAP Prothrombin F VII Tissue Factor (Gewebsthromboplastin) subendotheliale Matrix (Kollagen)

22 Schaffung einer katalytischen Oberfläche Aktivierung Fibrinogen F VIIa F X Thrombin Fibrin FSAP Prothrombin F VII Tissue Factor (Gewebsthromboplastin) subendotheliale Matrix (Kollagen)

23 F V F VIII F IX F XI Verstärkung (Amplifikation) Aktivierung Fibrinogen Thrombin F VIIa F X Fibrin FSAP Prothrombin F VII Tissue Factor (Gewebsthromboplastin) subendotheliale Matrix (Kollagen)

24 F V F VIII F IX F XI Verstärkung (Amplifikation) Aktivierung Thrombin Fibrinogen F VIIa F X XIII Fibrin FSAP Prothrombin XIIIa F VII subendotheliale Matrix (Kollagen)

25 Thrombozyten und Fibrin: eine Mauer

26 Stabile Mauer mit Backsteinen und Zement wie Thrombus aus Thrombozyten und Fibrin!

27 Thrombozyten

28 Allgemeines Thrombozyten sind kleine zelluläre Elemente des Blutes, die als Abschnürungen von Megakaryozyten im Knochenmark gebildet werden es handelt sich nicht um echte Zellen (kein Zellkern) wichtige Eigenschaften Thrombozytenzahl /µl Durchmesser 1,5-3 µm, diskoid Lebenszeit ca. 10 Tage (7-12 Tage)

29 periphere Zone (Plasmamembran, Glykokalix) Granula kanalikuläre Systeme

30 Thrombozytopoese Megakaryozyten Thrombopoietin (TPO) Thrombozyten thrombozytäre Mikropartikel

31 Funktion der Thrombozyten primäre Hämostase Thrombozytenadhäsion, Thrombozytenaggregation sekundäre (plasmatische) Hämostase katalytische Oberfläche für die Fibrinbildung (Phospholipide, Flip-Flop-Mechanismus ) Infektabwehr (?)

32 Thrombozytenaktivierung

33 ADP Epinephrin ADP Thrombin Thromboxan P2Y12 alpha- 2 P2Y1 PAR TXR Formenwechsel ( Shape-Change ) Thrombozytenaktivierung Externalisation, Aktivierung und Clustering von Rezeptoren Präsentation von Phospholipiden ( Flip-Flop ) GP VI GP Ia-IIa Freisetzung von Mediatoren und Gerinnungsfaktoren Kollagen

34 Thrombozytenaktivierung Formenwechsel ( Shape-Change ) Externalisation, Aktivierung und Clustering von Rezeptoren Präsentation von Phospholipiden ( Flip-Flop ) Freisetzung von Mediatoren und Gerinnungsfaktoren

35 Präsentation von Phospholipiden ( Flip-Flop ) durch die Aktivierung werden gerinnungsaktive Phospholipide wie Phosphatidylserin (PS) an die Oberfläche der Thrombozyten verlagert ( Flip- Flop ) hierdurch wird der Prozess der Gerinnung aus den Thrombozyten verstärkt ( Katalyse )

36 Präsentation von Phospholipiden ( Flip-Flop ) Außenseite Phosphatidycholin (nicht gerinnungsaktiv) Innenseite Phosphatidylserin (negativ geladen, gerinnungsaktiv)

37 Präsentation von Phospholipiden ( Flip-Flop ) Außenseite Phosphatidycholin (nicht gerinnungsaktiv) Aktivierung Phosphatidylserin (negativ geladen, gerinnungsaktiv) Innenseite

38 Präsentation von Phospholipiden ( Flip-Flop ) Außenseite Phosphatidylserin (negativ geladen, gerinnungsaktiv) Aktivierung Phosphatidycholin (nicht gerinnungsaktiv) Innenseite

39 Präsentation von Phospholipiden ( Flip-Flop ) Außenseite Gerinnung!!! Phosphatidylserin (negativ geladen, gerinnungsaktiv) Aktivierung Phosphatidycholin (nicht gerinnungsaktiv) Innenseite

40 Freisetzung von Mediatoren und Gerinnungsfaktoren (I) bei Aktivatoren setzen die Thrombozyten aus Granula zahlreiche Mediatoren und Faktoren frei alpha-granula delta-granula ( dense bodies )

41 Freisetzung von Mediatoren und Gerinnungsfaktoren (II) Alpha-Granula adhäsive Proteine und Gerinnungsfaktoren: Fibrinogen, Fibronektin, von-willebrand-faktor, Thrombospondin, Vitronektin, Glykoprotein IIb-IIIa, HMWK, Plasminogen, PAI-1, Faktor V, Faktor XI, Fibrinogen, Protein S Enzyme: alpha1-antitrypsin, alpha2-makroglobulin, alpha2-antiplasmin, C1- Esterase-Inhibitor Wachstumsfaktoren und Zytokine: platelet-derived growth factor (PDGF), Tranforming growth factor ß (TGFß), Epidermal growth factor (EGF), endothelial cell growth factor (ECGF), IL-1, PF4, u.v.m.

42 Freisetzung von Mediatoren und Gerinnungsfaktoren (II) Alpha-Granula adhäsive Proteine und Gerinnungsfaktoren: Blutstillung Enzyme: Wundheilung Wachstumsfaktoren und Zytokine: Wundheilung

43 Freisetzung von Mediatoren und Gerinnungsfaktoren (III) Delta-Granula: ATP, ADP, Calcium, Serotonin, Phosphat, Guaninnukleotide (GDP, GTP) Kofaktoren für Gerinnung und Wundheilung

44 Defekte der thrombozytären Hämostase

45 Defekte der thrombozytären Hämostase Verminderung der Thrombozyten (Thrombozytopenie) Verminderung der Thrombozytenzahl unter /µl Thrombozytenfunktionsstörung (Thrombozytopathie)

46 Ursachen der Thrombozytopenie

47 Megakaryozyten verminderte Synthese Verbrauch Thrombozyten Blutung vermehrter Abbau Abbau im RES

48 Ursachen der Thrombozytopathie zumeist erworbene Formen medikamentös-induziert Aspirin, NSAID, Gingko, u.v.m. im Rahmen von Begleiterkrankungen urämische Thrombozytopathie, hepatische Thrombozytopathie angeborene Formen (sehr selten!) z.b. Thrombasthenie Glanzmann

49 Testung der Thrombozytenfunktion Aggregometrie klassische Aggregometrie [Born, 1963] Vollblut- Impedanzaggregometrie ( Multiplate ) [Cardinal, 1979] Platelet Function Analyzer (PFA-100)

50 Prinzip der Aggregometrie (n. Born) Plasma

51 Prinzip der Aggregometrie (n. Born) plättchenreiches Plasma (PRP)

52 Prinzip der Aggregometrie (n. Born) plättchenreiches Plasma (PRP) + Aktivator

53 Prinzip der Aggregometrie (n. Born) plättchenreiches Plasma (PRP) + Aktivator

54 Prinzip der Aggregometrie (n. Born) plättchenreiches Plasma (PRP) + Aktivator

55 Platelet Function Analyzer (PFA-100) Simulation der Thrombozytenadhäsion und Thrombozytenaggregation an Kollagen bei hohen Scherkräften (arterielle Flussverhältnisse) Aktivatoren alternativ Epinephrin oder ADP

56 Platelet Function Analyzer (PFA-100) Blut wird aus einem Reservoir mit 40 mbar Druck durch eine Öffnung in einer Kollagenbeschichteten Membran gesaugt die Zeit bis zum Verschluss der Öffnung durch das gebildete Gerinnsel wird gemessen

57 Platelet Function Analyzer (PFA-100) die Verschlusszeit (VT, CT) ist ein Maß für die Funktion der primären Hämostase Einflussfaktoren: Thrombozytenzahl Thrombozytenfunktion von-willebrand-faktor

58 Danke für die Aufmerksamkeit Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christoph Sucker LaboMed Gerinnungszentrum Berlin Tauentzienstrasse 7b/c Berlin Telefon: