Neue Erkenntnisse für den Praxisalltag bei stabiler KHK und Herzinsuffizienz

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1 Neue Erkenntnisse für den Praxisalltag bei stabiler KHK und Herzinsuffizienz Prof. Dr. med. Carsten Tschöpe, Stellv. Klinikdirektor, Abteilung für Kardiologie Charité Universitätsmedizin Berlin Campus Virchow-Klinikum

2 Stabile KHK: Krankheitsbild mit guter Prognose Verbesserung der Prognose fast unmöglich Ca. Ca. 1.5%* 1.5%* Stabile KHK Ereignisrate i.d. stabilen KHK *% der Patienten mit Tod oder Herzinfarkt innerhalb von 1 Jahr Wallentin L et al. Lancet 2000;356:9 16 Juul-Moller S et al. Lancet 1992;340: Shepherd J et al. N Engl J Med 1995;333: Poole-Wilson et al ACTION Lancet 2004;364:

3 Mortalität (%) Chronische Herzinsuffizienz: Krankheitsbild mit schlechter Prognose Eingeschränkte Pumpfunktion Ca. 14%* Sterberate Erhaltene Pumpfunktion Jahre *% verstorbene chronisch herzinsuffiziente Patienten nach 1 Jahr MAGGIC et al., European Heart Journal (2012), 33: *European Heat Failure Pilot 2014

4 Pathophysiologische Prozesse des Herzens durch zu hohe Herzfrequenz Herzfrequenz Systolischer Blutdruck (Nachlast- Wandstress) Kontraktilität Koronardurchblutung Arterieller O 2 -Gehalt Vorlast Ungleichgewicht Myokardiale Ischämie

5 Korrelation der Herzfrequenz mit dem Risiko für kardiale Ischämie Wahrscheinlichkeit eine Ischämie zu entwickeln (%) % < 60 Herzfrequenz in Ruhe (Schläge/Min.) Je höher die Herzfrequenz vor Belastung desto größer das Risiko für eine Ischämie n=50 Patienten mit Angina pectoris seit 60 Monaten (mean) p<0,001 bearbeitet nach Andrews T.C. et al., Circulation 1993; 98:

6 Wirkweise Ivabradin vs. Betablocker Ivabradin: Hemmung I f -Kanal Reduktion der Herzfrequenz (ausschließlich) Erhalt Kontraktilität Betablocker: Blockade ß-Adrenozeptor Reduktion der Herzfrequenz Reduziert Kontraktilität Erhalt Erregungsleitung Negativ dromotrop Erhalt Koronar-Dilatation Koronar-Konstriktion Blutdruckneutral Blutdrucksenkung DiFrancesco D., Camm J.A., Drugs 2004; 64: ; Colin P. et al., Am J Physiol Heart Circ Physiol 2002; 282:H Simon L. et al., J Pharmacol Exp Ther 1995; 275: ; Fachinformation Metoprolol

7 Änderung der Belastungsparameter (s) Verbesserung aller Belastungsparameter durch Kombination Betablocker und Ivabradin 50 Betablocker vs. Kombination Betablocker & Ivabradin Atenolol + Placebo Atenolol + Ivabradin P<0.001 P< P<0.001 P< M 4 M 4 M 4 M 4 Gesamtbelastungs- Zeitdauer bis zum Zeitdauer bis zum Zeitdauer bis zur dauer Auftreten limitierender Beginn von Angina 1mm- ST- Angina pectoris pectoris Beschwerden Streckensenkung Tardif J.C. et al., Eur Heart J 2009; 30:

8 Anzahl / Woche Verbesserung von belastungsabhängigen Beschwerden durch die Kombinationstherapie Kombinationstherapie: Betablocker & Ivabradin Angina pectoris-beschwerden n = 2.330, p< (alle Unterschiede) 1,7 0,6 0,3 Baseline Monat 1 Monat 4 Betablocker Kombination "alleine" Betablocker & Ivabradin Betablocker bei Baseline: Beta-blocker 100% Mean daily dose Metoprolol 41% mg Bisoprolol 39% 6.9 mg Nebivolol 13% 4.9 mg Carvedilol 7% 28.9 mg < 50% Zieldosis 23% 50% Zieldosis 77% Zieldosis 23% Modifiziert Werdan K et al., Clin Res Cardiol. 2012;101(5):365-73

9 In der Kombination Betablocker und Ivabradin Interventionen verhindern Reduktion invasiver Eingriffe durch die Kombination Betablocker und Ivabradin bei symptomatischen KHK-Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion Reduktion von Revaskularisationen (HF 70/min) Fox K et al., Eur Heart J 2009; 30(19):

10 Kombination Betablocker und Ivabradin bewährt in klinischen Studien und im Alltag xxxx gut vertäglich sicher in der Kombination inkl. Betablocker stabiler Blutdruck kein Einfluss auf Nierenfunktion keine Laborkontrollen von den NVL empfohlen *Daten Sevier international Fachinformation August 2014

11 Collateral flow index, CFI (keine Einheit) Ivabradin verbessert die Funktion der kollateralen Koronarien bei stabiler KHK Patienten mit stabiler KHK, FU von 6 Monaten Invasive Bestimmung des kollateralen Fluss Indexes während Ballonverschluss 0.3 p=0,12 p=0, Gloekler S et al. Heart 2014:100(2) Baseline Follow up Placebo Baseline Follow up Ivabradin

12 % der Patienten Wirksamkeit der Kombination aus Betablocker und Ivabradin ist unabhängig der LV Funktion % of patients % der Patienten Verbesserung der CCS-Klasse bei eingeschränkter Pumpfunktion n = % of patients n= n= n=158 n= CCS I CCS II CCS III CCS IV Verbesserung der CCS-Klasse bei erhaltener Pumpfunktion CCS I CCS II CCS III CCS IV 20 0 n=55 20 n= n= n=5 0 0 Baseline 0 4 months 12 months Baseline 4 months 12 months Baseline 4 Monate Baseline 4 Monate Werdan et al., Poster ESC Congress Amsterdam 2013; Ivabradine in combination with beta-blockers improves ejection fraction and symptom score in patients with stable angina pectoris and left ventricular dysfunction (1-year follow-up of the ADDITIONS study)

13 Das kardiovaskuläre Kontinuum Myokardischämie Myokardinfarkt LV Remodeling Einfluss der Herzfrequenz Atherosklerose Endothelfunktion LV Dilatation KV Risikofaktoren Herzinsuffizienz Tod

14 Herzinsuffizienz ist mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität assoziiert Hospitalisierung aufgrund einer Linksdekompensation bedeutet schlechte Prognose HOSPITAL 60 Tage 1 Jahr 5 Jahre 3,8 % Mortalitätsrate im Krankenhaus % tod o. rehospitalisiert innerhalb 60 Tagen nach Einweisung 2 ~20 30 % Mortalität nach 1 Jahr 3,4 ~40 50 % Mortalität nach 5 Jahren 4,5 HF=heart failure; Data from 1,892 European patients with acute heart failure in EURObservational Heart Failure Pilot study 1. Maggioni et al. Eur J Heart Fail 2010;12: ; 2. Dickstein et al. Eur Heart J 2008;29: ; 3. Chen et al. JAMA 2011;306: ; 4. Loehr et al. Am J Cardiol 2008;101: ; 5. Roger et al. Circulation 2012;125:e2 220

15 Je häufiger Herzinsuffizienz-Patienten hospitalisiert werden um so schlechter der Verlauf Wiederholte Hospitalisierungen Kardiale Funktion & Schwere der chronischen Herzinsuffizienz Hospitalisierung Hospitalisierung Hospitalisierung Gheorghiade M, et al. Am J Cardiol. 2005; 96:11-17 Zeit

16 Überleben (%) Herzfrequenz bei Krankenhaus-Entlassung sagt 1-Jahresmortalität voraus Patienten mit hoher Herzfrequenz bei Krankenhaus-Entlassung haben ein um 41% erhöhtes Risiko zu versterben 41% n=1.658 (170 Krankenhäuser) Logeart D et al. Eur J Heart Failure 2012;33 (Abstract Suppl) 485 Zeit (Tage)

17 Abhängigkeit der Herzleistung von der Herzfrequenz Einfluss der Kraft-Frequenz-Beziehung auf die Hämodynamik und linksventrikuläre Funktion bei Patienten mit nicht-insuffizientem Herz und bei Patienten mit dilatierter Kardiomyopathie Hasenfuss et al., European Heart Journal (1994) 15,

18 Ivabradin steigert das Schlagvolumen Herzfrequenz (bdm) Schlagvolumen (ml) Kardialer Index (l/min*m 2 ) De Ferrari GM; Mazzuero A, Agnesina L, et al., Eur J Heart Fail 2008; 10(6):

19 Reduktion Rehospitalisierungen wegen Herzinsuffizienz durch Kombination Betablocker und Ivabradin Erste Hospitalisierung Relative Risikoreduktion Ivabradin und Vortherapie inkl. Betablocker Placebo und Vortherapie inkl. Betablocker Zweite Hospitalisierung Dritte Hospitalisierung Gesamt Hospitalisierungen Borer JS et al. Eur Heart J 2012 Nov.; 33(22):

20 Reduktion von KV-Tod und Hospitalisierung durch Betablocker und Ivabradin Kumulative Häufigkeit des primären kombinierten Endpunkts (Kardiovaskulärer Tod + Hospitalisierung wegen Verschlechterung der Herzinsuffizienz) +Vortherapie inkl. Betablocker +Vortherapie inkl. Betablocker Frühe signifikante Reduktion von CV Tod und Hospitalisierung aufgrund von Herzinsuffizienz sichtbar Swedberg K et al. Lancet 2010; 376:

21 Reduktion der Sterblichkeit durch die Kombination Betablocker und Ivabradin Endpunkte bei Patienten: Herzfrequenz 75 bpm, (n=4.150) Primärer Endpunkt* p-wert < HR (95% CI) 0.76 ( ) Gesamtmortalität ( ) CV Tod ( ) HI Hospitalisierung < ( ) HI Tod ( ) Ivabradin + Vortherapie inkl. Betablocker Placebo + Vortherapie inkl. Betablocker *) zusammengesetzt aus CV-Tod + Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz; EP = Endpunkt; HI = Herzinsuffizienz; CV = kardiovaskulär Böhm et al., Clin Res Cardiol Jan; 102(1): 11-22

22 ESC Leitlinie Herzinsuffizienz empfiehlt Kombination Betablocker und Ivabradin Herzinsuffizienz-Patient (NYHA II-IV, red. EF) mit Diuretikum ACE-Hemmer (oder Sartan) Betablocker Aldosteronantagonist McMurray JJV et al. Eur Heart J (2012) 33(14):

23 Gegenüberstellung einer ACE-Hemmer und Ivabradin-Therapie Reduktion der Gesamtmortalität in der Herzinsuffizienz Patienten: NYHA I-IV EF 35% Vortherapie mit u.a. Diuretika (85%) Digitalis (68%) ACE-Hemmer Ivabradin Patienten: NYHA II-IV EF 35% Herzfrequenz 75/Min. Vortherapie mit u.a. Betablocker (88%) ACE-H./Sartan (90%) Diuetika (84%) MRA (62%) Digitalis (24%) NNT=76 NNT=51 Ivabradin so wichtig wie ein ACE-Hemmer Böhm et al., Clin Res Cardiol Jan; 102(1): 11-22; SOLVD investigators N Engl J Med 1991; 325:

24 Konsistente Reduktion des prim. Endpunktes durch Kombination Betablocker und Ivabradin Patienten mit/ohne renaler Dysfunktion Ivabradin Swedberg K et al. Lancet 2010;376: Primärer Endpunkt: CV Tod oder Hospitalisierung aufgrund Verschlechterung der Herzinsuffizienz

25 Konsistente Reduktion des prim. Endpunktes durch Kombination Betablocker und Ivabradin Patienten mit/ohne schwerere Herzinsuffizienz Ivabradin Ivabradin Swedberg K et al. Lancet 2010;376: Primärer Endpunkt: CV Tod oder Hospitalisierung aufgrund Verschlechterung der Herzinsuffizienz

26 Konsistente Reduktion des prim. Endpunktes durch Kombination Betablocker und Ivabradin Patienten mit/ohne Diabetes Ivabradin- Gruppe Placebo- Gruppe Ivabradin Swedberg K et al. Lancet 2010;376: Primärer Endpunkt: CV Tod oder Hospitalisierung aufgrund Verschlechterung der Herzinsuffizienz

27 Ivabradin bei diastolischer Herzinsuffizienz Verbesserung die Belastbarkeit und Sauerstoffaufnahme bei Patienten mit diastolischer Herzinsuffizienz n = 61, Herzinsuffizienz-Patienten mit erhaltener Pumpfunktion Follow-up = 7 Tage Kosmala W et al., J Am Coll Cardiol. 2013; 62(15):

28 Ivabradin bei diastolischer Herzinsuffizienz Reduktion des diastolischen Durchmessers des rechten Ventrikels n = 13, Patienten mit diastolischer und Rechtsherz-Insuffizienz Follow-up = 4 Monate Therapie mit Ivabradin Diastolischer Durchmesser des rechten Ventrikels Castillo-Martinez et al., Heart Failure Congress 2012, P393 Baseline 4 Monate Ivabradin

29 Zusammenfassung Ivabradin ist indiziert bei chronischer systolischer Herzinsuffizienz und symptomatischer KHK Startdosis Ivabradin 5mg 2 x tgl. Aufdosierung möglich auf 7,5mg 2 x tgl. nach 2-4 Wochen Die gleichzeitige Gabe von Ivabradin mit herzfrequenzsenkenden Calciumkanalblockern wie z.b. Verapamil oder Diltiazem ist kontraindiziert. Durch den frühen Einsatz der Kombinationstherapie Betablocker und Ivabradin profitieren Herzinsuffizienz-Patienten durch die Reduktion von Sterblichkeit und Verbesserung der Symptomatik Symptomatische KHK-Patienten durch die Reduktion von Angina- Beschwerden und die Verbesserung der Lebensqualität Swedberg K. et al., Lancet 2010; 376: , Böhm et al., Lancet 376: , 2010, Volterrani M et al. Int J Cardiol 2011;151: , Fox K et al., Eur Heart J 2009; 30(19): , Fachinformation Procoralan, Tardif J.C. et al., Eur Heart J 2009; 30: ,