Wie entsteht Krebs? Anmerkungen zum medizinischen Krebsproblem aus der Sicht eines Pathologen

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1 Wie entsteht Krebs? Anmerkungen zum medizinischen Krebsproblem aus der Sicht eines Pathologen Priv.-Doz. Dr. med. Walter Back Pathologisches Institut Bremerhaven Postbrookstrasse Bremerhaven

2 Prozentualer Anteil an den Krebsneuerkrankungen in Deutschland Männer = , Frauen Prostata Darm Lunge Lunge Darm Mamma Krebs in Deutschland Häufigkeiten und Trends (2002) Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister Deutschland e. V.

3 BEGRIFFSERKLÄRUNG Krebs Bezeichnung geprägt durch Hippokrates (460 bis 370 v. Chr.) Tumor = bevorzugte medizinische Bezeichnung für eine Geschwulst gutartig bösartig solide Tumoren maligne Systemerkrankungen (Leukämie, malignes Lymphom) Karzinome (vom Epithel abstammend) Sarkome (vom Mesenchym abstammend)

4 Krebs ist nicht gleich Krebs!!! Mediziner unterscheiden heute Hunderte von verschiedenen Krebs -Erkrankungen

5 Krebs ist eine Erkrankung des Erbguts (Genoms) Krebszellen gehen aus einer Zelle hervor, die sich aufgrund genetischer Veränderungen in eine unkontrolliert wachsende Tumorzelle verwandelt hat.

6 Genetische Mutationen (nicht wieder zu reparierende Schäden an bestimmten Klassen von Erbanlagen) defekte Wachstumskontrolle defekte Zelldifferenzierung defekte Kommunikation der Tumorzelle mit der Umgebung betreffen Onkogene Tumorsuppressorgene DNA-Reparaturgene

7 Wie entstehen Mutationen in den Erbanlagen der Tumorzelle? 1. Chemische Substanzen 2. Viren 3. Strahlen 4. spontan

8 Wie entstehen Mutationen in den Erbanlagen der Tumorzelle? 1. Chemische Substanzen > 1500 chemische kanzerogene Verbindungen 2. Viren 3. Strahlen 4. spontan

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12 Berufsbedingte Exposition mit Kanzerogenen ( Berufskrebserkrankungen ) Malignes Mesotheliom - Asbest Adenokarzinom der Nase - Hartlackstaub (Holzstaub)....

13 Wie entstehen Mutationen in den Erbanlagen der Tumorzelle? 1. Chemische Substanzen > 1500 chemische kanzerogene Verbindungen 2. Viren 3. Strahlen 4. spontan

14 Tumorviren bei Tieren Krebsart Leukämie Marek -Lymphom Brustkrebs Nierenkrebs Tierart Mäuse Hühner Rinder Hühner Mäuse Frösche Virus Retroviren Retroviren Retroviren Herpesviren Retroviren Herpesviren

15 Tumorviren beim Menschen? Denis P. Burkitt ( )

16 Burkitt Lymphom (1957) Häufig bei Kindern Befall des Kiefers + anderer Knochen, der Speicheldrüse, Niere, etc. liebt höhere Temperaturen, Regenfälle meidet größere Höhen Auftreten in Malaria Gebieten

17 Tumorvirus beim Menschen Epstein-Barr-Virus (EBV) (1964) - infektiöse Mononukleose Weite Verbreitung (>90% der Bevölkerung) Michael A. Epstein EBV ist assoziiert mit: Burkitt Lymphom Nasopharyngealem Karzinom Morbus Hodgkin

18 Burkitt Lymphom Ki-67 EBER

19 Burkitt Lymphom Chromosomensatz einer Tumorzelle eines Burkitt-Lymphoms

20 Aktivierung von Protoonkogenen durch chromosomale Translokation

21 Tumorviren beim Menschen Virus Papillomviren (HPV) Herpesviren (HSV) EBV HSV II Hep. B-Virus / Hep. C-Virus HTLV-1. Tumor Zervixkarzinom Burkitt Lymphom, u.a.? Hepatozelluläres Karzinom T-Zell-Leukämie

22 HPV und Zervixkarzinom HPV16 Infektion des Zervixepithels Prof. zur Hausen Nobelpreis f. Medizin 2008 ~6500 Neuerkrankungen ~1800 Todesfälle pro Jahr in D klinisch unauffällig Monate Jahre CIN1 CIN2/3 invasives Karzinom CIN = cervikale intraepitheliale Neoplasie HPV = humanes Papillomvirus

23 HPV-assoziierte Krebsentstehung Normal CIN1 CIN2 CIN3 mit Koilozytose

24 HPV und Zervixkarzinom HPV16 Infektion des Zervixepithels ~6500 Neuerkrankungen ~1800 Todesfälle pro Jahr in D klinisch unauffällig 8-13% Monate Jahre CIN1 ~14% ~50% CIN2/3 ~0,5% invasives Karzinom spontane Abheilung

25 Krebsfrüherkennung (erfolgreich!!) Abstrichuntersuchungen (Cytologie zur Früherkennung von Gebärmutterhalskrebs) HPV Impfung aktuell Gardasil : HPV-6, -11, -16, -18 Cervarix : HPV-16, -18

26 Wie entstehen Mutationen in den Erbanlagen der Tumorzelle? 1. Chemische Substanzen > 1500 chemische kanzerogene Verbindungen 2. Viren 3. Strahlen 4. spontan

27 UV Lichtexposition betrifft lichtexponierte Haut: hellhäutige Typen besonders betroffen Vernetzung von DNA Bausteinen (Thymindimere) [Hauttumoren: Basalzellkarzinom, Plattenepithelkarzinom, malignes Melanom] Ionisierende Strahlung Röntgenstrahlen, radioaktive Strahlung Bildung von freien Radikalen (u.a.) (Überlebende der Atombombenexplosionen Hiroshima u. Nagasaki, Halsbestrahlungen im Kindesalter, Reaktorunfall Tschernobyl, Thorotrast erstes Röntgen-Kontrastmittel 1940)

28 Wie entsteht Krebs? Ursachen der Genschädigungen - endogene Ursachen ( Veranlagung ) nachweislich bei ca. 10% der Tumoren vermutet in weiteren 10% - Umweltnoxen kanzerogene Substanzen (vor allem Tabakrauch!) Viren Strahlen - Alter (= Realisationsfaktor)

29 Wie entsteht Krebs? Entwicklungsprozess eines Tumors Die Krebsentstehung ist ein Prozeß in mehreren Stufen [schnell] 1. Initiation (irreversibler genetischer Initialschaden in einer kleinen Anzahl der Zielzellen) [langsam] 2. Promotion begünstigt durch - Faktoren, die einen gesteigerten Zellumsatz bewirken - Ernährungsfaktoren - immunologische Faktoren - Hormonelle Faktoren Ansammlung zusätzlicher genetischer Schäden der Tumorzelle

30 HER2/neu - Onkogen Beispiel Mammakarzinom Wachstumsfaktor Bindungsstelle Plasma- Membran Signal-Übermittlung zum Zellkern Tyrosinkinase- Aktivität Zytoplasma Zellkern Genaktivierung ZELL- TEILUNG

31 Immunhistochemische HER2/neu-Färbung auf Mammakarzinomzellen 0 1+ z.b: Hercep-Test (Dako), seit 1998 (Ventana), seit

32 Herceptin hemmt die Proliferation von Tumorzellen durch Verdrängung der normalen Bindungsmoleküle (grün) Liganden Starke Wachstumssignale durch Aktivierung überexprimierter Her2/neu Rezeptoren Verdrängung der normalen Liganden (grün) durch Herceptin

33 Gebundenes Herceptin aktiviert das natürliche Immunsystem: Makrophagen und Killerzellen Vitaler Tumor Gefressene Tumorzelle zerstörte Tumorzelle Vitale Tumorzellen werden von Herceptin bedeckt und markiert Elimination von Tumorzellen durch aktivierte Immunzellen

34 Therapeutische Möglichkeiten bei Krebs 10-20% der Tumoren sind nicht sicher beeinflußbar ca. 30% Verbesserung der Lebensqualität 50% 30-40% Remissionen, Lebensverlängerung 10-20% Heilung wahrscheinlich 50%

35 Zusammenfassung Wie entsteht Krebs? - endogene Ursachen ( Veranlagung ) Disposition - Umweltnoxen Exposition - Alter (= Realisationsfaktor) Alter + + Tumorrisiko

36 Es gibt ein Glück allein wir kennen s nicht: wir kennen s wohl und wissen s nicht zu schätzen. Ach! Warum, ihr Götter ist unendlich Alles, alles, endlich unser Glück nur? J.W. v. Goethe Gute Informationsquellen im Internet: Deutsche Krebsgesellschaft e.v. Leben mit Krebs e.v.