neuropsychiatrische Erkrankungen

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Meta Melsbach
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1 Keine Tauschexemplare, da euch als elektronische Version vorhanden. Neuronale Plastizität in Tiermodellen für neuropsychiatrische Erkrankungen Von der Naturwissenschaftlichen Fakultät der Gottfried Wilhelm Leibniz Universität Hannover zur Erlangung des Grades Doktorin der Naturwissenschaften, Dr. rer. nat, genehmigte Dissertation von M. Sc. Linda Reimers geboren am in Rinteln 2014

2 Inhaltsverzeichnis Abkürzungsverzeichnis Abbildungsverzeichnis Tabellenverzeichnis x xiii xvi 1. Einführung 1 2. Einleitung Schizophrenie Definition und Terminologie Epidemiologie Ätiopathogenese Symptomatik Klinischer Verlauf Diagnose und Differentialdiagnose Mit einer Schizophrenie assoziierte biochemische und neuroanatomische Veränderungen Therapeutische Maßnahmen Pharmakotherapie mit Risperidon Präklinische Tiermodelle der Schizophrenie Psychostimulans-basierte Modelle der Schizophrenie Pharmakologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Amphetamin- Applikation Pharmakologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Quinpirol-Applikation Neuroentwicklungsbiologische Modelle der Schizophrenie Neurotoxische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Methylazoxymethanolacetat-Exposition in utero Immunologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels pränataler Poly l:c- Behandlung Genetische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Expression des mutierten humanen D/SCf-Gens (disrupted-in-schizophrenia-1) Exkurs zu Morbus Alzheimer Morbus Alzheimer - Ein allgemeiner Überblick Das präklinische APPSWE-Mausmodell des Morbus Alzheimer Synaptische Dornfortsätze Aufbau und Morphologie synaptischer Dornfortsätze Funktion synaptischer Dornfortsätze 40

3 2.4.3 Pathologische Alterationen der synaptischen Dornfortsätze bei Schizophrenie Pathologische Alterationen der synaptischen Dornfortsätze bei Morbus Alzheimer Methodische Einführung Ballistische Fluoreszenzmarkierung einzelner Nervenzellen via Genkanone Die Gene Gun-Technik in Gegenüberstellung zur Golgi-Cox-Färbung Zielsetzungen dieser Dissertation Material und Methoden Tierexperimentelle Arbeiten Die Versuchstiere Das präklinische Tiermodell des Morbus Alzheimer Die präklinischen Tiermodelle der Schizophrenie Das Amphetamin- und Quinpirol-Modell Das D/SCt-Modell Das MAM-Modell Das Poly l:c-modell Experimentelles Design Das Versuchsdesign der Amphetamin-Studie Das Versuchsdesign der Quinpirol-Studie Das Versuchsdesign der Poly l:c-studie DerOpen Fieid-Test Histologisch Arbeiten Die transkardiale Perfusion Die Anfertigung der Gehirnschnitte Immunhistochemische Markierung Parvalbumin-positiver Interneurone Histologische Quantifizierung PV+ Interneuronpopulationen verschiedener Gehirnareale Untersuchung der synaptischen Dornfortsätze und der dendritischen Komplexität Die Herstellung der mikrocarrierhaltigen Gene Gun-Patronen Die diolistische Fluoreszenzmarkierung Die Anfertigung konfokaler Bildaufnahmen für die Spine-Analyse Die Anfertigung konfokaler Bildaufnahmen für die Sholl-Analyse Die Sholl-Analyse Statistik Aufstellung der für sämtliche Methoden benötigten Materialien, Substanzen und Geräte sowie der verwendeten Computerprogramme 79

4 5. Ergebnisse Vergleich der konfokalen Laser Scanning Mikroskope LSM 510 Meta und LSM 700 (Carl Zeiss) Quantitative und morphologische Analyse synaptischer Dornfortsätze Morphologische Klassifikation synaptischer Dornfortsätze Die manuelle 3D-Spine-Analyse Die automatische Spine-Analyse mittels Definiens Architect XD-Software Etablierung einer optimierten Methode zur Quantifizierung synaptischer Dornfortsätze im Vorderhirn von Mäusen Quantifizierung und Klassifizierung synaptischer Dornfortsätze in acht Monate alten APPSWE- Mäusen: Golgi Cox-Färbung vs. Gene Gun-Technik Spine-Quantifizierung: Manuelle 3D- vs. automatisierte 2D-Analyse Korrelation zwischen manueller 3D- und automatisierter 2D-Spine-Analyse Quantifizierung und Klassifizierung synaptischer Dornfortsätze in 14 Monate alten APPSWE-Mäusen Funktionell-morphologische Charakterisierung von Synapsen im Vorderhirn präklinischer Maus- und Ratten-Modelle der Schizophrenie Psychostimulans-basierte Modelle der Schizophrenie Pharmakologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Amphetamin- Applikation Lokomotorische Verhaltenssensitivierung nach subchronischer Amphetamin-Behandlung Quantifizierung kortikaler und hippokampaler PV+ Interneurone im Amphetamin-Modell Untersuchung synaptischer Dornfortsätze im Amphetamin-Modell Korrelation zwischen automatisierter 2D- und 3D-Spine-Analyse im Amphetamin-Modell Pharmakologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Quinpirol-Applikation Lokomotorische Verhaltenssensitivierung nach subchronischer Quinpirol-Behandlung Quantifizierung kortikaler und hippokampaler PV+ Interneurone im Quinpirol-Model! Untersuchung synaptischer Dornfortsätze im Quinpirol-Modell Neuroentwicklungsbiologische Modelle der Schizophrenie Neurotoxische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Methylazoxymethanolacetat-Exposition in utero Quantifizierung kortikaler und hippokampaler PV+ Interneurone im MAM-Modell Untersuchung der dendritischen Komplexität hippokampaler Pyramidenneurone im MAM- Modell 127

5 vergleichende Immunologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels pränataler Poly l:c- Exposition Untersuchung der dendritischen Komplexität kortikaler sowie hippokampaler Pyramidenneurone nach pränataler Poly l:c- und postnataler Risperidon-Behandlung Untersuchung synaptischer Dornfortsätze nach pränataler Poly l:c- und postnataler Risperidon-Behandlung Genetische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Expression des mutierten humanen D/SC7-Gens (disrupted-in-schizophrenia-1) Quantifizierung kortikaler PV+ Interneurone in mhd/scf-mäusen Untersuchung synaptischer Dornfortsätze des Gyrus dentatus in mhd/scmviäusen Diskussion Etablierung einer optimierten Methode zur Analyse synaptischer Dornfortsätze Beurteilung der automatisierten 3D-Spine-Analyse Ausblick auf die Optimierung der 3D-Spine-Analyse Untersuchung synaptischer Dornfortsätze im APPSWE-Modell des Morbus Alzheimer Funktionell-morphologische Charakterisierung von Synapsen im Vorderhim präklinischer Maus- und Ratten-Modelle der Schizophrenie Psychostimulans-basierte Modelle der Schizophrenie Pharmakologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Amphetamin- Applikation Lokomotorische Verhaltenssensitivierung nach subchronischer Amphetamin-Behandlung Untersuchung synaptischer Dornfortsätze im Amphetamin-Modell Quantifizierung kortikaler und hippokampaler PV+Interneurone im Amphetamin-Modell Methodische Beurteilung des Amphetamin-Modells Pharmakologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Quinpirol-Applikation Lokomotorische Verhaltenssensitivierung nach subchronischer Quinpirol-Behandlung Untersuchung synaptischer Dornfortsätze im Quinpirol-Modell Untersuchung synaptischer Dornfortsätze - Betrachtung der zwei pharmakologisch-induzierten Rattenmodelle der Schizophrenie Quantifizierung kortikaler und hippokampaler PV+Interneurone im Quinpirol-Modell Neuroentwicklungsbiologische Modelle der Schizophrenie Neurotoxische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Methylazoxymethanolacetat-Exposition in utero Ektopische Zellcluster im Hippokampus nach MAM-Exposition in utero 173

6 vergleichende vergleichende Untersuchung der dendritischen Komplexität hippokampaler Pyramidenneurone im MAM- Modell Quantifizierung kortikaler und hippokampaler PV+Interneurone im MAM-Modell Immunologische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels pränataler Poly l:c- Behandlung Untersuchung der dendritischen Komplexität präfrontaler Pyramidenneurone im Poly l:c- Modell Untersuchung der dendritischen Komplexität - Betrachtung der zwei neuroentwicklungsbiologischen Rattenmodelle der Schizophrenie Untersuchung synaptischer Dornfortsätze im Poly l:c-modell Untersuchung synaptischer Dornfortsätze - Betrachtung zwischen Poly l:cund Quinpirol-Modell Genetische Induktion Schizophrenie-typischer Symptome mittels Expression des mutierten humanen D/SCf-Gens (disrupted-in-schizophrenia-1) Untersuchung synaptischer Dornfortsätze im mhd/scf-modell Quantifizierung kortikaler PV+ Interneurone im mhd/scf-modell Abschließende Gesamtbeurteilung der verwendeten präklinischen Schizophrenie-Modelle Zusammenfassung Summary Referenzen 197 Lebenslauf 212 Publikations- und Posterübersicht 213 Danksagungen 214

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