Fruktosemalabsorption

Transkript

1 Fruktosemalabsorption Alexander Eisenmann, Maximilian Ledochowski Zusammenfassung Fruktose wird vor allem in Form von Obst, Obstsäften und Honig, als Bestandteil von Haushaltszucker und zunehmend auch als Bestandteil industriell verwendeter Süßungsmittel aufgenommen. Fruktosemalabsorption ist durch einen unzureichenden Resorptionsprozess von Fruktose im Dünndarm gekennzeichnet. Dadurch gelangt Fruktose vermehrt in den Dickdarm und wird von den dort ansässigen Darmbakterien zu Wasserstoff, Kohlendioxid und kurzkettigen Fettsäuren verstoffwechselt. Bei etwa der Hälfte der Patienten mit Fruktosemalabsorption führt dies zu Reizdarmsymptomen mit Blähungen, Bauchschmerzen und osmotischer Diarrhö. Zusätzlich sind gehäuft Zeichen von Depression, Folsäure- oder Zinkmangel festzustellen. Bei chronisch bestehender Fruktosemalabsorption kann es darüber hinaus zu einer bakteriellen Fehlbesiedelung des Dünndarmes kommen. Durch eine fruktose- und sorbitreduzierte Ernährung kann bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten mit Fruktosemalabsorption Beschwerdefreiheit erreicht werden. Schlüsselwörter Fruktose, Malabsorption, H 2 -Atemtest, Depression, Tryptophan, Laktose Physiologie der Fruktoseresorption Fruktose (Fruchtzucker) ist ein Monosaccharid und kommt in freier Form vorwiegend in Obst, Obstsäften und Honig vor. In gebundener Form bildet Fruktose gemeinsam mit Glukose das Disaccharid Saccharose (Haushaltszucker). Darüber hinaus wird Fruktose als Süßungsmittel Das Innere des Dünndarms Darmwand Fructose Abb. 1 Fruktose wird vom Transportprotein GLUT5 durch die Darmwand geschleust und gelangt so in die Blutbahn. Christine Lackner GLUT-5 Blutbahn Körper in zahlreichen industriell gefertigten Nahrungsmitteln und in diätetischen Lebensmitteln für Diabetiker eingesetzt. Die über die Nahrung aufgenommene Fruktose wird im Dünndarm durch entsprechende Transportsysteme (GLUT5) vom Dünndarmlumen in die Dünndarmzelle (Enterozyt) und weiter in den Blutkreislauf transportiert, wobei für den Fruktosetransport im Wesentlichen GLUT5 und GLUT2 verantwortlich sind (1). GLUT5 findet sich in den Dünndarmzellen an der apikalen Membran (d.h. dem Darmlumen zugewendet), ist spezifisch für Fruktose und transportiert diese passiv entlang eines Konzentrationsgradienten ( Abb. 1). Offenbar stellt GLUT5 den limitierenden Faktor für die Resorptionskapazität von Fruchtzucker aus der Nahrung dar. Ein Defekt des GLUT5-Transportsystems führt zum klinischen Bild der Fruktosemalabsorption (2). Eine verminderte Transportkapazität von GLUT5 kann angeboren oder erworben sein. Erworbene GLUT5- Transportdefekte können wiederum dauerhaft oder vorübergehend vorkommen. So wird z.b. die Transportkapazität von GLUT5 durch die Aufnahme von Sorbit mit der Nahrung vorübergehend blockiert (3), während sie durch gleichzeitige Aufnahme von Glukose stimuliert werden kann. Dies ist auch der Grund, warum Saccharose auch bei Vorliegen einer Fruktosemalabsorption relativ gut resorbiert werden kann, da mit jedem Molekül Fruchtzucker gleichzeitig ein Molekül Glukose angeboten wird und so die Restaktivität des GLUT5-Transporters stimuliert wird (3). 12

2 Symptome der Fruktosemalabsorption Bei der Fruktosemalabsorption kann Fruktose nur begrenzt oder gar nicht aus dem Dünndarm resorbiert werden. In der Folge gelangen hohe Konzentrationen an Fruktose vom Dünndarm in den Dickdarm. Dort wird Fruktose von anaeroben oder microaerophilen Bakterien aufgenommen und zu Wasserstoff (H 2 ), Kohlendioxid (CO 2 ) und kurzkettigen Fettsäuren (short-chain fatty acids, SCFA) verstoffwechselt. Der entstandene Wasserstoff wird vorwiegend resorbiert und abgeatmet und ist damit schon wenige Minuten nach Einsetzen des bakteriellen Fermentationsprozesses in der Atemluft nachweisbar. Die Bestimmung des Wasserstoffgehalts in der Ausatemluft kann deshalb zur Diagnose einer Fruktosemalabsorption verwendet werden (s.u.). Während der Wasserstoff keine klinischen Beschwerden verursacht, führt die Bildung von Kohlendioxid zum klinischen Symptom Blähungen und die Bildung von kurzkettigen Fettsäuren zum klinischen Symptom der osmotischen Diarrhö. Blähungen und Durchfälle sind demnach die Leitsymptome für eine Fruktosemalabsorption. Insgesamt präsentieren sich Patienten mit Fruktosemalabsorption meist mit dem Bild eines sogenannten Reizdarmsyndroms. Die Betroffenen klagen über Bauchschmerzen, Blähungen, zeitweises Auftreten von Bauchkrämpfen, auf Distanz hörbare Darmgeräusche, plötzlich einsetzenden Stuhldrang, weiche Stühle oder Durchfall, manchmal mit Schleimauflagerungen, jedoch immer ohne Blutauflagerungen. Nach Perioden mit durchfallartigen Stühlen können Episoden mit Verstopfung auftreten. Da immer noch bei vielen Patienten die korrekte Diagnose nicht gestellt wird, findet häufig keine adäquate Therapie statt. Fermentation am falschen Ort Bedenkt man, dass Reizdarm-Symptome eines der häufigsten gastroenterologischen Beschwerdebilder darstellen, kommt der Erkennung und Behandlung der Fruktosemalabsorption eine epidemiologisch wichtige Stellung zu. Dabei ist zu Tab. 1 Indikationen für einen Fruktose-Belastungstest. Verdacht auf (gastrointestinale) Fruktoseunverträglichkeit Abklärung eines Reizdarmsyndroms Unverträglichkeit von Süßigkeiten oder Honig Unverträglichkeit von Obst oder Obstsäften Abklärung von Blähungen, Meteroismus, Flatulenz Abklärung von Diarrhö bzw. chronisch wiederkehrenden Durchfällen Abklärung von Steatorrhö (Fettstühlen) Abklärung von Zöliakie und anderen Erkrankungen, die mit einer Zottenatrophie einhergehen können Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (häufig mit Kohlenhydrat-Resorptionenstörungen assoziiert) Kontraindikation: hereditäre Fruktoseintoleranz beachten, dass nur etwa die Hälfte der Patienten klinisch symptomatisch ist. Das Auftreten von Symptomen ist wesentlich von der Art und Menge der Bakterien abhängig, die den Darm besiedeln (4) und davon, ob es bereits im Dünndarm zu Fermentationsprozessen kommt oder ob diese nur im Dickdarm stattfinden. Der Dünndarm ist in der Regel nur sehr gering bakteriell besiedelt, dementsprechend werden Fermentationsprozesse dort sehr schlecht vertragen, während sie im Dickdarm einen physiologischen Prozess darstellen und viel seltener zu Beschwerden führen. Diagnose Zur Diagnose der Fruchtzuckermalabsorption ist ein standardisierter Atemtest die derzeit beste Methode. Dabei erfolgt eine Analyse des Atems auf Wasserstoff (und Methan) beim nüchternen Patienten sowie nach oraler Belastung mit Fruchtzucker. Eine optimale Belastungsdosis ist noch nicht bekannt. Eingesetzt werden zumeist g Fruktose, gelöst in 250 ml Wasser (5). Da das Ausmaß der Malabsorption auch von der Dosis der zugeführten Fruktose abhängt, ergeben höhere Belastungsdosen eine entsprechende Zunahme positiver Atemtestergebnisse (6). Wir empfehlen als Belastungsdosis 25 g Fructose in 250 ml Wasser. Die Messung der Wasserstoffkonzentration erfolgt in 30-minütigen Abständen über mindestens 2 Stunden. Steigt die Konzentration von Wasserstoff im Atem signifikant an (mehr als 20 ppm über den Ausgangswert), so spricht man definitionsgemäß von einer Fruktosemalabsorption (5). Bei einigen Patienten kommt es aber gleichzeitig auch zur Stimulation Methan produzierender Bakterien, die so ausgeprägt sein kann, dass der gesamte Wasserstoff verbraucht wird und dann in der Ausatemluft nicht mehr nachweisbar ist (sogenannte»non-h 2 -Producer«). Durch gleichzeitige Methanbestimmung in der Ausatemluft kann die Sensitivität des Atemtests auf nahezu 100% gesteigert werden. In Tab. 1 sind die wichtigsten Indikationen für einen Fruktose-Belastungstest dargestellt. Differenzialdiagnosen Hereditäre Fruktoseintoleranz Die Fruktosemalabsorption ist streng von der selten vorkommenden, dafür aber umso bekannteren hereditären Fruktoseintoleranz abzugrenzen. Diese autosomal-rezessiv vererbte Fruktoseintoleranz tritt mit einer Häufigkeit von ca. 1: auf (1) und ist durch einen angeborenen Mangel an Fruktose-1-Phosphat-Aldolase (Aldolase B) gekennzeichnet ( Abb.2). Als Folge dieses Enzymdefektes kommt es zu Leberschäden, Schädigungen an den Nierentubuli und zu Hypoglykämien. Oft besteht bei diesen Patienten seit der Kindheit eine Abneigung gegen Obst, Fruchtsäfte und Süßes. Laktoseintoleranz Das am besten bekannte Kohlenhydratmalabsorptionssyndrom ist der Laktasemangel mit dem klinischen Bild der Laktoseintoleranz (s. nachfolgenden Beitrag). In Österreich sind ca. 10% der Bevölkerung E&M Ernährung und Medizin, 2009; 1: Ledochowski, M Fruktosemalabsorption 13

3 Intestinale Fructose-Intoleranz (Fructose-Malabsorption) Nahrungsmittelunverträglichkeit Störung des Fructose-Transporters GLUT-5 moderate Diät erforderlich betrifft 30 von 100 Menschen Abb. 2 Die beiden Formen der Frucktoseintoleranz unterscheiden sich grundlegend voneinander. laktasedefizient. Der Enzymmangel kann genetisch bedingt, aber auch sekundär im Rahmen einer anderen Erkrankung des Dünndarmepithels (z.b. Zöliakie, M. Crohn, M. Whipple etc.) vorkommen. Beschwerden treten ca. 60 Minuten nach Verzehr von milchzuckerhaltigen Nahrungsmitteln (nicht unbedingt Milchprodukten!) auf, wenn unverdauter Milchzucker in tiefere Darmabschnitte gelangt und dann von den dort ansässigen Bakterien vergoren wird. Genau so wie bei der Fruktosemalabsorption treten in der Folge Blähungen, Durchfall und Bauchschmerzen sowie einige Stunden später schleimiger Stuhlabgang auf. Über 80% der Laktosemalabsorber leiden gleichzeitig an einer Fruktosemalabsorption (7). Nach unseren eigenen Erfahrungen kommt eine isolierte Milchzuckerunverträglichkeit in Österreich nur sehr selten vor. Bei ausbleibender Besserung eines Laktoseintoleranten trotz Einhalten einer laktosefreien Diät ist deshalb immer auch an eine gleichzeitig bestehende Fruktosemalabsorption zu denken. Nahrungsmittelallergien Nahrungsmittelallergien werden häufig für die Reizdarmsymptomatik verantwortlich gemacht. Echte IgE-vermittelte Nahrungsmittelallergien sind jedoch sehr selten. Neben Hauterscheinungen (Urtikaria) findet man unter den echten Nahrungsmittelallergien am häufigsten das sogenannte»orale Allergie Syndrom«(OAS). Dabei kommt es bei der Nahrungsaufnahme schon unmittelbar nach Kontakt des allergenhaltigen Nahrungsmittels mit der Schleimhaut des Mundes zur IgE-vermittelten Sofortreaktion mit Symptomen wie pelzigem Gefühl im Mund, Zungenbrennen, Schwellen der Lippen und anderen typischen IgE-vermittelten allergischen Symptomen (8). Reizdarmpatienten berichten jedoch nur sehr selten über diese Symptomatik. Auch treten die abdominellen Beschwerden bei Patienten mit Fruktosemalabsorption in der Regel erst Minuten nach Einnahme eines fruchtzuckerhaltigen Nahrungsmittels auf. Histaminunverträglichkeit Am ähnlichsten zur echten Nahrungsmittelallergie ist die sogenannte Histaminintoleranz. Klinisch zeigen sich Beschwerden, die auf eine vermehrte Histaminwirkung zurückzuführen sind: Histaminkopfschmerz (Migräne), Flush (Erröten besonders nach Alkoholgenuss, vor allem nach Rotwein oder Sekt), Durchfälle und Bauchkrämpfe, eventuell Erbrechen, Blutdruckabfall, Herzrasen, generalisierter Juckreiz, manchmal Quincke-Ödem (plötzliches Anschwellen von Lidern, Lippen und Gesicht, Atemnot) und andere allergische Symptome wie»verstopfte«nase, gerötete Augen und Asthma bronchiale. Die Beschwerden treten in unterschiedlicher Ausprägung meist kurz nach einer Mahlzeit (5 30 Minuten, selten später) oder unmittelbar nach Alkoholeinnahme oder Kontrastmittelgabe auf. Assoziierte Erkrankungen und Veränderungen Formen der Fructose-Intoleranz Hereditäre Fructose-Intoleranz (vererbte Form) angeborenen Stoffwechselstörung Defekt des Enzyms Aldolase B strenge Diät erforderlich betrifft 1 von Neugeborenen Depressive Stimmungslage Bei Patienten mit Fruktosemalabsorption sind psychische Veränderungen häufig zu beobachten. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass Fruktosemalabsorption bei Erwachsenen mit verstärkt depressiver Stimmungslage im Vergleich zu Personen mit normaler Fruchtzuckerresorptionskapazität einhergeht (9). In einer neueren Studie konnte dieser Zusammenhang auch bei Kindern und Jugendlichen beobachtet werden (10). Als Ursache dafür kann derzeit angenommen werden, dass die Fruktosemalabsorption mit einer Resorptionsstörung der essenziellen Aminosäure Tryptophan assoziiert ist und es dadurch zu einem chronischen Tryptophanmangel kommt (11, 12). Der Mangel an Tryptophan zieht wiederum eine verminderte Synthese des Neurotransmitters Serotonin nach sich. Serotonin ist beim Menschen maßgeblich an der Regulation der emotionalen Stimmung beteiligt und führt bei einem Mangel zu einer depressiven Stimmungslage. Zusätzlich zeigt sich bei Serotoninmangel häufig das Symptom»Süßhunger«(13), wodurch das Verlangen und die Zufuhr von fruktosehaltigen Nahrungsmitteln bei den Betroffenen oft weiter zunimmt. Als Folge kommt es dann zu einer weiteren Verstärkung der Malabsorptionssymptome. Mangel an Vitaminen und Spurenelementen Patienten mit Fruktosemalabsorption zeigen vor allem ab einem Alter von 35 Jahren signifikant niedrigere Serum-Folsäurekonzentrationen als gesunde Personen (14). Wie dieser Mangel an Folsäure zustande kommt, ist nicht geklärt. Nachdem man aber weiß, dass die Art der bakteriellen Besiedelung des Darmes einen wesentlichen Faktor in der Versorgung des Menschen mit Folsäure darstellt, kann angenommen werden, dass eine Abnahme der Folsäurekonzentration bei Patienten mit Fruktosemalabsorption zumindest teilweise durch eine veränderte Darmflora bedingt ist. Durch die ständige Anflutung von nicht resorbierter Fruktose in den distalen (entfernten) Darmabschnitten ist jedenfalls mit einer wesentlichen Änderung der Darmflora zu rechnen. Folsäuremangel wird mit der Entstehung von kardiovaskulären Risikofaktoren wie der Hyperhomozysteinämie in 14

4 Tab. 2 Nahrungsmittel mit hohem Gehalt an Fruktose, Sorbit oder Stachyose, die von Patienten mit Fruktosemalabsorption meistens nicht vertragen werden. Obst, Obstsäfte Obstkompott, Marmeladen Dörrobst (Rosinen, Feigen, Datteln, gedörrte Aprikosen, Zwetschgen etc.) Honig Kohlgemüse, Zwiebeln, Lauchgemüse, Sauerkraut Diabetikerprodukte Zusätzlich sind Rohkost und ballaststoffreiche Kost bei Patienten mit symptomatischer Fruktosemalabsorption fast immer mit Beschwerden verbunden. Interessanterweise beginnt auch der M. Crohn in der Mehrzahl der Fälle in diesem Bereich. Ebenfalls bemerkenswert ist, dass gerade Campylobacter und Yersinien als ursächlicher Faktor in der Entstehung reaktiver Arthritiden diskutiert werden. SIBOS kann leicht durch den frühen Wasserstoffanstieg im Atemtest nach Belastung mit Laktulose (Laevolac ) oder Glukose diagnostiziert werden. Bei Patienten mit SIBOS treten relativ bald nach dem Verzehr schlecht resorbierbarer Kohlenhydrate fast immer gastrointestinale Beschwerden auf. Therapie der Fruktosemalabsorption Abb. 3 Fruktosemalabsorber haben nicht nur die Leitsymptome Blähungen und Durchfälle, es können auch depressive Episoden und Zinkmangel vorkommen. Pixland Zusammenhang gebracht (15 17), ferner mit Neuralrohrdefekten bei Neugeborenen (18) sowie mit der Entstehung von Brust- (19) und Dickdarmkrebs (20). Auch für Zinkmangelzustände konnte ein Zusammenhang mit der Fruktosemalabsorption festgestellt werden (21). In dieser Studie wurden nicht nur signifikant niedrigere Serum-Zinkspiegel bei Patienten mit Fruktosemalabsorption im Vergleich zu gesunden Patienten gefunden, sondern es war kein einziger Patient mit Zinkmangel zu finden, der nicht gleichzeitig eine Fruktoseresorptionsstörung zeigte. SIBOS Das»small intestinal bacterial overgrowth syndrome«(sibos) wird in der Regel nur bei massiver Fehlbesiedelung des Dünndarms diagnostiziert. Dies ist z.b. bei enterokolischen Fisteln, bei denen Dickdarminhalt in den Dünndarm gelangt oder bei Dünndarmdivertikeln, bei denen der peristaltische Selbstreinigungseffekt nicht zum Tragen kommt, beschrieben. Wenig Aufmerksamkeit bekommen jedoch bakterielle Fehlbesiedelungen, die vom Dickdarm her zunächst den distalen Dünndarmabschnitt befallen und dann oralwärts große Anteile des Dünndarms erschließen. Dies geschieht in der Regel einerseits durch eine undichte Ileozökalklappe, andererseits durch eine verminderte Peristaltik des Dünndarms. Blähungen, wie sie bei der Fruktosemalabsorption häufig vorkommen, führen im proximalen Dickdarm zu einer intraluminalen Drucksteigerung, sodass die Ileozökalklappe zunehmend undicht wird. Damit ist die Voraussetzung für eine bakterielle Kontamination des terminalen Dünndarms gegeben. Hier siedeln sich vor allem Campylobacter, Yersinien und Clostridien an. Für die Indikation einer Therapie der Fruktosemalabsorption ist neben der Atemanalyse zusätzlich das Vorliegen gastrointestinaler Symptome maßgeblich, die bei rund der Hälfte der Patienten mit positivem Atemtest auftreten. In erster Linie liegt die Therapie der Fruktosemalabsorption in der Reduktion des mit der Nahrung aufgenommen Fruchtzuckers. Daneben muss aber auch die Zufuhr von Sorbit vermieden werden, da Sorbit den GLUT5-Transporter blockiert und so die Fruktosemalabsorption zusätzlich verschlechtert. Saccharose braucht nicht reduziert zu werden, da der gleichzeitig zugeführte Traubenzucker das Resorptionsdefizit ausgleicht. Bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten mit Fruktosemalabsorption führt eine langfristige, fruktose- und sorbitreduzierte Diät zum gewünschten Therapieerfolg mit Beschwerdefreiheit. Sollte trotz eingehaltener Diät keine Besserung erzielt werden, so sind weitere Resorptionsstörungen mittels Atemtest abzuklären und gegebenenfalls auch diätetisch zu behandeln. Weiter ist zu beachten, dass eine Reihe von Nahrungsmitteln Oligosaccharide enthalten, die physiologischerweise nicht resorbiert werden können und deshalb die Beschwerdesymptomatik bei Patienten mit Fruktosemalabsorption häufig verschlechtern. Dazu zählen Nahrungsmittel, die Raffinose, Stachyose oder Verbascose enthalten (Bohnen, Lauch- und Kohlgemüse) und die zumindest am Anfang der diätetischen Therapie vermieden werden sollten. Nach E&M Ernährung und Medizin, 2009; 1: Ledochowski, M Fruktosemalabsorption 15

5 eintretender Besserung können diese Nahrungsmittel dann langsam wieder zugeführt werden. Nahrungsmittel, die in der Regel nicht vertragen werden, sind in Tab. 2 zusammengefasst. Ein weiterer Grund für das Nichtansprechen einer diätetischen Therapie bei Fruktosemalabsorption ist die Kohlenhydratmaldigestion. Diese kann einerseits durch amylaseresistente Stärke, andererseits durch Umweltfaktoren wie Stimmung, Stress, Depressionen, Menstruationszyklus oder eine anders bedingte anticholinerge Symptomatik verursacht sein. Beim prämenstruellen Syndrom kommt es bei den betroffenen Patientinnen aufgrund unzureichender prämenstrueller Gestagenwirkung zu Ödembildung, die u.a. auch die Darmschleimhaut betrifft und zur Resorptionsminderung führt. Vermehrte bakterielle Aktivität im Dickdarm (prämenstruelle Blähungen) sind dann die Folge. In besonders hartnäckigen Fällen von Fruktosemalabsorption kann unter Umständen eine antibiotische Behandlung helfen. Born et al. (4) berichten, dass die Symptome bei Fruchtzuckermalabsorbern von der bakteriellen Besiedelung des Kolon abhängen und durch Antibiotikagabe (Metronidazol) günstig beeinflusst werden können. Danksagung Diese Arbeit wurde unterstützt von der Stiftung PROPTER HOMINES, Vaduz Fürstentum Liechtenstein. Univ.-Doz. Dr. Maximilian Ledochowski Vorstand Abteilung Ernährungsmedizin Universitätskliniken Innsbruck Innrain 66a, A-6020 Innsbruck Univ.-Doz. Dr. Maximilian Ledochowski ist Facharzt für Innere Medizin. Er hat sich auf dem Spezialgebiet der Ernährungsmedizin habilitiert und ist Leiter der Abteilung für Ernährungsmedizin an den Universitätskliniken Innsbruck. Seine Forschungsschwerpunkte sind Nahrungsmittelunverträglichkeiten sowie das Thema»Ernährung und Depression«. Maximilian.Ledochowski@tilak.at Literatur 1 Rehner G, Daniel H. Biochemie der Ernährung. Heidelberg, Berlin: Spektrum Akademischer Verlag, Wasserman D, Hoekstra JH, Tolia V et al. Molecular analysis of the fructose transporter gene (GLUT5) in isolated fructose malabsorption. J Clin Invest 1996; 98: Rumessen JJ. Fructose and related food carbohydrates. Sources, intake, absorption, and clinical implications. Scand J Gastroenterol 1992; 27: Born P, Zech J, Lehn H et al. Colonic bacterial activity determines the symptoms in people with fructose-malabsorption. Hepatogastroenterology 1995; 42: Eisenmann A, Amann A, Said M et al. Implementation and interpretation of hydrogen breath test. J Breath Res 2008; 2: Choi YK, Johlin FC Jr., Summers RW et al. Fructose intolerance: an under-recognized problem. Am J Gastroenterol 2003; 98: Mishkin D, Sablauskas L, Yalovsky M, Mishkin S. Fructose and sorbitol malabsorption in ambulatory patients with functional dyspepsia: comparison with lactose maldigestion/malabsorption. Dig Dis Sci 1997; 42: Wuthrich B. Food-induced cutaneous adverse reactions. Allergy 1998; 53 (46 Suppl): Ledochowski M, Sperner-Unterweger B, Widner B, Fuchs D. Fructose malabsorption is associated with early signs of mental depression. Eur J Med Res 1998;3: Varea V, de Carpi JM, Puig C et al. Malabsorption of carbohydrates and depression in children and adolescents. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005; 40: Dills WL Jr. Protein fructosylation: fructose and the Maillard reaction. Am J Clin Nutr 1993; 58 (5 Suppl): 779S 787S 12 Ledochowski M, Widner B, Murr C et al. Fructose malabsorption is associated with decreased plasma tryptophan. Scand J Gastroenterol 2001; 36: Wurtman RJ, Wurtman JJ. Carbohydrates and depression. Sci Am 1989; 260: Ledochowski M, Uberall F, Propst T, Fuchs D. Fructose malabsorption is associated with lower plasma folic acid concentrations in middle-aged subjects. Clin Chem 1999; 45: Selhub J, Jacques PF, Wilson PW et al. Vitamin status and intake as primary determinants of homocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993; 270: Ubbink JB. Vitamin nutrition status and homocysteine: an atherogenic risk factor. Nutr Rev 1994; 52: Verhoef P, Stampfer MJ, Buring JE et al. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction: relation with vitamins B6, B12, and folate. Am J Epidemiol 1996; 143: Rush D. Periconceptional folate and neural tube defect. Am J Clin Nutr 1994; 59 (2 Suppl): 511S 515S; discussion 5S 6S. 19 Zhang S, Hunter DJ, Hankinson SE et al. A prospective study of folate intake and the risk of breast cancer. JAMA 1999; 281: Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA et al. Multivitamin use, folate, and colon cancer in women in the Nurses Health Study. Ann Intern Med 1998; 129: Ledochowski M, Widner B, Murr C, Fuchs D. Decreased serum zinc in fructose malabsorbers. Clin Chem 2001; 47: