Aktuelle Entwicklungen in der Chemotherapie des Harnblasenkarzinoms

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Erica Amsel
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1 Aktuelle Entwicklungen in der Chemotherapie des Harnblasenkarzinoms Sächsische Krebsgesellschaft e.v A. Krause Klinik für Urologie und Kinderurologie Freiberg

2 Wann? Chemotherapie Welche?

3 Kombinierte Radiochemotherapie Externe Radiatio + cisplatinhaltige CT Ansprechrate: % Gesamtüberleben 5 Jahre: % Blasenerhalt: 50 % keine Langzeitergebnisse aus randomisierten Studien vorhanden

4 Neoadjuvante Chemotherapie Vorraussetzung: operables muskelinvasives Karzinom Ziel: Therapie von Mikrometastasen ein geringfügiger Überlebensvorteil in Kombination mit Cystektomie oder Radiatio ist nachweisbar Neoadjuvante CT und Radiatio mit Ziel des Blasenerhalt ist experimenteller Ansatz

5 Adjuvante Chemotherapie Überzeugende Daten zum Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie nach Zystektomie existieren nicht Resultate der randomisierten Studien stehen aus

6 Chemotherapie bei metastasiertem Blasenkarzinom Cisplatinhaltige Kombinationen Ansprechrate: % Heilung: wenige Fälle Medianes Überleben: Monate Primär nutzbare Protokolle: M-VAC M-VEC GC

7 März 2004

8 Harnblasenkarzinom neoadjuvante Chemotherapie

9 Harnblasenkarzinom neoadjuvante Chemotherapie E. Urol. 48 (2005); Überlebensvorteil (5 Jahre): 5 % (2-9 %)

10 Harnblasenkarzinom - neoadjuvante Chemotherapie Randomisierte Trails - Metaanalyse n Follow Chemoth. Standard Gesamtüberleben up Standard neoadjuvant CUETO CDDP C 37 % n. s. 35 % WMURG CDDP RT 40 % n. s. 30 % ABCSG CDDP RT 41 % n. s. 38 % EORTC CMV C bzw R/T 50 % s. 55 % EORTC CMV C bzw R/T n. s. SWOG M-VAC C 42 % s. 57 % GUONE M-VAC C 54 % n. s. 55 % GISTV M-VEC C n. s. Nordic I CDDP+Doxo R/T + C 51 % n. s. 58 % Nordic II CDDP+MTX C n. s. DAVECA CDDP+MTX C 46 % n. s. 64 % DAVECA CDDP+MTX R/T 24 % n. s. 19 % RTOG CMV R/T + CDDP 49 % n. s. 48 % Pectasides et al.; E Urol 48 (2005); / Herr et al.; J. Urol. 177 (2007);

11 Harnblasenkarzinom neoadjuvante Chemotherapie Non-Responder-Effekt: Prognoseparameter bei Therapiebeginn entscheidend, aber nicht bekannt! Suttmann et al.; Urologe 46 (2007);

12 Harnblasenkarzinom Vorhersage der Ansprechrate einer CT Takata et al.; Cancer Sci Expressionsprofil von 14 prediktiven Genen 19 von 22 Patienten mit korrekter Vorhersage des Ansprechens von M-VAC Bajorin et al.; ASCO 2007 Varianzanalysen - Gesamtüberleben abhängig von: Albuminspiegel Hämoglobinwert Karnofsky-Index Viszeralen Metastasen = EAU-Aussage

13 Harnblasenkarzinom Vorhersage der Ansprechrate einer CT Niedriger ERCC1- Spiegel Hoher ERCC1- Spiegel Niedriger RRM1- Spiegel Niedriger BRCA- Spiegel Mittleres Überleben (Monate) 25,4 15,4 - - Zeit bis zur Progression günstig schlecht günstig günstig Vorhersage des Ansprechens der CT Bellmunt et al.; Ann. Oncol. 18 (2007); ERCC1 - excision repair cross complementing 1 RRM1 - ribonucleotide reductase subunit M1 BRCA1 - breast cancer 1

14 Harnblasenkarzinom - adjuvante Chemotherapie

15 Harnblasenkarzinom - adjuvante Chemotherapie E. Urol. 48 (2005); Überlebensvorteil 3 Jahre: 9 % (2-29 %)

16 Harnblasenkarzinom - adjuvante Chemotherapie Randomisierte Trails - Metaanalyse n CT Standard Gesamtüberleben Standard adjuvant Skinner CAP C 39 % s. 44 % Stoeckle M-VAC C 13 % s. 59 % M-VEC Freiha CMV C n. s. Studer C C n. s. Bono C/M C n. s. Otto M-VEC C n. s. Pectasides et al.; E Urol 48 (2005); / Herr et al.; J. Urol. 177 (2007);

17 Harnblasenkarzinom - adjuvante Chemotherapie Verdünnungseffekt: 1000 Studienpatienten (niedriges Progressrisiko) vs. 50 Studienpatienten (hohes Progressrisiko) führen zu Signifikanz Suttmann et al.; Urologe 46 (2007);

18 Goebell et al.; Urologe 45(2006); Harnblasenkarzinom- Radiochemotherapie

19 Muskelinvasives Harnblasenkarzinom (n = 112) TUR-B + Radiochemotherapie RCT: 55 Gray + Cisplatin 20 mg/qm + 5-FU 600 mg/qm Tag 1-5 und Kein Residualtumor in sek. TUR-B nach RCT Tumorfreiheit (5 J.) Oberflächliches Rezidiv Muskelinvasives Rezidiv Gesamtüberleben (5 J.) Tumorspezif. Überleben (5 J.) Patienten (n) Prozent 88,4 % 72 % 12,6 % 10 % 74 % 82 % Cave! Einschlußkriterien: Muskelinvasiver Tumor und high-risk T1! Weiss et al.; Int. J. Radiat. Oncol. Biol. Phys. 15 (2007);

20 Wann? Chemotherapie Welche?

21 Harnblasenkarzinom M-VAC vs. GC randomisiert, multinational, multizentrisch, Phase 3 n Ansprechrate M-VAC % GC % Zeit bis zum Progress Gesamtüberleben kein Unterschied kein Unterschied Tod durch CT Anämie Thrombozytopenie Neutropenie Mucositis 3 % 18 % 21% 82 % 22 % 1% 27 % 57 % 71 % 1 % Lebensqualität kein Unterschied von der Maase et al.; J. Clin. Oncol. 18 (2000);

22 Harnblasenkarzinom M-VAC vs. Paclitaxel+Carboplatin fernmetastasiertes Urothelkarzinom, randomisiert, Phase 3 n Ansprechrate progressionsfreies Überleben M - VAC 44 35,9 % 8,7 Monate PC 41 28,2 % 5,2 Monate Gesamtüberleben 15,4 Monate 13,8 Monate Lebensqualität kein Unterschied Dreicer et al.; Cancer 100 (2004);

23 EORTC Randomisierte Phase-3-Studie zum Vergleich von Paclitaxel, Cisplatin und Gemcitabine (PCG) mit Gemcitabine und Cisplatin (GC) bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom der Harnblase ohne vorherige systemische Therapie. Bellmunt et al., ASCO 2007; Abstract # LBA5030

24 Harnblasenkarzinom Pac+Cis+Gem vs. Gem+Cis (EORTC 30987) PCG Arm Paclitaxel 80 mg/m2 am Tag 1 & 8 n = 627 Zystektomie Cisplatin 70 mg/m2 am Tag 1 Gemcitabine 1000 mg/m2 am Tag 1 & 8 Kurs: 21Tage - keine Vorbehandlung - lokal fortgeschritten oder metastasiert - GFR > 60 ml/min GC Arm Cisplatin 70 mg/m2 Tag 1 (bzw. 2) Gemcitabine 1000 mg/m2 Tag 1, 8, 15 Kurs: 28 Tage Bellmunt et al., ASCO 2007; Abstract # LBA5030

25 Harnblasenkarzinom Pac+Cis+Gem vs. Gem+Cis (EORTC 30987) Patienten (n) komplette Remission partielle Remission tumorfreies Überleben Gesamtüberleben febrile Neutropenie Thrombocytopenie PCG % 57.1 % 8.8 Monate 15.7 Monate 13 % 7% GC % 46.4 % 7.7 Monate 12.8 Monate 4 % 11 % Bellmunt et al., ASCO 2007; Abstract # LBA5030 nicht signifikant!

26 Harnblasenkarzinom Substanzen in Prüfung Nedaplatin Loh et al., Clin. Pharmacokinet. 46 (2007); Oxaliplatin Mir et al., Ann. Oncol. 17 (2006) Trastuzumab Lancet Onkol. 8 (2007); 576-7

27 Harnblasenkarzinom Trastuzumab, Paclitaxel, Carboplatin und Gemcitabine bei HER-2-positivem fortgeschrittenem Urothelkarzinom n 44 Zyklen 6 (1-12) Myelosuppression Grad % Neuropathie Grad 3 14 % kardiale Toxizität Grad % therapiebedingter Tod 4,8 % komplette Remission 11,4 % partielle Remission 59 % Zeit bis Progression 9,3 Monate Medianes Überleben 14,1 Monate Hussain et al.; J. Clin. Oncol. 25 (2007);

28 Harnblasenkarzinom Cisplatin + Methotrexat vs. M - VEC adjuvant Phase 3, multizentrisch, randomisiert (AUO-AB 05/95) n progressionsfreies Überleben tumorspezifisches Überleben Gesamtüberleben Leukopenie Grad 3+4 C + M ,3 % 52 % 46,1 % 7 % M - VEC % 52,3 % 45,1 % 22 % C + M äquivalent? Lehmann et al., J. Clin. Oncol. 23 (2005);

29 Ausblick

30 Urothelkarzinom der Harnblase pt3-4; pn1-3; M0 EORTC Zystektomie sofortige Chemotherapie Klassisches M-VAC Hochdosiertes M-VAC GC verzögerte Chemotherapie Klassisches M-VAC Hochdosiertes M-VAC GC

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