Neuropädiatrie. Teil 2: -Neuralrohrdefekte / Spina bifida. -Spinale Muskelatrophie. -Muskeldystrophie und andere Muskelerkrankungen

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1 Neuropädiatrie Teil 2: -Neuralrohrdefekte / Spina bifida -Spinale Muskelatrophie -Muskeldystrophie und andere Muskelerkrankungen

2 Neuralrohrdefekte: Anenzephalus Enzephalozele Spina bifida aperta (Meningozele, Myelomeningozele) Dermalsinus Spina bifida occulta Inzidenz gesamt: 0,7-0,8/1000 Hemmungsfehlbildung am Tag post conceptionem - >Spaltbildung Störung Gestationswoche ->MC Ursachen: Genetisch, Medikamente, Folsäuremangel,

3 Anenzephalus: Fehlen der Schädelkalotte Aplasie oder Hypoplasie des Großhirns, Kleinhirns und des Hypothalamus Häufig mit dem Leben nicht vereinbar

4 Enzephalozele: Vorwölbung in der Mittellinie des Schädels Meist okzipital Können verschiedene Anteile des ZNS enthalten (Meningen, Großhirn, Zerebellum) Gelegentlich mit einer Grunderkrankung vergesellschaftet

5 Spina bifida aperta: Partielle Verschlussstörung des Neuralrohrs mit Ausstülpung Rückenmarksanteilen durch einen Wirbelbogendefekt Myelomeningozele (MMC) oder Meningozele (MC) betreffen in 90% den lumbosakralen Bereich, 7% thorakal. Meningozele: Vorwölbung einer liquorgefüllten meningealen Aussackung, in der Regel von Haut überzogen, neurologische Ausfälle diskret bis fehlend Myelomeningozele: Beinhaltet fehlgebildete Myelonanteile, mehr oder minder ausgeprägte Querschnittsymptomatik mit motorischen und sensiblen Ausfällen und Störungen der Blasen und Mastdarmfunktion Gelegentlich nur Klumpfußentwicklung In 80 % der Fälle sekundärer Hydrozephalus (Arnold-Chiari-Malformation)

6 Spina bifida aperta:

7 Arnold-Chiari-Malformation: Bei ca % der Patienten mit MMC vorhanden Verlagerung der Medulla oblongata, des 4. Ventrikels und Anteilen des Kleinhirns in das Foramen magnum Sekundärer Hydrozephalus durch Abflussbehinderung aus dem 4. Ventrikel Ggf. progredientesymptomatik (Apnoe, Schluckstörung, Spastik, Muskelschwäche etc.)

8 Dermalsinus: Spaltförmige Öffnung von der Haut bis in den intraspinalen Raum Einziehung, Erythem, vermehrte Behaarung Gefahr der aszendierenden Infektion Operative Sanierung

9 Tethered cord: Verhindert das Aufsteigen des Conus während des Wachstums Verdicktes Filum terminale Mögliche Ursachen: Lipom Dermalsinus MMC Verursacht Zug auf dem Rückenmark Spinale Symptomatik, Frühsymptom Spastik, Fußdeformität, Störung der Blasen- und Mastdarmfuktion Häufig diskrete Zeichen oberhalb der Läsion (vermehrte Behaarung )

10 Tethered cord:

11 Therapie: Tethered cord: Adhäsiolyse wenn möglich und nötig MMC: Deckung mit Haut, Lyse von Verwachsungen, Shunt bei Hydrozephalus Dermalsinus: Entfernung des Sinus, ggf. Adhäsiolyse Vesikulo-renale Probleme: Selbstkatheterisierung, Anti-Reflux-OP, Antibiotikaprophylaxe Arnold-Chiari-Malformation: Shunt-Anlage, Dekompression Krankengymnastik Hilfsmittelversorgung Multidisziplinäre Therapie: Kinderarzt, Kinderneurologe, Kindernephrologe, Urologe, Orthopäde, Neurochirurg, Krankengymnastik

12 Häufige klinische Auffälligkeiten: Spastik Gangstörung Störung der Sensibilität und Motorik Fußdeformitiät / Klumpfüße Störung der Blasenfunktion (Blasenentleerunsstörung, Vesiko-ureteraler Reflux, HWI, Niereninsuffizienz) Störung der Mastdarmfuktion Rollstuhlpflichtigkeit (komplette / inkomplette Lähmung) Hirndrucksymptomatik

13 Spinale Muskelatrophie:

14 Spinale Muskelatrophie: Genetik Autosomal rezessiv vererbte Erkrankung Degeneration der alpha-motoneurone im Vorderhorn des Rückenmarks, gelegentlich auch der Motoneurone bulbärer Kerne Häufigkeit 1: : Heterozygotenfrequenz 1:60-1:80 Genetik kompliziert durch Vorhandensein von funktionsarmen Gen- Kopien, deren Anzahl für die Schwere der Erkrankung ausschlaggebend ist

15 Spinale Muskelatrophie: Klinik Generalisierte muskuläre Hypotonie Proximal betonte symmetrische Muskelschwäche mit Atrophie Verlaufsformen: Typ 0: Ateminsuffizienz ab der Geburt, fast keine Spontanmotorik, Tod mit 0-2 Monaten, Gelenkkontrakturen Typ 1 (Werdnig-Hoffman): Sitzen nicht möglich, Tod mit 1-2 Jahren, leichte Gelenkkontrakturen, Schwäche der Gesichtsmuskulatur, Schluckstörungen, Faszikulieren der Zunge Typ 2: Sitzen möglich, kann aber nicht stehen, 70% werden älter als 25 Jahre, Fingertremor Typ 3 (Kugelberg-Welander): Stehen und gehen möglich, Lebenserwartung fast normal, Fingertremor, 40% Begin vor dem 3. Lebensjahr, später Rollstuhpflicht Typ 4: Krankheitsbeginn nach dem 30. Lebensjahr

16 Spinale Muskelatrophie III:

17 Spinale Muskelatrophie: Diagnostik Hypotones Neugeborenes Bei Typ 0 und 1 meist Faszikulationen der Zunge, ggf. des Daumens Typ 2 gelegentlich Faszikulationen der Zunge häufig des Daumens Normale oder leicht erhöhte CK (Ausschluß Myopathie) EMG mit typischem Muster Genetik Selten notwendig: Muskelbiopsie

18 Spinale Muskelatrophie: Therapie Symptomatische Therapie (Krankengymnastik, Logopädie, Atemtherapie etc.) Keine wirksame medikamentöse Therapie

19 Muskeldystrophie Duchenne (DMD):

20 Muskeldystrophie Duchenne (DMD): Verzögerte motorische Entwicklung (Laufen >18 Monate) Progrediente Skelettmuskelschwäche Rasche Ermüdbarkeit und motorische Ungeschicklichkeit Watschelndes Gangbild Hyperlordose, häufig sekundär Skoliose Kardiomyopathie möglich und häufig dann progredient Mentale Beeinträchtigung häufig Hypertrophie der Waden durch Pseudohypertrophie der Muskulatur (Verfettung und Fibrosierung der Muskulatur) Ab Lj rasche Progredienz, häufig Kontrakturen (Spitzfuß)

21 Muskeldystrophie Duchenne (DMD): Rollstuhlpflicht meist ab dem Lj Nächtliche Hypoventilation Tod an der Kardiomyopathie oder der Hyperventilation meist vor dem Lj (bei fehlender Intervention in Form einer Heimbeatmung) Deutliche CK-Erhöhung ( bei Normwert < )

22 Muskeldystrophie Duchenne (DMD): X-chromosomal rezessive vererbt Progrediente Muskel-Schwäche und Atrophie mit histologisch distinkten Auffälligkeiten und ohne Hinweis auf eine spinale oder peripher nervale Beteiligung Serum-CK - Erhöhung bei Patienten und Konduktorinnen DMD-mapping auf Xp21 (X/A-Translokationen) BMD und DMD allelisch 1985 spezifische DNA-Proben, Punktmutationen cdna kloniert und sequenziert, Dystrophin

23 Gulliaume Benjamin Amand Duchenne de Boulogne ( )

24 Erb s Originalzeichnung (Dtsch Z Nervenheilkd 1:13, 1891)

25 Gowers Zeichen

26 Muskeldystrophie Typ Duchenne Serum-CK Werte

27 Muskeldystrophie Becker-Kiener (BMD): X-Chromosomal rezessiv Dystrophin-Mutationen als Ursache der Erkrankung (Wie DMD) Beginn der Symptomatik mit etwa 5 Jahren Langsamere Progredienz und großen klinische Variabilität Wadenhypertrophie Muskelkrämpfe, Kontrakturen, Hohlfußbildung Gelegentlich mentale Retardierung Kardiomyopathie möglich (häufig Lebenslimitierend)

28 Muskeldystrophien Duchenne Becker Inzidenz 1: : Symptombeginn 2,4 (<7,8) 11 (>2,5) Gehverlust 8,5 (<13,2) 27 (>12) Tod 15,5 (<25) 42 (>23) Dystrophingehalt <5% >20% Herzbeteiligung häufig (stationär) häufig (schwerer)

29 Molekulare Bestandteile der Muskelzellmembran

30 Das Dystrophin-Gen Genort: Xp21 Gen: 2 Mio Basenpaare, 79 Exons

31 Das Dystrophin-Gen Mutationen Deletionen (60%) Duplikationen (5-10%) Punktmutationen/Mikrodeletionen Was unterscheidet die Muskeldystrophie Duchenne von der Muskeldystrophie Becker-Kiener?

32 Das Dystrophin-Gen Drei Basen kodieren für eine Aminosäure Deletionen oder Insertionen die den Leserahmen verschieben werden Frame-shift (Leseraster)- Mutationen genannt Leseraster-Theorie (Monaco et al 1988) in frame: Leseraster erhalten: BMD GIB-MIR-MAL-DEN-TEE GIB-MIR-DEN-TEE GIB-MIR-TEE GIB-TEE TEE...

33 Das Dystrophin-Gen Leseraster-Theorie (Monaco et al 1988) out of frame: Leseraster gestört: DMD GIB-MIR-MAL-DEN-TEE GIB-MRM-ALD-ENT-EE

34 Das Dystrophin-Protein Genprodukt: Dystrophin 0,002% des Muskelproteins 5 Unterformen mit eigenen Promotoren werden z.b. in Muskel und Gehirn exprimiert

35 Muskeldystrophien Therapie Krankengymnastik Kontrakturprophylaxe Belastung? Vermeidung von Immobilisation! Orthesen/Hilfsmittel

36 Muskeldystrophien Therapie Operationen WS (>30-40 Cobb) Extremitätenkontrakturen Beatmung Medikamente (Gentherapie)

37 Duchenne Muskeldystrophie

38 Muskeldystrophien therapeutisch eingesetzte Substanzen erfolgreich Prednison (1974) Deflazacort Dantrolen (nur CK ) Azathioprin (mindert lediglich entzündliche Rkt.) Cyclophosphamid (kurzer Kraftzugewinn, 2Mo) Kreatin?? nicht erfolgreich Vitamine Allopurinol Ca-Antagonisten Superoxid Dismutase Antiserotoninergika Leucin usw.

39 Dystrophinopathien Heterozygotie/Konduktorinnen 8% milde Symptome (Lyon Hypothese, monozygote Zwillinge unterschiedlich betroffen) CK in 45-70% erhöht (abfallend!) Muskelbioptisch Dystrophin-Mosaik (fehlendes Mosaik kein Ausschluss!) Gonadenmosaike in ca. 20% bei neu aufgetretener DMD, Wiederholungsrisiko bei 7%