Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics (Gesellschaft für Neuropädiatrie) Herausgeber: F.

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1 Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete 5. Jg. A Official Journal of the Academy of Education of the Society for Neuropediatrics (Gesellschaft für Neuropädiatrie) Herausgeber: F. Aksu, Datteln Editorial Neuromuskuläre Erkrankungen ein Update Originalien / Übersichten Klinik, Diagnostik und Therapie Offene Muskelbiopsie Kopplungsanalysen zur Differenzialdiagnostik Mitteilungen Verschiedenes Industrie Forschung Kongresse Vorschau This journal is listed in Index Medicus Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm E. Boltshauser, Zürich C. G. Bönnemann, Philadelphia U. Brandl, Jena H.-J. Christen, Hannover S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul Jutta Gärtner, Göttingen F. Heinen, München G. F. Hoffmann, Heidelberg C. Hübner, Berlin D. Karch, Maulbronn A. Kohlschütter, Hamburg R. Korinthenberg, Freiburg E. Mayatepek, Düsseldorf P. Meinecke, Hamburg B. Neubauer, Gießen C. Panteliadis, Thessaloniki Barbara Plecko, Graz B. Schmitt, Zürich N. Sörensen, Würzburg M. Spranger, Bremen Maja Steinlin, Bern Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver V. Straub, Newcastle upon Tyne Ute Thyen, Lübeck Ingrid Tuxhorn, Bielefeld D. Uhlenbrock, Dortmund S. Unkelbach, Volkach/Main T. Voit, Essen B. Wilken, Kassel B. Zernikow, Datteln Petra Zwirner, Datteln Redaktion: F. Aksu M. Blankenburg, Datteln S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul Angela M. Kaindl, Berlin

2 Zeitschrift für Neurologie des Kindes- und Jugendalters und ihre Grenzgebiete Offizielles Organ der Akademie für Fortbildung der Gesellschaft für Neuropädiatrie e. V. Titelbild: Positives Gower-Phänomen (Aufstützen der Hände auf die Knie beim Aufstehen vom Boden) bei einem 5-jährigen Jungen mit DMD Inhalt Contents Editorial Editorial Neuromuskuläre Erkrankungen ein Update Neuromuscular disorders An Update A.M. Kaindl...4 Originalien/Übersichten Original/Review articles Neuromuskuläre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter Neuromuscular disorders in infancy and childhood U. Schara...6 Offene Muskelbiopsie bei neuromuskulären Erkrankungen: Indikationen und Technik Open muscle biopsy in neuromuscular diseases: techniques and indications T. Kalbhenn, S. Spuler...31 Kopplungsanalysen zur Differenzialdiagnostik neuromuskulärer Erkrankungen Linkage-analysis for differential diagnosis of neuromuscular disorders M. von der Hagen, J. Schallner, A.M. Kaindl, A. Abicht, J.S. Müller, P. Mitzscherling, H. Lochmüller, C. Hübner, A. Hübner...33 Mitteilungen Communications Verschiedenes Miscellaneous...40 Industrie Industry...42 Forschung Research...42 Kongresse Congress announcements...44 Vorschau Preview Heft 1/2006 Impressum Herausgeber: F. Aksu, Datteln Redaktion: F. Aksu (verantwortlich) M. Blankenburg, Datteln S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul Angela M. Kaindl, Berlin Wissenschaftlicher Beirat: H. Bode, Ulm E. Boltshauser, Zürich C. G. Bönnemann, Philadelphia U. Brandl, Jena H.-J. Christen, Hannover S. Friedrichsdorf, Minneapolis/St. Paul Jutta Gärtner, Göttingen F. Heinen, München G. F. Hoffmann, Heidelberg C. Hübner, Berlin D. Karch, Maulbronn A. Kohlschütter, Hamburg R. Korinthenberg, Freiburg E. Mayatepek, Düsseldorf P. Meinecke, Hamburg B. Neubauer, Gießen C. Panteliadis, Thessaloniki Barbara Plecko, Graz B. Schmitt, Zürich N. Sörensen, Würzburg M. Spranger, Bremen Maja Steinlin, Bern Sylvia Stöckler-Ipsiroglu, Vancouver V. Straub, Newcastle upon Tyne Ute Thyen, Lübeck Ingrid Tuxhorn, Bielefeld D. Uhlenbrock, Dortmund S. Unkelbach, Volkach/Main T. Voit, Essen B. Wilken, Kassel B. Zernikow, Datteln Petra Zwirner, Datteln Layout: Atelier Schmidt-Römhild Anschrift der Redaktion: Redaktion Neuropädiatrie, Vestische Kinderund Jugendklinik Datteln, Postfach 1351, D Datteln, Telefon 02363/ , Fax 02363/ , Anschrift von Verlag und Anzeigenverwaltung: Max Schmidt-Römhild-Verlag, Hausadresse: Mengstraße 16, Lübeck, Großkundenadresse: Lübeck, Telefon: 0451/ Fax 0451/ , Erscheinungsweise: 4x jährlich Januar, April, Juli, Oktober Bezugsmöglichkeiten: Einzelheft 9,50 zzgl. Versandkosten; Jahresabonnement 36, zzgl. Versandkosten ( 3, Inland, 6,50 Ausland) Anzeigenpreisliste: Nr. 1 vom 1. Dezember 2001 Namentlich gekennzeichnete Beiträge brauchen sich nicht unbedingt mit der Meinung des Herausgebers und der Redaktion zu decken. Für unverlangt eingesandte Beiträge und Fotos lehnt der Verlag die Verantwortung ab Die Zeitschrift und alle in ihr enthaltenen Beiträge und Abbildungen sind urheberrechtlich geschützt. Jede Verwertung außerhalb der engen Grenzen des Urheberrechtsgesetzes ist ohne Zustimmung des Verlages unzulässig und strafbar. Das gilt insbesondere für Vervielfältigungen, Übersetzungen, Mikroverfilmung und die Einspeicherung und Bearbeitung in elektronischen Systemen. ISSN Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1 3

3 Editorial Neuromuskuläre Erkrankungen ein Update Neuropädiatrie in Klinik und Praxis hat es sich zur Aufgabe gemacht, regelmäßig Übersichtsarbeiten zu klinisch und wissenschaftlich relevanten Themengebieten der Neuropädiatrie zu veröffentlichen. Die vorliegende Ausgabe befasst sich mit dem Schwerpunktthema Muskelerkrankungen. Das Anliegen der Schriftleitung ist es, Ihnen in komprimierter Form einen Einblick in das Spektrum dieser Erkrankungsgruppe zu gewähren. Unter dem Begriff Neuromuskuläre Erkrankungen (NME) werden pathologische Veränderungen der Vorderhornzelle, des peripheren Nervens, der motorischen Endplatte und der Muskulatur zusammengefasst. Es können weitere Organe betroffen sein. Genaue Zahlen über die Häufigkeit der NME im Kindes- und Jugendalter liegen nicht vor. Die weltweite Prävalenz der NME wurde 1991 auf circa 300 Fälle pro 1 Mio Einwohner geschätzt (Emery AE Neuromuscul Disord 1991). Verbesserungen der Diagnostik und des Verständnisses der Pathogenese haben in den vergangenen Jahren zu einer deutlichen Zunahme definierter Muskelerkrankungen geführt. Auch werden zunehmend genetische und klinische Heterogenität sowie Überschneidungen des Phänotyps unterschiedlicher genetisch definierter Entitäten offensichtlich. Obgleich bei einigen Muskelerkrankungen bereits Anamnese und Klinik wegweisend sind, kann die genaue Diagnosestellung eines Patienten mit einer solchen Erkrankung ein Zusammenfügen klinischer, laborchemischer, radiologischer, elektrophysiologischer, histologischer und genetischer Befunde erfordern. Wir versuchen, Ihnen mit dem klinisch orientierten Beitrag Neuromuskuläre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter von Frau Dr. Schara (Klinikum Neuss) einen Überblick über die Differenzialdiagnosen der NME zu geben. Für die Diagnostik der Muskelerkrankungen stehen mehrere, oft kostenintensive Untersuchungsmethoden zur Verfügung. Hierzu gehören die Myosonographie und Kernspintomographie sowie neurophysiologische, histopathologische und molekulargenetische Verfahren. Herr Dr. Kalbhenn und Frau PD Dr. Spuler (Charité, Berlin) gehen in Ihrem Beitrag auf die Indikationsstellung und die Durchführung offener Muskelbiopsien ein. Immunhistochemische Färbungen mit Antikörpern gegen einzelne Bestandteile der Muskelzelle im Muskelbiopsat und elektronenmikroskopische Untersuchungen ermöglichen eine zunehmend bessere Klassifizierung von Myopathien und Muskeldystrophien. Viele neuromuskuläre Erkrankungen können genetischen Defekten (Mutatio- nen verantwortlicher Gene) zugeordnet werden, was die Beratung bezüglich Prognose, Rehabilitation und Wiederholungsrisiko bei Kinderwunsch ganz wesentlich verbessert. So ist die genetisch klar definierte Diagnose immer anzustreben, gerade auch in solchen Fällen, bei denen das Beschwerdebild des Patienten und die feingewebliche Untersuchung des Muskels eine eindeutige Diagnose nicht erlauben. Die kostengünstige und sinnvolle Anwendung molekulargenetischer Verfahren werden von Frau Dr. von der Hagen und Frau Prof. Dr. Hübner (Universitätskinderklinik Dresden) in Ihrem Beitrag Kopplungsanalysen zur Differentialdiagnostik neuromuskulärer Erkrankungen vorgestellt. Kliniker und Grundlagenwissenschaftler auf dem Gebiet hereditärer Muskelerkrankungen widmen sich im Rahmen des BMBF (Bundesministerium für Bildung und Forschung) geförderten Muskeldystrophie Netzwerk Deutschland (MD-NET) einer zielgerichteten Forschung zur Prävention, Diagnose und Therapie seltener NME. Dieses Netzwerk wird von Herrn Prof. Dr. Lochmüller (Friedrich-Baur-Institut, München) und Herrn Prof. Dr. Straub (Institut für Humangenetik, Universität Newcastle upon Tyne) koordiniert und in einem kurzen Beitrag vorgestellt. Dr. Angela M. Kaindl Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Neurologie Charité Universitätsmedizin Berlin Wenn Sie an einem regelmäßigen Bezug der Zeitschrift Neuropädiatrie in Klinik und Praxis interessiert sind, dann bedienen Sie sich der diesem Heft beiliegenden Bestellkarte oder rufen uns einfach an. Abo-Service: Telefon 04 51/ , Fax 04 51/ Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1

4 Das Original. So viel ist sicher. Ich vertraue. KONTINUITÄT SCHAFFT VERTRAUEN

5 Neuromuskuläre Erkrankungen im Kindes- und Jugendalter U. SCHARA 1,2 1 Zentrum für Neuropädiatrie, Städtische Kliniken Neuss 2 Neuromuskuläres Labor, Muskelzentrum Ruhrgebiet, Ruhr-Universität Bochum Zusammenfassung Neuromuskuläre Erkrankungen (NME) umfassen eine Gruppe von Erkrankungen der Motoneurone in der Medulla oblongata und des Spinalmarks, der peripheren Nerven, der Nerv-Muskel-Synapse und der Herz- und Skelettmuskulatur. Sie manifestieren sich von der Prä- und Perinatalzeit bis ins Erwachsenenalter, wobei die Prävalenz erblicher und erworbener NME mindestens 1 : beträgt. Hierbei nimmt insbesondere die Kenntnis ursächlicher Gendefekte bei NME stetig zu. Die Inzidenz der häufigen autosomalrezessiven proximalen spinalen Muskelatrophien (SMA) beträgt 1 : ; sie werden verursacht durch Mutationen in der telomeren Kopie des Survival-Motor- Neuron-Gens (SMN1) auf Chromosom 5q, wobei der Verlust der zentromerischen Kopie (SMN2) nicht zur SMA führt. Für die Entwicklung von kausalen Therapieansätzen ist der Erhalt von Exon 7 in der SMN2- Kopie ein wichtiger Faktor. Die SMAplus -Formen sind nicht an Chromosom 5q gekoppelt; bei der diaphragmalen SMA ist ein Gendefekt auf Chromosom 11 bekannt. Die hereditären Neuropathien umfassen eine stetig wachsende Gruppe pathophysiologisch, klinisch, neurophysiologisch und genetisch heterogener Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Für die Diagnostik sind die Daten der Anamnese, Untersuchung und Neurophysiologie unerlässlich, insbesondere für die gezielte molekulare Analyse. Grundsätzlich sind genetische und phänotypische Heterogenität zu berücksichtigen; die Therapie ist symptomatisch. Die genetisch und klinisch heterogenen kongenitalen myasthenen Syndrome (CMS) manifestieren sich überwiegend in den ersten 2 Lebensjahren, wobei aber erste Symptome auch im späteren Kindesalter möglich sind. Wesentlich für die Diagnostik sind neben Anamnese, Klinik und repetitiver Stimulation die molekulare Analyse; bisher sind an allen Stellen der neuromuskulären Übertragung insgesamt 9 verschiedene Gendefekte bekannt. Die Therapie umfasst Medikamente, ggf. die Atemhilfe und/oder spezifische Therapien in Abhängigkeit von der Symptomatik. Von der Gruppe der Muskeldystrophien (MD) werden die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne/Typ Becker, die kongenitalen Muskeldystrophien und die Gliedergürtel- Muskeldystrophien besprochen. Unter MD versteht man traditionell progressive, hereditäre, primär degenerative Myopathien. Bei wachsender Kenntnis der zugrunde liegenden Gendefekte befindet sich die Klassifikation der kongenitalen MD und der Gliedergürtel-MD ständig im Fluss; die Bedeutung molekularer Analysen und die Möglichkeit multisystemischer Symptome wird dabei besonders deutlich. Die diagnostischen Möglichkeiten bei NME sind vielfältig; der sinnvolle Einsatz, orientiert an der Symptomatik der Patienten und die sorgfältige Interpretation der einzelnen Untersuchung sowie der Gesamtsituation ermöglichen in den allermeisten Fällen eine Diagnosesicherung. Wichtig sind die ausführliche Eigenund Familienanamnese sowie die eingehende klinische Untersuchung; neben der CK-Erhöhung können neurophysiologische, bildgebende, muskelbioptische und genetische Untersuchungsergebnisse zusätzliche Informationen liefern. Ziel dieses Artikels soll sein, ein patienten- und problemorientiertes Handeln aufzuzeigen; dabei sollen alle notwendigen Untersuchungen erfolgen, um nichts zu übersehen; andererseits sollen aber unnötige diagnostische Maßnahmen vermieden werden. Schlüsselwörter Neuromuskuläre Erkrankungen, CK-Erhöhung, Myosonographie, Neurophysiologie, Muskel-MRT, Muskelbiopsie, Genetische Analysen Neuromuscular Disorders in Infancy and Childhood Abstract The group of neuromuscular disorders include disorders of the motoneurons in the medulla oblongata and myelon, the peripheral nerves, the neuromuscular junction, and of the skeletal and heart muscle. Clinical manifestation varies from the pre-/perinatal period to adulthood; the prevalence of all neuromuscular disorders is about 1 : 1,500. Especially the knowledge about genetic defects in neuromuscular disorders is increasing. The incidence of autosomal recessive proximal spinal muscular atrophies (SMA) is about 1:10,000; they are caused by mutations of the telomeric copy of the survival motor neuron gene (SMN1) on chromosome 5q whereas loss of the centromeric copy (SMN2) does not lead to SMA. Conservation of exon 7 in the SMN2 copy seems to be crucial for causal therapy options. The different SMA-plus variants are not linked to chromosome 5q; the genetic defect for SMA with respiratory distress (SMARD1) is known on chromosome 11. Hereditary neuropathies include pathophysiological, clinical, neurophysiological and genetical heterogeneous disorders of the peripheral nervous system. History, clinical and neurophysiological examination are necessary for clinical work-up, especially for the most effective genetic analyses; genetic and phenotypic heterogeneity must be considered. Congenital myasthenic syndromes are clinically and genetically heterogeneous; manifestation most often commences in the first 2 years of life, sometimes later in childhood and adolescence. Data on clinical symptoms, inheritance and repetitive stimulation tests are important for the most effective genetic analyses; currently 9 different genetic defects are known. Therapeutic options include pharmacology, assisted ventilation and possibly other therapies depending on the clinical symptoms. Duchenne and Becker types of muscular dystrophy as well as congenital and limb girdle muscular dystrophies will be discus- 6 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1

6 sed. Traditionally, muscular dystrophies are defined as hereditary, progressive and primarily degenerative myopathies. Due to the increasing knowledge of underlying genetic defects the classification of congenital and limb girdle muscular dystrophies is still changing. The significance of molecular analyses and the possible multisystemic symptoms in these myopathies are emphasised. Many investigations are possible, but should be chosen according to the patient s symptoms. Careful interpretation of the results most often defines a diagnosis; history, clinical examination, laboratory investigations, especially CK-, neurophysiology, muscle ultrasound, muscle magnetic resonance imaging, biopsy and genetics may be important in the clinical work-up of a patient with an assumed neuromuscular disorder. The aim of this article is to establish a work-up according to the patient s symptoms and problems. It should only include decisive investigations, whereas unnecessary tests need to be avoided. Key words Neuromuscular disorders, hyperckemia, muscle ultrasound, neurophysiology, muscle-magnetic resonance imaging, muscle biopsy, genetic analyses Bibliography Neuropaediatrie 2006; 5: 6-30, Schmidt-Roemhild-Verlag Lübeck, Germany; ISSN ; NLM ID Einleitung Zu der Gruppe der neuromuskulären Erkrankungen (NME) gehören Erkrankungen der Motoneurone in der Medulla oblongata (Bulbärparalyse) bzw. im Rückenmark (Spinale Muskelatrophien), Erkrankungen der peripheren Nerven (Neuropathien/ Neuritiden), der Nerv-Muskel-Synapsen (Transmissionsstörungen wie z.b. kongenitale myasthene Syndrome, Myasthenia gravis) und Erkrankungen der Herz- und Skelettmuskulatur (Myopathien). Sie manifestieren sich von der Prä- und Perinatalzeit bis ins Erwachsenenalter, wobei die Prävalenz erblicher und erworbener NME mindestens 1 : beträgt. NME sind einerseits erblich bedingt durch Genmutationen, die zu Proteinveränderungen und Veränderungen von Enzymaktivitäten, Ionenkanälen oder Strukturen der Muskelzelle führen können. Die Kenntnis ursächlicher Gendefekte bei NME nimmt stetig zu. Andererseits können erworbene NME durch Stoffwechselerkrankungen, Autoimmunprozesse, Infektionen, Toxine, Ischämie oder Traumata verursacht sein. Sie manifestieren sich in jedem Lebensalter, umfassen sehr unterschiedliche Krankheitsbilder und weisen eine variable Symptomatik auf. Bei allen Vorsorgeuntersuchungen ist praktisch mit der Manifestation einer NME zu rechnen. Die diagnostischen Möglichkeiten sind dabei vielfältig. Anamnestische Angaben aus der Familie, Schwangerschaftsverlauf, Zustand des Kindes in der Neugeborenenperiode, Daten über die motorische und psychische Entwicklung zusammen mit dem neurologischen Befund sind in der Praxis wichtige Punkte für die Verdachtsdiagnose auf eine NME. Aber schon jetzt sei erwähnt, dass in Einzelfällen trotz Durchführung aller zur Verfügung stehenden Untersuchungsmöglichkeiten die Diagnosestellung nicht gelingt. In solchen Fällen können dann im Verlauf neue Untersuchungsmethoden zur Lösung führen; deshalb sind klinische Verlaufskontrollen sinnvoll. Bei der klinisch-neurologischen Untersuchung muss insbesondere neben den Meilensteinen der Entwicklung auf Muskelhypotonie, Muskelschwäche, Reflexabschwächung, Augensymptome (Ptosis, externe Ophthalmoplegie), Belastungsintoleranz, Kontrakturen, Wirbelsäulen- und Gelenkdeformitäten geachtet werden. Aus der klinischen Verdachtsdiagnose einer möglichen NME ergibt sich die weitere Abklärung über die Creatinkinase (CK) im Blut, molekulargenetische und evtl. neurophysiologische sowie bioptische Untersuchungen, wobei die letzten drei genanten den Spezialisten vorbehalten sind. Myoptahien und neurogene Erkrankungen zeigen im Blut häufig jedoch nicht immer eine Erhöhung der Creatinkinase (CK), die immer ein alarmierendes Signal für Patienten und deren Familien darstellt. Es stellt sich dann umgehend die Frage, welche Diagnostik wann notwendig ist? Nachfolgend werden die für die Praxis wichtigsten genetisch determinierten Erkrankungen besprochen: Autosomal-rezessive proximale spinale Muskelatrophien, hereditäre Neuropathien, kongenitale myasthene Syndrome und Myopathien (Dystrophinopathien und Gliedergürtel- Muskeldystrophien). Hierbei sollen besonders die klinischen Leitsymptome, die gezielte Diagnostik und mögliche Therapieansätze betont werden. A. Spinale Muskelatrophien Definition Spinale Muskelatrophien (SMA) gehören zu einer Gruppe von klinisch und Originalien/Übersichten genetisch heterogenen Erkrankungen, die durch einen progredienten Untergang von Vorderhornzellen im Rückenmark oder im Hirnstamm bedingt sind. In Abhängigkeit der bevorzugten Manifestation unterscheidet man proximale und distale Formen. Daneben sind eine progressive Bulbärparalyse, ein bevorzugter Befall des Schultergürtels und eine SMA plus möglich. Die Inzidenz der autosomal-rezessiven proximalen SMA beträgt 1:10 000, die der autosomal-dominanten < 1: % aller SMA gehören zum distalen Typ mit primärem Befall der Unterschenkel-, Hand- bzw. Unterarmmuskulatur. Ätiopathogenese Ursächlich liegen genetische Defekte mit überwiegend autosomal-rezessivem, selten auch autosomal-dominantem Erbgang vor. Die autosomal-rezesive proximale SMA mit unterschiedlichem Verlauf wird durch Mutationen im telsmn-gen (SMN1-Gen) auf Chromosom 5q13 verursacht; die SMA-Genregion enthält jeweils eine telomerische und eine zentromerische Kopie der NAIP- (neuronal apoptosis inhibitory protein) bzw. SMN- (survival motor neuron) Gene (telsmn- bzw. cens- MN-Gen). Exon 7 und 8 der SMN-Gen- Kopien sind unterschiedlich und ermöglichen den Nachweis relevanter Deletionen für die SMA im telsmn-gen, wobei in der Gruppe der autosomal-rezessiven proximalen SMA bei 95 % der Patienten Exon 7 des telsmn-gens homozygot fehlt. Bei den verbleibenden 5 % findet sich eine komplexe Heterozygotie mit Deletion und Konversion oder Punktmutationen. Der isolierte Verlust des censmn-gens (SMN2- Gen) führt nicht zu einer SMA. Das durch SMN2 kodierte Protein ist aufgrund eines Basenaustausches in Exon 7 des SMN1-Gens zu 60 % verkürzt und instabil, und bei Betroffenen kann die verminderte Menge des SMN2-Proteins mit normaler Länge den Verlust von SMN1 nicht ausgleichen, was zur klinischen Symptomatik führt. Das Protein des SMN1- und SMN2-Gens ist im Zytoplasma und im Zellkern lokalisiert. Es ist besonders in Rückenmark, Niere, Leber und Gehirn exprimiert; deshalb sind Mutationen im telsmn-gen als Ursache der Degeneration von Motorneuronen im Rückenmark anzunehmen. Einzelheiten zu Genwirkungen und zu Genprodukten sind bisher noch nicht vollständig aufgeklärt; quantitative Analysen belegen, dass mit steigenden Zahlen von SMN2-Kopien ein besserer Phänotyp korreliert, bedingt durch einen höheren Anteil an stabilem Protein. So ist der mildere Phänotyp bei SMA II und III gegenüber der SMA I durch eine erhöhte Kopiezahl des censmn-gens mit erhöhter SMN-Prote- Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1 7

7 inproduktion beim Typ II und III bedingt. Anstelle von SMN1-Deletionen finden sich hierbei Genkonversionen von SMN1 nach SMN2. Weitere Faktoren müssen aber mitverantwortlich sein, da gleiche SMN1-Deletionen und gleiche SMN2-Kopiezahlen zu unterschiedlichen inter- und intrafamiliären Verläufen führen können. Die SMA mit respiratorischer Insuffizienz und distal betonten Atrophien ist eine Sonderform der SMA; sie ist bedingt durch Mutationen im Immunglobulin-µ bindenden Protein-2 (IGHMP2)-Gen auf Chromosom 11q. Klinik Autosomal-rezessive proximale SMA manifestieren sich meist im Neugeborenen- oder Kindesalter, selten später. Es werden in Abhängigkeit der klinischen Symptomatik und des Verlaufs 3 Typen unterschieden (Tab. 1, Abb. 1 a-c). Davon abzugrenzen sind SMA-plus - Formen, die nicht an Chromosom 5q gekoppelt sind (Tab. 2). Distale SMA-Formen befallen bevorzugt die Unterschenkel, evtl. auch Hand- und Unterarmmuskeln; andere Formen gehen mit einer Bulbärparalyse einher oder befallen bevorzugt den Schultergürtel. a b c Abb. 1 a c: Akute spinale Muskelatrophie bei einem 3,5 Monate alten Säugling (a), wacher Blick im Kontrast zu deutlicher motorischer Einschränkung mit Henkelstellung der Arme und Froschhaltung der Beine, (b) 10jähriger Junge mit SMA Typ II, steh- und gehunfähig, deutliche Skoliose, (c) 16-jähriges Mädchen mit SMA Typ III mit initial verzögerter motorischer Entwicklung, jetzt mit proximaler Muskelschwäche und Areflexie Typ Klinische Symptome Genetik Lebenserwartung I a Akut Manifestation pränatal (30%) bis zu 3 6 Monaten, Hypotonie, generelle Areflexie, Faszikulieren der Zunge, deutliche Muskelschwäche, kein Drehen und Sitzen Homozygote Deletion/ Mutation im SMN1-Gen 50 % versterben bis zum 7. Lebensmonat, 95 % bis zum 18. und 100 % bis zum 30. Lebensmonat Ib Subakutchronisch Wie bei Typ I a Homozygote Deletion/ Mutation im SMN1-Gen 2,5 bis 20 Jahre II Intermediärchronisch Manifestation bei Geburt bis zu 18 Monaten, Hypotonie, generelle Areflexie, Faszikulieren der Zunge, Tremor, Skoliose, deutliche Muskelschwäche, freies Sitzen, kein Laufen Homozygote Deletion/ Mutation im SMN1-Gen 2,5 bis 30 Jahre III a Milde, verzögerte Entwicklung Manifestation bis 3 Jahre, proximal betonte Schwächen, Faszikulieren der Zunge, Handtremor, Hypo-/Areflexie, freies Laufen möglich Homozygote Deletion/ Mutation im SMN1-Gen Dekade, überwiegend jedoch normal III b Normale motorische Entwicklung Manifestation > 3-18 Jahre, proximal betonte Schwächen, Faszikulieren der Zunge, Handtremor, Hypo-/Areflexie, freies Laufen möglich Homozygote Deletion/ Mutation im SMN1-Gen Dekade, überwiegend jedoch normal Tab. 1: Klassifikation der proximalen aut.-rez. spinalen Muskelatrophien (SMA) 8 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1

8 Sonderformen Klinik Genetik Lebenserwartung Originalien/Übersichten SMA mit primär respiratorischer Insuffizienz (diaphragmale SMA oder SMA mit respiratorischem distress : SMARD) infantile Form Muskelschwäche und Atrophien distal betont, Areflexie, Zwerchfellparese, häufig initiale respiratorische Insuffizienz in der Neonatal- und frühen Säuglingszeit Autosomal-rezessiv, eine Form auf Chromosom 11q durch Mutation im IGHMPB2-Gen verursacht (SMARD1) Durch respiratorische Komplikationen verkürzt: ohne Beatmung Tod bei kongenitaler Manifestation nach der Neonatalzeit; bei Manifestationen im Monat innerhalb von 3 Monaten juvenile Form distale Schwäche seit der Säuglingszeit, Zwerchfellparese und respiratorische Insuffizienz erst im Kleinkindalter (6) bei der juvenilen Form bisher keine genauen Daten bekannt; ohne Beatmung Tod im Kleinkindalter (6) SMA mit (ponto-) zerebellärer Hypoplasie Neben den muskulären Symptomen zerebelläre Zeichen (Blickparese, Nystagmus, Ataxie), mentale Retardierung Autosomal-rezessiv Progredienter Verlauf mit Tod meist < 2 Jahren SMA mit Arthrogryposis multiplex congenita und Frakturen Neben den muskulären Symptomen Kontrakturen, Frakturen seit der Geburt, verminderte Knochendichte Autosomal-rezessiv Bei autosomal-dominanten Formen kein progredienter Verlauf, bei autosomal-rezessiver Vererbung und starker Hypotonie im Säuglingsalter schlechte Prognose Tab. 2: SMA-plus -Formen (nicht an Chromosom 5q gekoppelt) Diagnostik Klinische Diagnosekriterien für die autosomal-rezessive proximale SMA sind Tab. 3 zu entnehmen. EMG und Muskelbiopsie zeigen neurogene Veränderungen. Bei klinischer Verdachtsdiagnose beweist die homozygote Deletion oder eine komplexe Heterozygotie im telsmn-gen das Vorliegen einer proximalen, autosomal-rezessiven SMA. Deletionen finden sich in ca. 98 % bei SMA Typ I, in 95 % bei Typ II, sowie in ca. 85% beim Typ III. Im Rahmen der genetischen Untersuchung steht auch ein Test zur Erfassung eines Heterozygotenstatus zur Verfügung (1). Differenzialdiagnose Sie umfasst in Abhängigkeit der unterschiedlichen Typen mit ihren vorherrschenden Symptomen andere Ursachen eines Hypotoniesyndroms, SMA-plus - Formen, Hirn- und Rückenmarkserkrankungen, Neuropathien, Myopathien, Hypotonie bei Syndromen (z.b. Prader-Willi- Syndrom). Therapie Die symptomatische Therapie umfasst Physiotherapie, Hilfsmittelversorgung, operativ orthopädische Massnahmen bei Kontrakturen und Skoliose sowie evtl. eine intermittierende, nichtinvasive Beatmung. Für kausale Therapieansätze erscheint die Erhaltung von Exon 7 in der SMN2-Kopie von SMA-Patienten vielversprechend. Für die medikamentöse Therapie mit z.b. Valproinsäure zur Erhöhung der SMN2- Kopien oder Natriumphenylbutyrat liegen noch keine endgültigen Daten vor. Prognose Sie ist bei den einzelnen SMA-Formen unterschiedlich (Tab. 1 und 2). Prophylaxe Bei nachgewiesener Mutation im tels- MN-Gen ist die genetische Beratung mit dem Hinweis auf eine mögliche Pränataldiagnostik zu empfehlen. Ein Heterozygotentest ist durch Genotypanalyse (indirekt) oder Bestimmung der Kopieanzahl des telsmn-gens (direkt) möglich. B. Hereditäre Neuropathien Definition Die hereditären Neuropathien umfassen eine Gruppe pathophysiologisch, klinisch, neurophysiologisch und genetisch heterogener Erkrankungen des peripheren Nervensystems. Einschlusskriterien Ausschlusskriterien Muskelschwäche Faszikulationen Denervation Symmetrisch, proximal > distal, Beine > Arme, Beteiligung der Rumpf- und Interkostalmuskulatur Im EMG und in der Muskelbiopsie Weitere Organe betroffen (Augen, Ohren), Augenmuskelbeteiligung, stärkere Gesichtsmuskelbeteiligung, CK > 5fach über oberen Grenzwert (im Einzelfall nicht beweisend, macht aber die Diagnose sehr unwahrscheinlich) Tab. 3: Diagnostische Kriterien proximaler spinaler Muskelatrophien Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1 9

9 In Abhängigkeit der betroffenen Nervenfasern erfolgt die klinische Einteilung in hereditäre sensible und autonome Neuropathien (HSAN), distale motorische Neuropathien (distale MNP), hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN) und spezielle, seltene hereditäre Neuropathie (M. Refsum, hereditäre Neuropathie mit rezidivierenden Druckläsionen etc.). Aufgrund ihrer klinischen Bedeutung soll ausführlich auf die hereditär motorisch-sensiblen Neuropathien eingegangen werden. Klassifikation Bei der HMSN werden die demyelinisierenden Formen (HMSN I) mit Beginn häufig im ersten oder zweiten Lebensjahrzehnt (Abb. 2a c) von den axonalen Formen (HMSN II) mit primärer Manifestation häufig erst im Erwachsenenalter unterschieden (Tab. 4). Die klinischen und neurophysiologischen Leitsymptome der verschiedenen HMSN-Formen sind ebenfalls der Tabelle 4 zu entnehmen. Hiervon ist unter klinischen und neurophysiologischen Gesichtspunkten eine 3. Gruppe (HMSN III) zu unterscheiden; hierbei ist die Manifestation deutlich früher, kongenital bis zum Lebensjahr. Abhängig von nervenbioptischen Befunden a b c Abb. 2 a-c: Hereditäre motorisch-sensorische Neuropathie 1A bei Mutter und Tochter mit autosomal-dominantem Erbgang (a). Angedeutete Hohlfußbildung und Sensibilitätsausfälle bei der 4-jährigen Tochter (a, b) und deutlicherer Befund bei der Mutter (c) wird eine de- und remyelinisierende Form, u.a. mit zwiebelschalenartiger Hypertrophie der Myelinscheiden und gleichzeitiger Hypomyelinisierung (Synonym: Déjérine Sottas-Syndrom, DSS) von einer kongenitalen a- bis hypomyelinisierenden Neuropathie mit geringer Zwiebelschalenbildung mit leeren Membranlamellen (Synonym: Kongenitale Hypomyelinisierung, CHN) (Abb.3a+b) unterschieden. Die Hypomyelinisierung ist charakteristisch für die HMSN-III-Gruppe (Tab. 4). Heute werden mit DSS überwiegend schwere Verlaufsformen von früh manifesten, demyelinisierenden Polyneuropathien, unabhängig vom Erbgang, beschrieben. Der Begriff Déjérine-Sottas-Krankheit bleibt für die schwere de-/hypomyelinisierende, hypertrophe Neuropathie mit Manifestation in den ersten Lebensjahren und einem autosomal-rezessiven Gendefekt reserviert, wobei die Eltern dann asymptomatisch sind (Tab. 4). HMSN I: Demyelinisierende, neurale Form mit Beginn meist in der 1. und 2. Dekade, selten später Klinische Klassifikation Genetische Klassifikation Erbgang Gen Genort Leitsymptome HMSN I CMT 1A AD PMP-22 17p11 Peronäal betonte Paresen, HMSN I CMT 1B AD P 0 1q22-q23 proximale Beinmuskeln meist verschont, Handmuskeln spät betroffen, HMSN I CMT 1C AD LITAF, SIMPLE 16p Sensibilitätsstörungen distal betont, gering ausgeprägt, häufig Hohlfußbildung, HMSN I CMT 1D AD EGR2 10q21-q22 verdickte Nervenstränge evtl. palpabel, HMSN I CMT 4A AR GDAP1 8q13-21 motorische NLG < 38 m/s (um 20 m/s), bei der intermediären Form m/s, HMSN I CMT 4B1 AR MTMR2 11q22 einige CMT 4D-Patienten können als HMSN III a klassifiziert werden HMSN I CMT 4B2 AR SBF2 11p15 HMSN I CMT 4C AR KIAA q31-33 HMSN I HMSNL HMSN I HMSNR CMT 4D AR NDRG1 8q24 CMT 4E AR EGR2 10q21-q22 HMSN I CMT 4F AR Periaxin 19q13 HMSN I CMT X X-chrom. dominant Connexin32 Xq13 10 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1

10 HMSN II: Axonale, neuronale Formen mit Beginn häufig 2. Dekade, seltener im 1. und 2. Lebensjahrzehnt HMSN II CMT 2A AD Mitofusin2 1p35-p36 Peronäal betonte Paresen, proximale Beinmuskeln HMSN II CMT 2B AD RAB7 1p35-p36 meist verschont, Handmuskeln spät be- troffen, Sensibilitätsstörungen distal betont, HMSN II CMT 2C AD? 12q23-24 gering ausgeprägt, häufig Hohlfußbildung, palpable Nervenstränge selten, motorische HMSN II CMT 2D AD GARS 7p13 NLG > 38 m/s, normal; bei der Riesenaxonneuropathie HMSN II CMT 2E AD NF-1 8q21 auffällig krauses Haar HMSN II CMT 2F AD P 0 1q22 HMSN II CMT 4 AR Lamin A/C 1q21 HMSN II CMT 4 AR? 19q13.3 HMSN II CMT 4 AR Gigaxonin 16q24 HMSN III: Axonale, neuronale Formen mit Beginn häufig 2. Dekade, seltener im 1. und 2. Lebensjahrzehnt HMSN III DSS Verzögerte motorische Entwicklung, HMSN III CMT 3A AD/AR PMP-22 17p11 distale Muskelschwäche/-atrophie, proximale Beinmuskeln mitbetroffen, HMSN III CMT 3B AD/AR P Handmuskeln früh betroffen, ausgeprägte 0 1q22-q23 Sensibilitätsstörungen, auch Dysästhesien, HMSN III CMT 3C AD/AR EGR2 10q21-q22 stechende Schmerzen möglich, Skelettdeformitäten HMSN III CMT 3D AD/AR? 8q23-q24 (Skoliose 25 %), Ataxie, Hohlfußbildung (50 %), > 25 % HMSN III CMT 3E AD/AR Periaxin 19q13 Pupillenanomalien, verdickte Nervenstränge, motorische Nervenleitgeschwindigkeit HMSN III < 10 m/s Klinik wie bei DSS CHN HMSN III CHN A AD PMP-22 17p11 aber schwerer, zusätzlich Schluck- und Atemstörungen Arthrogryposis multiplex congenita möglich, HMSN III CHN B AD P motorische Nervenleitgeschwindigkeit nicht 0 1q22-q23 bestimmbar HMSN III CHN C AD/AR EGR2 10q21-q22 AD autosomal-dominant, AR autosomal-rezessiv, CHN kongenitale Hypomyelinisierungsneuropathie, DDS Déjérine- Sottas Syndrom, EGR2 early growth response 2 gene, HMSN hereditäre motorisch-sensible Neuropathie, MTMR2 myotubularin-related protein 2 gene, NDRG1 N-Myc downstream regulated gene 1, NF-L Neurofilamentleichtkettengen, SBF2 set-binding factor 2. Tab. 4: Wichtige Formen hereditärer motorisch-sensibler Neuropathien (HMSN): Klinische, genetische und neurophysiologische Daten Epidemiologie Die Häufigkeit der HMSN Typ I III beträgt 1 : Ätiopathogenese Die hereditären Polyneuropathien sind bedingt durch verschiedene Mutationen auf zahlreichen Genen auf mehreren Chromosomen; die Anzahl der bekannten Gendefekte nimmt stetig zu. Daraus resultiert eine geänderte Klassifikation unter klinischen und genetischen Aspekten (Tab. 4). Um das diagnostische Vorgehen sinnvoll zu planen, müssen folgende Punkte berücksichtigt werden: Es besteht eine genetische Heterogenität, d.h. verschiedene Mutationen in unterschiedlichen Genen können den gleichen Phänotyp bedingen. Es besteht auch eine phänotypische Heterogenität, d. h. verschiedene oder sogar gleiche Mutationen in einem Gen können unterschiedliche Phänotypen bedingen. Bei speziellen hereditären Neuropathien sind zusätzliche Symptome wie mentale Retardierung, Katarakt, Glaukom und sensorische Schwerhörigkeit beschrieben und bei der Diagnostik zu berücksichtigen. Die unterschiedlichen Gene kodieren Proteine, die für den Aufbau und die verschiedenen Funktionen des peripheren Nervens wichtig sind. Dies sind: An der Architektur des Myelins beteiligte Gene, z. B. PMP-22, MPZ, Connexin 32, Transkriptionsfaktoren wie EGR 2; hier führt der Defekt zu einem Arrest der Schwannzelldifferenzierung vor der Myelinisierung, Proteine für das Zellwachstum und die Differenzierung, z.b. MTMR2, SBF2, Gigaxonin, NDRG1 und wichtige Proteine für die Funktion im axonalen Zytoskelett und den Transport wie NF-L, KIF1Bβ und Periaxin (Abkürzungen s. Tab. 4). Im Verlauf führen primär demyelinisierende Neuropathien durch eine Störung der Schwannzellen-Axon-Interaktion auch zu einem axonalen Verlust; primär axonale Schäden können andererseits auch zu sekundären demyelinisierenden Veränderungen führen. Die klinische Symptomatik mit Funktionsverlust und Muskelatrophien wird bei beiden Formen im Wesentlichen durch den axonalen Defekt verursacht. Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1 11

11 genetischen Analysen die Absprache mit dem Genetiker vor weiteren Untersuchungen in seltenen Genen hilfreich. Die meist aus dem N. suralis durchgeführte Nervenbiopsie bleibt dann den unklaren Fällen vorbehalten. Wichtig ist sie auch für die Differenzierung eines DSS von einer kongenitalen hypomyelinisierenden Neuropathie oder zur Abgrenzung einer chronisch-entzündlichen demyelinisierenden Polyneuropathie. a Abb. 3 a-b: Patient mit congenitaler Hypomyelinisierungsneuropathie im Neugeborenenalter (a), mental wach, deutlich hypoton mit Froschhaltung der Beine und Areflexie. Gleicher Patient im Alter von 5 Jahren (b), weiterhin hypoton mit Genua recurvata, Knick-Senk-Füßen und Areflexie, motorischer Entwicklungsverzögerung und mentaler Entwicklung im unteren Normbereich, insgesamt aber für die Erkrankung ein ungewöhnlich positiver Verlauf Klinik Manifestationsalter, klinische Leitsymptome und die wesentlichen neurophysiologischen Befunde sind in Tabelle 4 zusammengefasst. Diagnostik Wesentliche Informationen liefert die ausführliche Anamnese, einschliesslich Familiendaten, und die klinische Untersuchung. Ergänzende Spezialuntersuchungen wie Neurophysiologie, Genetik und ggfls. die Nervenbiopsie ermöglichen häufig eine gesicherte Diagnose, wobei in vielen Fällen wegweisende Befunde in Anamnese, Untersuchung und Neurophysiologie eine gezielte genetische Analyse ermöglichten und so die Nervenbiospie umgangen werden kann. Hierbei ist es neben der Anamnese und dem klinischen Befund wichtig durch die neurophysiologischen Untersuchungen b eine Zuordnung zur Gruppe der demyelinisierenden oder der axonalen Neuropathien vorzunehmen (Tab. 5). Zu Beginn werden die häufigen dominanten Gene untersucht (PMP22, MPZ, Connexin 32); dies führt bei den familiären Fällen zur Diagnose bei % der demyelinisierenden und bei % der axonalen Neuropathien. Auch bei den nicht familiären Fällen ist die primäre Untersuchung der dominanten Gene sinnvoller als die der rezessiven Gene. Bei letzteren empfiehlt sich oft erst eine Zuordnung zu bestimmten Genen über eine Kopplungsanalyse, bevor entsprechende Gene direkt sequenziert werden. Diese Methode setzt aber eine hinreichend große Familie mit Indexpatient, Eltern und 1, besser 2 gesunden oder auch betroffenen Geschwistern voraus. Grundsätzlich ist nach o.g. sorgfältiger Vorbereitung und ersten Diagnostik HMSN Typ I, CMT I HMSN Typ II, CMT II Neurophysiologische Befunde Motorische NLG N. medianus Nervenbiopsie Molekulargenetik mnlg verzögert (<38 m/s) Amplitude normal, später reduziert Sensible Aktionspotentiale nicht ableitbar Verlust der Markscheiden, Zwiebelschalenformationen 70% PMP22-Duplikationen 10% Cx32-Mutationen 5% MPZ-Mutationen mnlg normal (> 38 m/s) Amplituden reduziert sensible Aktionspotentiale nicht ableitbar/vermindert Untergang der Axone, Regenerationsgruppen Sehr heterogen 10% Cx32-Mutationen 5% MPZ-Mutationen Tab. 5: Hereditäre motorisch-sensible Neuropathien (HMSN) Befunde bei demyelinisierenden und axonalen Formen (Cx32 Connexin 32-Gen, mnlg motorische Nervenleitgeschwindigkeit, MPZ Myelinprotein zero, (P 0 )-Gen PMP22 peripheres Myelinprotein 22 ) Differenzialdiagnose Durch klinische, neurophysiologische und in seltenen Fällen auch nervenbioptische Befunde können HMSN differenziert werden (Tab. 4). Hiervon ist besonders die chronisch entzündliche demyelinisierende Polyneuropathie abzugrenzen. Auch distale Myopathien und Mitochondriopathien können phänotypisch eine HMSN-Form kopieren. Bei den früh manifesten Formen (HMSN III) ist die Abgrenzung zu spinalen Muskelatrophien und kongenitalen Myopathien wichtig. Therapie und Prävention Die Therapie ist symptomatisch und orientiert sich an der klinischen Symptomatik und am Verlauf. Wichtig sind Physiotherapie, Hilfsmittelversorgung und die konservativen/operativen orthopädischen Maßnahmen. Bei Befall auch der oberen Extremitäten ist die Ergotherapie, in seltenen Fällen mit bulbären Symptomen auch die Logopädie eine sinnvolle therapeutische Option. Sukzinylcholin ist bei Narkosen kontraindiziert, auch wenn eine klassische maligne Hyperthermie nicht zu befürchten ist. Eine genetische Beratung, einschließlich der Aufklärung über eine mögliche Pränataldiagnostik, ist für die Familien wichtig. Prognose Sie ist abhängig vom Manifestationsalter, Erbgang und Verlauf. Bei der HMSN I mit dominantem Erbgang sind im späteren Verlauf selten Gehverlust und Rollstuhlabhängigkeit berichtet, während dies bei der autosomal-rezessiven HMSN II im späteren Verlauf häufiger vorkommt. Bei der autosomal-dominanten HMSN II ist die Progredienz langsamer als bei der HMSN I mit gleichem Erbgang; bei einer autosomal-rezessiven Vererbung und Manifestation unter 5 Jahren ist mit einem Gehverlust in der 2. Dekade zu rechnen. Bei einem DSS ist mit Hand- und Fußfehlstellungen sowie einer Skoliose im Verlauf zu rechnen; bei der kongenitalen a- bzw. hypomyelinisierenden Neuropathie ist die Prognose am schlechtesten. 12 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1

12 Die Lebenserwartung ist häufig deutlich beeinträchtigt. Bei einer Sonderform, der kongenitalen Amyelinisierung, tritt der Tod evtl. schon nach Monaten oder wenigen Jahren ein. C. Kongenitale myasthene Syndrome Definition Kongenitale myasthene Syndrome (CMS) sind genetisch und klinisch heterogene Erkrankungen der neuromuskulären Übertragung. Sie manifestieren sich überwiegend in den ersten 2 Lebensjahren, wobei aber erste Symptome auch im späteren Kindesalter möglich sind. Sogar Manifestationen im Jugend- und jungen Erwachsenenalter sind für bestimmte Unterformen bekannt (Mutationen im RAPSN-, CHRNA1- und CHRNE-Gen). Abhängig vom nachweisbaren Erbgang werden die häufigen autosomal-rezessiven (Gruppe 1) von den selteneren autosomal-dominanten (Gruppe 2) Formen unterschieden. Epidemiologie Die Erkrankungen sind selten; genaue Angaben sind nicht bekannt. Originalien/Übersichten Ätiopathogenese Je nach Lokalisation des genetisch determinierten Defektes unterscheidet man präsynaptische Störungen am Nervenende, Störungen der muskulären Basallamina assoziierten Acetylcholinesterase (AChE) und postsynaptische Störungen am Muskel. Zur letzten Gruppe gehören u. a. Defekte des Acetylcholinrezeptors (AChR), wobei hierbei die Anzahl der Rezeptoren vermindert oder die Kinetik der Rezeptoren verändert sein kann. Dabei unterscheidet man ein Slow-channel -Syndrom mit einer zu langen Öffnungszeit des AChR von einem Fast-channel -Syndrom mit einer zu kurzen Öffnungszeit; beide Formen wirken sich negativ auf die neuromuskuläre Übertragung aus. Die Klassifikation der CMS ist in Tabelle 6 zusammengefasst. Klinik Die klinische Symptomatik kann sehr variabel sein (Abb. 4 a e), wobei Leitsymptome zu berücksichtigen sind (Tab. 7). Eine strenge Genotyp/Phänotyp-Korrelation besteht nicht. Diagnostik Mögliche diagnostische Maßnahmen sind der Tabelle 8 zu entnehmen. Die genaue Analyse anamnestischer, klinischer und neurophysiologischer Daten erlaubt häufig eine gezieltere nicht-invasive molekulargenetische Untersuchung. Dafür können Konstellationen folgender Daten wegweisend sein: Ethnische Herkunft: Die Mutation 1267delG (CHRNE-Gen) ist häufig bei Patienten mit CMS aus Südosteuropa und/ Präsynaptische Defekte Synaptische Defekte Postsynaptische Defekte Cholinacetyltransferase-Defizienz (CMS mit episodischer Apnoe) Kleine synaptische Vesikel und verminderte Quantenfreisetzung (sehr selten) Lambert-Eaton-artiges CMS (sehr selten) Andere präsynaptische Defekte ohne bisherige ätiologische Zuordnung Tab. 6: Klassifikation der kongenitalen myasthenen Syndrome Endplatten-Acetylcholinesterase-Defizienz Kinetische Störungen des AChR mit/ohne AChR-Defizienz AChR-Defizienz mit/ohne kinetische Störungen des AChR Rapsyn-Defizienz Kinetische Störungen des spannungsabhängigen Natriumkanals Na v 1.4 (bisher weltweit erst 1 Patient beschrieben) Plektin-Defizienz (bisher weltweit erst 1 Patient beschrieben) Defekt der muskel-spezifischen Tyrosinkinase (bisher weltweit erst 1 Patient beschrieben Besonders in der Neugeborenen- und Säuglingszeit Arthrogryposis multiplex congenita (AMC) Trinkschwäche Saug- und Schluckstörungen Schwaches Schreien In jedem Alter Ptose, Strabismus, externe Ophthalmoplegie Schwäche der Gesichtsmuskulatur, offener Mund, hoher Gaumen Bulbäre Symptomatik Abnorme Muskelermüdbarkeit Muskelschwäche von Rumpf- und proximaler Extremitätenmuskulatur Progredienz mit Skoliose-Entwicklung (Mutationen in COLQ, CHRNA1, CHRNB1, CHRND, CHRNE, Slow-channel -Syndrom) Infektausgelöste und/oder belastungsinduzierte Krisen mit respiratorischer Insuffizienz und Verschlechterung bis zum Tod (Mutationen in RAPSN oder CHAT) Rezidivierende Apnoen und bulbäre Symptome in Wochenabständen (Mutationen im spannungsabhängigen Natriumkanal, SCNA4) Tab. 7: Klinische Leitsymptome bei kongenitalen myasthenen Syndromen Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1 13

13 a d b c e Abb. 4 a-e: Patienten mit genetisch und klinisch heterogenen kongenitalen myasthenen Syndromen. (a) Patientin Mutation im CHAT-Gen. Im Intervall milde Symptomatik mit beidseitiger Ptose und leichter proximal betonter Muskelschwäche (a); im Rahmen einer krisenhaften Verschlechterung deutliche generalisierte Muskelschwäche und respiratorische Insuffizienz (b). (c) Patient mit CMS aufgrund einer AChE-Defizienz (Mutation im COLQ-Gen); er zeigte Symptome seit Geburt, jetzt mit 12 Jahren deutliche Beeinträchtigung mit Hypotonie, schwerer generalisierter Muskelschwäche, abnormer Ermüdbarkeit, fazialer Hypomimie mit Ptose und externer Ophthalmoplegie sowie kompensatorischen Kopfbewegungen. Komplizierend führten rezidivierende Apnoen immer wieder zu respiratorischer Insuffizienz und maschineller Beatmung, zuletzt auch zur Anlage eines Tracheostomas. (d) 12-jähriger Junge mit CMS bei Mutation im CHRNE-Gen. Leichte generalisierte Schwäche, aber deutliche faziale Hypomimie mit Ptose und externer Ophthalmoplegie. (e) 2-jähriger Junge mit Mutation im Rapsyn-Gen. Direkt postpartal fielen Hypotonie, faziale Hypomimie mit Ptose sowie eine Arthrogryposis multiplex congenita auf. Zusätzlich verlief die motorische und sprachliche Entwicklung verzögert; er zeigte eine abnorme muskuläre Ermüdbarkeit sowie eine faziale Hypomimie mit Ptose und externer Ophthalmoplegie sowie kompensatorischen Kopfbewegungen. Die Abbildung (e) wurde freundlicherweise von Herrn Prof. Christen, Hannover, zur Verfügung gestellt Anamnese Leitsymptome, familiäres Auftreten? Ausführliche klinisch-neurologische Untersuchung Serologische Diagnostik EMG Genetische Analysen Muskelbiopsie (bleibt wenigen Spezialzentren vorbehalten) AChR-, MuSK-Antikörper? Repetitive Stimulation distal/proximal Repetitive Stimulation vor/nach Belastung Intravenöser Edrophoniumchlorid-Test Ggf. Einzelfaser-EMG Direkte Mutationsanalyse, zunächst im CHRNE- und RAPSN-Gen (alternativ anderes CMS-Gen bei Hinweisen aus der Kopplungsanalyse oder hinweisender Klinik) Kopplungsanalyse bei informativer Familie (DNA und klinische Informationen von Eltern und mindestens einem kranken oder gesunden Geschwister) Expressionsstudien zum Nachweis der Pathogenität, wenn eine neue Mutation gefunden wird Histochemie Immunhistologie (Anzahl und Lokalisation der Rezeptoren, Lokalisation der an der neuromuskulären Übertragung beteiligten Proteine) Quantitative Elektronenmikroskopie In vitro elektrophysiologische Untersuchungen Tab. 8: Diagnostische Maßnahmen bei kongenitalen myasthenen Syndromen 14 Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1

14 oder in der Roma-Population. Die Mutation N88K (RAPSN-Gen) ist häufig bei CMS Patienten aus Mitteleuropa. Episodische Apnoen: Diese finden sich häufig bei Patienten mit präsynaptischen (Mutationen im CHAT-Gen) oder postsynaptischen Defekten (Mutationen im RAPSN-Gen). Verzögerte Pupillenreaktion: Dieses Symptom weist auf eine AChE-Defizienz hin (Mutationen im COLQ-Gen). Selektiver Befall der Hals-, Hand- und Finger-Extensoren: Hierbei sind Slowchannel Syndrome (Gene kodierend für die Untereinheiten des AChR) und ältere Patienten mit AChE- oder, in selteneren Fällen, auch mit Rapsyn-Defizienz zu berücksichtigen. Doppeltes Muskelaktionspotential: Dieser Befund bei der repetitiven Stimulation ist bei AChE-Defizienz (Mutationen im COLQ-Gen) und beim Slow-channel Syndrom (Mutationen in den Genen kodierend für die Untereinheiten des AChRs) zu erheben. AChE-Hemmer: Kein Therapieeffekt oder sogar eine Verschlechterung müssen an die AChE-Defizienz (Mutationen im COLQ-Gen) oder an Slow-channel Syndrome (Mutationen in den Genen kodierend für die Untereinheiten des AChRs) denken lassen. Differenzialdiagnose Auszuschliessen sind besonders: - Neonatal die transiente Form einer autoimmuninduzierten Myasthenia gravis (Mutter erkrankt, bei ihr Nachweis von AChR- Antikörpern, kurze Zeit Therapie mit AChE-Hemmern), - andere Ursachen kongenitaler Kontrakturen (Arthrogryposis multiplex congenita). - Nach der Neugeborenenzeit - eine früh manifeste autoimmuninduzierte Myasthenia gravis (Manifestation regelhaft nicht vor dem 3. Lebensjahr), - andere Ursachen eines Hypotoniesyndroms, z. B. Myopathien oder spinale Muskelatrophie, - Störungen des ZNS mit Hirnnervenbeteiligung, z. B. bei Ptose, externer Ophthalmoplegie. Therapie Originalien/Übersichten 1. Medikamente Bei einem CMS ist die Wahl des Medikaments und dessen Therapieeffekt von seiner Ursache abhängig. AChE-Hemmer (z. B. Mestinon, Kalymin ) zeigen bei mehreren Formen positive Effekte: Störungen der Acetylcholinsynthese, Defekten im AChR, bei Fast-channel -Syndrom, Defekten im Rapsyn-Gen. Wichtig ist hierbei die individuelle Dosisanpassung; die Mehrzahl der Patienten profitiert von einer Dosierung mit 4-5 mg/kgkg/tag in 4 Einzeldosen. AChE-Hemmer zeigen keine oder nur vorübergehende Wirkung beim Slow-channel -Syndrom; ggfls. kann es auch zu einer Verschlechterung der Symptomatik kommen. Bei AChE-Defizienz sind AChE-Hemmer kontraindiziert; es können schwere Nebenwirkungen durch überempfindliche Reaktionen der muskarinischen Rezeptoren auftreten. 3,4-Diaminopyridin bewirkt eine Steigerung der Acetylcholin-Freisetzung bei präsynaptischen Defekten. Es sind aber auch Positiveffekte zusätzlich zu AChE- Hemmern bei anderen o. g. Formen der CMS berichtet; die Dosis beträgt 4 x 5 20 mg/tag. Chinidinsulfat blockiert die lange Öffnung des AChR und ist deshalb bei Slowchannel Syndrom wirksam. Die Dosis wird mit 3 4 x 200 mg/tag angegeben; allergische Reaktionen sind besonders zu beachten. Fluoxetin zeigt aufgrund des gleichen Wirkmechanismus wie Chinidinsulfat auch Positiveffekte bei Slow-channel Syndromen. Es wird insbesondere eingesetzt, wenn Chinidin wegen Nebenwirkungen nicht genutzt werden kann. Es wird eine relativ hohe Tagesdosis von 80 mg/tag in der Literatur angegeben. Der Einsatz der letzten beiden Medikamente erfordert eine engmaschige Kontrolle der Patienten und die Bestimmung von Serumspiegeln. Azetazolamid ist zusammen mit AChE- Hemmern bei Mutationen im spannungsabhängigen Natriumkanal indiziert; hier wird eine Dosis von 2 x 250 mg/tag angegeben. Kürzlich wurden positive Effekte von Ephedrin ( mg /Tag) bei 2 Patienten mit AChE-Defizienz beschrieben (3). 2. Weitere Maßnahmen In Abhängigkeit der Symptomatik sollten auch Physiotherapie, Logopädie, Ergotherapie, Hilfsmittelversorgung und ggfls. eine Atemhilfe bedacht werden. Prognose Die Prognose ist abhängig vom zugrunde liegenden Defekt. Formen mit möglicher Progredienz, krisenhafter Verschlechterung und Apnoen sind besonders ungünstig, letztere insbesondere während der akuten Situationen. Deshalb ist es ein Ziel der Therapie, diesen Krisen vorzubeugen. Bei Mutationen im RAPSN- und CHAT-Gen können die Krisen mit zunehmendem Alter abnehmen. Grundsätzlich sind aber bei allen Formen der kongenitalen myasthenen Syndrome milde und schwere Verläufe möglich. D. Myopathien Definition Myopathien umfassen genetisch determinierte und erworbene Funktions-, Stoffwechsel- und Strukturveränderungen der Skelettmuskulatur; muskuläre Anlagestörungen können hereditär oder intrauterin erworben sein. In Abhängigkeit des Manifestationsalters werden kongenitale und später auftretende Myopathien unterschieden (Tab. 9). Im Folgenden soll die Gruppe der Muskeldystrophien (MD) besprochen werden: die Muskeldystrophie vom Typ Duchenne/ Typ Becker, die kongenitalen Muskeldystrophien und die Gliedergürtel-Muskeldystrophien. Hereditäre Myopathien Kongenitale Myopathien Muskeldystrophien Motonische Muskeldystrophien (DM1, DM2) Ionenkanalkrankheiten (Membranstörungen: nicht dystrophe Myotonien und periodische Paresen) Metabolische Myopathien Erworbene Myopathien Entwicklungsstörungen der Muskulatur Nicht entzündliche Myopathien: z. B. toxisch, traumatisch, endokrin (Hypo- oder Hyperthyreose), vaskulär, nutritiv Entzündliche Myopathien: z. B. Dermatomyositis Tab. 9: Hauptgruppen genetisch determinierter und erworbener Myopathien Neuropädiatrie in Klinik und Praxis 5. Jg. (2006) Nr. 1 15