ASS, Dipyridamol, Clopidogrel, Ticlopidin Wirkungsweisen, Vor- und Nachteile, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika

Transkript

1 Institut für Qualität im Gesundheitswesen Nordrhein Verordnungssicherheit Teil 8: Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern Was ist wann notwendig und sinnvoll Düsseldorf, 24. Februar 2010 ASS, Dipyridamol, Clopidogrel, Ticlopidin Wirkungsweisen, Vor- und Nachteile, mögliche Wechselwirkungen mit anderen Therapeutika Ulrich Schwabe* Pharmakologisches Institut der Ruprecht-Karls Karls-Universität Heidelberg *Keine Interessenkonflikte nach den Kriterien für Mitglieder der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft

2 Thrombozytenaggregationshemmer Definierte Tagesdosen in Mio. DDD Acetylsalicylsäure Ticlopidin Clopidogrel Schwabe U, Paffrath D (Hrsg): Arzneiverordnungs-Report Springer Medizin Verlag, Heidelberg (2009) Seite 387.

3 Thrombozytenaggregationshemmer Lüllmann, Mohr, Hein: Pharmakologie und Toxikologie, 16. Auflage, Thieme, Stuttgart (2006), Seite 190.

4 Thrombozytenaggregationshemmer Kössler J et al: Hämostaseologie 29: (2009)

5 Themenliste Acetylsalicylsäure Dipyridamol (in Aggrenox ) Thienopyridine Ticlopidin Clopidogrel (Plavix, Iscover, Clopidogrelgenerika) Prasugrel (Efient )

6 Indikationen und Dosierung von ASS Patrono C et al: N Engl J Med 353: (2005)

7 Evidenz für Acetylsalicylsäure Patrono C et al: N Engl J Med 353: (2005)

8 Evidenz für Primärprävention mit ASS Antithrombotic Trialist s (ATT): Lancet 373: (2009)

9 Interaktionen von Acetylsalicylsäure Kein Effekt auf Blutdruckkontrolle bei Hypertonie renale Prostaglandinsynthese (COX-2) nicht gehemmt Keine negative Interaktion mit ACE-Hemmern Ibuprofen und Naproxen verhindern Acetylierung der Plättchen-COX-1 durch ASS nicht durch Diclofenac ASS vermindert gastrointestinale Sicherheit von COX-2-Hemmern Patrono C et al: N Engl J Med 353: (2005)

10 Resistenz gegen Acetylsalicylsäure Gleichzeitige Gabe von COX-1-Hemmern nicht bei COX-2-betonten NSAR wie Diclofenac 25% der vaskulären Komplikationen werden durch ASS verhindert, 75% nicht. Ein zweites vaskuläres Ereignis ist daher kein Grund für eine Therapieumstellung Patrono C et al: N Engl J Med 353: (2005)

11 Themenliste Acetylsalicylsäure Dipyridamol (in Aggrenox ) Thienopyridine Ticlopidin Clopidogrel (Plavix, Iscover, Clopidogrelgenerika) Prasugrel (Efient )

12 Dipyridamol plus ASS beim Schlaganfall 6602 Patienten 3 Monate nach TIA oder Schlaganfall, 2mal 50 mg/d ASS, ASS plus Dipyridamol (2mal 200 mg retard/d), 2 Jahre. Primärer Endpunkt: Schlaganfall, Tod und/oder Schlaganfall. Diener HC et al: J Neurol Sci 143: 1 13 (1996) ESPS-2

13 Dipyridamol plus ASS beim Schlaganfall 2739 Risikopatienten 6 Monate nach TIA oder leichtem Schlaganfall, l, 75 mg ASS, ASS plus Dipyridamol (2mal 200 mg/d), 3,5 Jahre. Primärer Endpunkt: Vaskulärer Tod, nicht tödlicher Schlaganfall oder Herzinfarkt, größere Blutungskomplikationen. ESPRIT Study: Lancet 364: 331 : Lancet 364: (2006)

14 Dipyridamol plus ASS beim Schlaganfall ESPRIT Study: Lancet 364: (2006) Trial medication discontinued, mainly because of headache 470 (34,5%) 184 (13,4%)

15 Cochrane Review über Dipyridamol De Schryver E et al: The Cochrane Library (2008) Issue 4. Internet:

16 Themenliste Acetylsalicylsäure Dipyridamol (in Aggrenox ) Thienopyridine Ticlopidin Clopidogrel (Plavix, Iscover, Clopidogrelgenerika) Prasugrel (Efient )

17 Clopidogrel: Zugelassene Indikationen Indikationen Herzinfarkt ischämischer Schlaganfall periphere arterielle Verschluss- krankheit Akute Indikationen akutes Koronarsyndrom einschließlich lich Stentimplantation plus ASS akuter Herzinfarkt mit ST- Streckenhebung plus ASS Fachinformation Plavix Stand August 2009

18 Clopidogrel + ASS beim Koronarsyndrom Patienten mit akutem Koronarsyndrom (instabile Angina pectoris, Nicht-ST ST- Hebungsinfarkt) 24 h nach Symptombeginn, Monate, alle mg ASS/Tag. CURE Investigators: : N Engl J Med 345: (2001)

19 Clopidogrel bei akutem Herzinfarkt Patienten mit akutem Herzinfarkt (93% mit ST- Streckenhebung), Einweisung innerhalb 24 h. Therapie: 162 mg ASS/d plus Clopidogrel (75 mg/d) oder Placebo bis zu 4 Wochen. Primärer Endpunkt: Tod, Reinfarkt, Schlaganfall. COMMIT collaborative group. Lancet 366: (2005).

20 Prävention mit Clopidogrel +ASS Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten (KHK, zerebrovaskuläre Krankheit, pavk) oder atherothrombotischen Risikofaktoren (Diabetes, Karotisstenose), 28 Monate. Primärer Endpunkt: Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulärer Tod. Bhatt et al: N Engl J Med 354: (2006), CHARISMA-Studie

21 Prävention mit Clopidogrel +ASS Patienten mit kardiovaskulären Krankheiten (KHK, zerebrovaskuläre Krankheit, pavk) oder atherothrombotischen Risikofaktoren (Diabetes, Karotisstenose), 28 Monate. Primärer Endpunkt: Herzinfarkt, Schlaganfall, vaskulärer Tod. Bhatt et al: N Engl J Med 354: (2006), CHARISMA-Studie

22 Zusatznutzen von Clopidogrel CHD, Stroke, pavd Patrono & Rocca: Ann Rev Med 61: (2010)

23 Clopidogrel beim Vorhofflimmern 6706 Patienten mit Vorhofflimmern und 1 Risikofaktor für Schlaganfälle, 1,28 Jahre. Primärer Endpunkt: Schlaganfall, periphere Embolie, Herzinfarkt, vaskulärer Tod. The ACTVE Writing Group: Lancet 367: (2006), ACTIVE W-StudieW

24 Clopidogrel beim Vorhofflimmern 7574 Patienten mit Vorhofflimmern und erhöhtem Risiko für Schlaganfälle, anfälle, bei denen keine Vitamin K-AntagonistenK eingesetzt werden konnten. Primärer Endpunkt: Schlaganfall, Herzinfarkt, periphere Embolie, vaskulärer Tod. ACTVE A Investigators: N Engl J Med 360: (2009)

25 Clopidogrel bei ASS-Unverträglichkeit 320 Patienten, die unter ASS zur Prävention kardiovaskulärer Krankheiten ein blutendes peptisches Ulkus entwickelten, wurden nach Ulkusabheilung ung 12 Monate mit Clopidogrel oder ASS plus Esomeprazol behandelt. Chan FKL et al: N Engl J Med 352: (2005)

26 Risikoreduktion durch Thrombozytenaggregationshemmung Indikation ASS Clopidogrel + ASS Dipyridamol + ASS Kardial Herzinfarkt, Sekundärproph. 20% a 0% e Akuter Myokardinfarkt 27% a 9% f Akutes Koronarsyndrom 20% b Koronarintervention (Stent) 30% c Vorhofflimmern + 44% d Zerebral Schlaganfall, Sekundärproph. 12% a 0% e 20% g Akuter Schlaganfall 11% a Peripher Periphere arterielle Verschlusskrankheit 24% h a Antithrombotic Trialists Collaboration: BMJ 324: (2002), b CURE Investigators: N Engl J Med 345: (2001) c Methta SR et al: : Lancet 358: (2001) PCI-CURE, d The ACTIVE Writing Group: Lancet 367: (2006), ACTIVE W-Studie; versus Warfarin, e Bhatt DL et al: N Engl J Med 354: (2006), CHARISMA f COMMIT Collaborative Group: Lancet 366: (2005) COMMIT, g ESPRIT Study Group: Lancet 364: (2006) ESPRIT, h CAPRIE Steering Committee: Lancet 1996;348: (1996) CAPRIE; Clopidogrel versus ASS.

27 Clopidogrelgenerika Internet:

28 Therapie mit Clopidogrel Evidenzbasierte Indikationen akutes Koronarsyndrom (plus ASS) (CURE 2001) Stent-Implantation (plus ASS) (PCI-CURE CURE 2001) akuter Myokardinfarkt (plus ASS) (COMMIT 2005) periphere arterielle Verschlusskrankheit (CAPRIE 1996) Indikationen ohne Evidenz Sekundärprophylaxe des Schlaganfalls (CAPRIE 1996, MATCH 2004) Sekundärprophylaxe atherothrombotischer Ereignisse, mehr Blutungen mit Clopidogrel + ASS (CHARISMA 2006) Prävention vaskulärer Ereignisse bei Vorhofflimmern (ACTIVE W 2006) gastrointestinale Unverträglichkeit von ASS

29 Themenliste Acetylsalicylsäure Dipyridamol (in Aggrenox ) Thienopyridine Ticlopidin Clopidogrel (Plavix, Iscover, Clopidogrelgenerika) Prasugrel (Efient )

30 Efient Prasugrel, Efient P2y 12 ADP-Rezeptorantagonist aus der Gruppe der Thienopyridine *Genetische Variabilität bei 30% der Patienten S N O Cl Clopidogrel O CH 3 CYP3A4 CYP3A5 CYP2C19* 10% HOOC HS Esterasen 85% Inaktive Metabolite Aktive Metabolite N O Cl O HWZ 8 h CH 3 O O H 3 C O O N S Prasugrel F Esterasen 100% CYP3A4 CYP2B6 HOOC HS N F HWZ 7,4 h Riley et al: Am J Health Syst Pharm 65: (2008)

31 Vergleich von Clopidogrel und Prasugrel Hemmung der Thrombozytenaggregation in vitro 201 Patienten mit Herzkatheteruntersuchung für geplante perkutane koronare Intervention (PCI), IPA Inhibition der Plättchenaggregation. Wiviott SD et al: Circulation 116: (2007)

32 Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom Patienten mit akutem Koronarsyndrom und PCI mit Stent. Prasugrel 60 mg/10 mg tgl., Clopidogrel 300 mg/75 mg tgl. plus ASS mg/d. Primärer Endpunkt: Kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Herzinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall Wiviott SD et al: N Engl J Med 357: (2007) TRITON-TIMI 38

33 Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom Wiviott SD et al: N Engl J Med 357: (2007) TRITON-TIMI 38

34 Prasugrel bei akutem Koronarsyndrom Patients Serebruany V: Washington DC, February 3, % Internet:

35 Clopidogrel und CYP Polymorphismen N Engl J Med 360: (2009)

36 Clopidogrel und CYP Polymorphismen Mega JL et al: N Engl J Med 360: (2009)

37 Clopidogrel und Protonenpumpenhemmer O Donoghue ML et al: Lancet 374: (2009) Figure 2: Proportion of non-responders (defined as IPA<20% to 20 μm ADP) 6 h stratified by the use of a PPI

38 Interaktionen von Clopidogrel

39 Blutungen durch Prasugrel Wiviott SD et al: N Engl J Med 357: (2007) TRITON-TIMI 38

40 Bewertung von Prasugrel,, Efient Indikation: In Kombination mit ASS zur Prävention atherothrombotischer Ereignisse bei Patienten mit akutem Koronarsyndrom mit PCI. Indikation: Vorteile: Schneller wirksam als Clopidogrel Keine Wirkungsreduktion durch CYP2C19 Polymorphismen Keine Interaktion mit Protonenpumpenhemmern Vorteile: Nachteile: Erhöhte hte Blutungsgefahr DDD-Kosten Kosten mit WHO-DDD Efient 100 Tbl. 10 mg 288,49 2,88 /Tag Plavix 100 Tbl. 75 mg 279,75 2,80 /Tag Clopidogrel HEXAL 100 Tbl. 75 mg 180,00 1,80 /Tag Clopidogrel AbZ 100 Tbl. 75 mg 72,95 0,73 /Tag