Behandlung des Diabetes:

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1 Programm und Übersicht Referenten der Veranstaltung: Dr. med. Frank Merfort und Dr. med. Simone van Haag Diabetologische Schwerpunktpraxis Grevenbroich Samstag, Praktische Diabetologie im Krankenhaus Oktober :30 10:00 Uhr Behandlung des Diabetes mellitus Freitag Stellenwert oraler Antidiabetika - Neue Therapieansätze: Das Inkretinkonzept bis 17:00 Anreise und Einchecken - Blutzuckereinstellung unter Berücksichtigung Behandlung des Diabetes: aktueller Diabetesstudien 17:30 18:00 Uhr Kleiner Imbiss 10:00 10:30 Uhr Kaffeepause 18:00 20:00 Stellenwert Uhr Begrüßung oraler Antidiabetika Neue Therapieansätze: Das Inkretinkonzept 10:30 12:00 Uhr Behandlung des Diabetes mellitus mit Insulin Einstieg das Thema: - Wann wird eine Insulintherapie erforderlich? Blutzuckereinstellung unter Berücksichtigung Definition, Diagnose, Physiologie und - Insuline: Ängste Chancen Vorteile-Nachteile aktueller Pathophysiologie Diabetesstudien des mellitus - Umgang mit Insulin, Insulintherapiestrategien Typ 1-, Typ 2-Diabetes - Welche Insulin-Therapie ist die beste? Leitliniengerechte Therapie des T2D (4T-Studie) 20:00 Uhr Abendessen 12:00 13:00 Uhr Mittagspause (Diabetogene Phase) 13:00 16:00 Uhr Anhand ausgewählter Fallbeispiele werden Szenarien des Klinikalltags bearbeitet und diskutiert - Erstmanifestation des Diabetes u. andere Fälle - Probleme der stationären Behandlung. Welcher Diabetiker ist ein stationärer Patient? - Diabetologische Notfälle Behandlung der Hypo- und Hyperglykämie Behandlung des Diabetikers auf der Intensivstation

2 Kann eine Inkretin-basierte Therapie das Problem des Typ 2- Diabetes lösen?

3 Was sind Inkretine? Inkretine sind Darmhormone Sie werden vom GIT während der Nahrungsaufnahme sezerniert und binden an Rezeptoren des Pankreas Inkretine stimulieren das endokrine Pankreasorgan, insbesondere zur Insulinsekretion (Inkretin-Konzept) Die Familie der Inkretine umfasst: Sekretin, GIP, VIP, Glukagon, Glukagon-like Peptide, GLP-1, GLP-2, Glicentin, Oxyntomodulin Die Inkretine sind für etwa 60 % der Insulinsekretion verantwortlich Hansotia, Regul Peptides 2005; 128: ; Kieffer u. Habener, Endocrine Rev 1999; 20:

4 Die enteroinsulinäre Achse der Darm spricht mit dem Pankreas (R. Unger 1969) CHO = Kohlenhydrate AA = Aminosäuren FA = Fettsäuren H + = Säure Darm Insel mod. nach: Creutzfeldt, Diabetologia 1979, 16: 75-85

5 Was ist der Inkretin-Effekt? Der Inkretin-Effekt ist im Wesentlichen der Unterschied in der Betazellantwort (Insulinsekretion) auf eine orale Glukosezufuhr gegenüber einer intravenösen Glukosegabe

6 Der Inkretin-Effekt Betazellantwort auf orale vs. intravenöse Glukosezufuhr Crossover-Studie an gesunden Probanden (n = 6) Plasma Blutglukose (mg/dl) Orale Glukosegabe Intravenöse (i. v.) Glukosegabe C-Peptid (nmol/l) 2, , ,0 0,5 0 0, Zeit (min) Mittelwert (SE); *p 0,05 Daten aus: Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:

7 Der Inkretin-Effekt ist bei Patienten mit Typ 2 Diabetes vermindert Kontrollprobanden Patienten mit Typ 2 Diabetes IR-Insulin (mu/l) nmol/l mu/l nmol/l Zeit (Min) Zeit (Min) Bei der i.v.-glukose-gabe wird im Vergleich zur oralen Gabe nur 1/3 des Insulins sezerniert (Inkretin-Effekt) Orale Glukose Intravenöse Glukose Nauck M. et al., Diabetologia 1986, 29: 46-52

8 Inkretine (GLP-1 und GIP) regulieren die Glukosehomöostase durch Einwirkung auf die Inselzellfunktion Nahrungsaufnahme GI Trakt Freisetzung von Inkretin- Darmhormonen Aktive GLP-1 and GIP Pankreas Betazellen Alphazellen glukoseabhängig Insulin aus Betazellen (GLP-1 und GIP) Glukoseaufnahme und -speicherung in Muskeln und Fettgewebe Verbesserte Glukosekontrolle GLP-1 hat eine Halbwertzeit von nur 1-2 Minuten! Glukagon aus Alphazellen (GLP-1) glukoseabhängig Glukosefreisetzung in die Blutbahn und die Leber Brubaker PL, Drucker DJ, Endocrinology 2004, 145: ; Zander M et al., Lancet. 2002, 359: ; Ahrén B., Curr Diab Rep. 2003, 3: ; Drucker DJ, Diabetes Care 2003, 26:

9 Glucagon-Like Peptide-1 (GLP-1): Ein wichtiges Inkretin-Hormon Produkt der intestinalen L-Zellen Freisetzung von GLP-1 erfolgt als schnelle Antwort auf eine Nahrungsaufnahme Potentes insulinotropes Hormon Bei gestörter Glukosetoleranz (IGT) und Typ 2 Diabetes vermindert Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab 2001; 86:

10 Physiologische Wirkung GLP-1 GLP-1 Hansotia T et al., Regul. Peptides 2005, 128:

11 GLP-1 erhält die menschliche Inselmorphologie Pankreasinselzellen kultiviert in An- und Abwesenheit von GLP-1 nach 5 Tagen Am Tag 5 haben 45% der Inselzellen in der Kontrollkultur ihre 3-D Struktur verloren Tag 1 Kontrolle GLP-1 Nur 15% der GLP-1 behandelten Inselzellen haben ihre 3-D Struktur in 5 Tagen verloren (p<0.01 vs Kontrolle) Tag 3 Tag 5 Farilla L, et al. Endocrinology. 2003;144: Nachdruck mit Genehmigung der Endocrine Society.

12 GLP-1 nahe am idealen Antidiabetikum? Insulinsekretion: Folgen des Diabetes gestört GLP-1-Wirkungen gesteigert - Schnelle Antwort: fehlt wiederhergestellt - Inkretin-Effekt: vermindert ersetzt Glukagon: Betazellmasse: Appetit / Gewicht: Magenentleerung: Hypersekretion vermindert gesteigert normal / beschleunigt? Suppression gesteigert (Tierexperimente) vermindert verlangsamt

13 Physiologie und Pathophysiologie der Inkretine Was liegt näher, als die positiven Eigenschaften des Inkretin-Hormons GLP-1 durch Substitution therapeutisch auszunutzen? Was steht dem im Weg? GLP-1 ist als Peptid nicht oral wirksam GLP-1 wird innerhalb von wenigen Minuten durch die DPP-4 gespalten und inaktiviert GLP-1 müsste kontinuierlich zugeführt werden Eine Dauerinfusion ist nicht praktikabel!

14 Degradation von GLP-1 DPP-4 Enzymatische Spaltung von GLP-1 durch DPP-4, inaktiviert GLP-1 GLP Des-HA-GLP-1 (inaktiv) mod. nach: Drucker, Curr Pharm Design 2001; 7: ; Mentlein, Gallwitz, Schmidt, Eur J Biochem; 1993, 214: ; Gallwitz et al., Eur J Biochem 1994, 225:

15 Die Inkretin-basierten Therapien Humane GLP-1 Analoga, z. B. Liraglutid GLP-1-Mimetika, z. B. Exenatid GLP-1 Rezeptor- Agonisten DPP-4 Inhibitoren, z. B. Sitagliptin, Vildagliptin, Saxagliptin Imitieren die Wirkung von GLP-1 Inkretinbasierte Therapien Verlängern die Aktivität von physiologischem GLP-1

16 Medikamente: Inkretin-Mimetika, GLP-1- Analoga und DPP-4-Inhibitoren natürlich vorkommende Inkretin-Mimetika mit DPP-4-Resistenz Exendin-4 (biogen) synthetisches Exenatide (BYETTA ) Exenatide LAR (long acting release) (BYDUREON ) Lang wirksame DPP-4-resistente GLP-1-ähnliche Peptide mit Wirkung am GLP-1-Rezeptor ( = GLP-1-Analoga) Liraglutide (Novo/Nordisk) (VICTOZA ) (97% Homologie zu GLP-1, Acylierung mit C16-Fettsäure, hohe Albuminbindung, HWZ 13 h) DPP-4-Inhibitoren (Gliptine) Sitagliptin 100 mg (JANUVIA MSD, XELEVIA Berlin-Chemie) Vildagliptin 50 mg (GALVUS Novartis, JALRA Schwarz Pharma) Saxagliptin 5 mg (Onglyza Bristol-Myers Sqibb/Astra Zeneca)

17 Liraglutid: größere Homologie zum humanen GLP-1, weniger Antikörperbildung Humanes GLP-1 Liraglutide 97% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1 Exenatide 53% Aminosäuren- Homologie zu humanem GLP-1

18 Vergleich Exenatide und Liraglutide Wirkstoff EXENATIDE LIRAGLUTIDE Handelsname Byetta Victoza Dosis/applikation Start mit 2 x 5yg, Nach 4 Wochen 2 x 10 yg Start mit 1x 0,6 mg, dann 1,2 mg, ggf. 1,8 mg Sequenzhomologie 53 % 97 % HWZ 2,4 Std Std. Max. Wirkung nach 2-3 Std Std. NW dosisabhängig dosisabhängig Antikörperbildung % ca. 9 % Zulassung bei Nierenfunktionsstörung GFR > 30 ml/min GFR > 60 ml/min Preis 2x 10 yg 118,19 1,2 mg 118,88

19 Vergleich Exenatide und Liraglutide Wirkstoff EXENATIDE LIRAGLUTIDE Handelsname Byetta Victoza Magenentleerung 2 Std. verzögert 15 Min. verzögert Gewichtsabnahme kontinuierlich über Jahre Plateau nach 12 Wochen Übelkeit stärker schwächer

20 Vergleich Exenatide und Liraglutide Liraglutide Woche 26 Exenatide Woche 26 In der LEAD-6-Studie wurde durch Exenatide eine signifikant stärkere Reduktion der postprandialen Werte nach dem Frühstück und Abendessen beobachtet, während es unter Liraglutide zu einem signifikant stärkeren Absinken des Nüchternglukosewerts kam

21 Die Exenatide-Therapie (BDI) führt zu einer stabilen HbA 1c -Senkung auch nach 3 Jahren 10 Baseline: 8,2 ± 0,1 % 9 8 Woche 156-1,0 % (95 %-KI: -1,1 bis -0,8 %) HbA 1c (%) n = 217 Mittelwert ± Standardfehler Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008;24: Behandlungswoche

22 Die Exenatide-Therapie führt zu einer Senkung des Körpergewichts auch nach 3 Jahren n = 217 Mittelwert ± Standardfehler Gewichtsveränderung vs. Baseline (kg) Baseline: 99,3 ± 1,2 kg Woche 156-5,3 kg (95 %-KI: -6,0 bis -4,5 kg) Behandlungswoche Klonoff DC et al. Curr Med Res Opin 2008;24:

23 Die Entwicklung von Exenatide Once Weekly Kontinuierliche Verfügbarkeit von Exenatide über den Tag, anstatt nur zu den Mahlzeiten, könnte zu einer verbesserten glykämischen Kontrolle führen Eine länger wirksame Formulierung von Exenatide würde auch die Anzahl von Injektionen für den Patienten reduzieren. - Exenatide Once Weekly reduziert die Anzahl der wöchentlichen Injektionen von 14 auf 1. - Eine Reduzierung der Injektionen kann die Compliance verbessern. 1. American Association of Diabetes Educators. The Injection Impact Report Fact Sheet. Nachzulesen auf: Accessed December 10, 2008.

24 Mechanismus der Freisetzung aus Microspheres PLGA Poly-(D,L-Milchsäure-Co-Glykolsäure) ist ein gängiges, biologisch abbaubares medizinisches Polymer, das als resorbierbares Nahtmaterial und in Arzneiformen mit verzögerter Freisetzung eingesetzt wird, da es eine schrittweise, kontrollierte Freisetzung ermöglicht 1 Exenatide an oder in der Nähe der Oberfläche löst sich und diffundiert aus den Mikrospären (initiale Freisetzung) 2 Hydration Diffusion Degradation Erosion PLGA wird abgebaut, bildet dabei Poren für die Exenatide-Diffusion und -Freisetzung aus den Mikrosphären 2 PLGA = poly D,L lactic-co-glycolic acid 1. Tracy MA, et al. Biomaterials. 1999;20: Bartus RT, et al. Science. 1998;281: