Welches ist die optimale Konversionstherapie

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1 Welches ist die optimale Konversionstherapie bei nicht resektablen Lebermetastasen? Prof. V. Heinemann Medizinische Klinik und Poliklinik III, Klinikum Großhadern Ludwig-Maximilians Universität München

2 Lebermetastasen beim mcrc primär resektable Lebermetastasen (nur Leber) potentiell resektable Lebermetastasen (nur Leber) (prim. /pot.) resektable Lebermetastasen + EHD wahrscheinlich nie resektable Lebermetastasen (Leber ± EHD) primäre Resektion neoadjuvante Chemotherapie gefolgt von Resektion palliative Chemo

3 Konversionstherapie Nordlinger B, Eur J Cancer 2007

4 Ziele der präoperativen Chemotherapie Downsizing der Lebermetastasen Verbesserung der Resektabilität (R0 ) Einsparung von Leberparenchym Reduktion der mikroskopischen Lebermetastasierung

5 Entscheidungsfindung bei Metastasierung Primäre OP Staging CT MRT Multidisziplinäres Tumorboard (TB) Primäre Chemo TB Sek. OP? ggf. PET Alternative lokoregionäre Verfahren Palliative Chemotherapie

6 Effektvität der Chemotherapie beim mcrc im unselektierten Patientengut Referenz Regime n ORR R0-Resektion CRYSTAL 2009 FOLFIRI % 3.7% Metastasektomie-Rate OPUS 2009 FOLFOX % 4.1% Saltz 2008 FOLFOX / XELOX % 6.1% Metastasektomie-Rate Falcone 2007 FOLFOXIRI % 15% Souglakos 2006 FOLFOXIRI % 10% OPUS 2009 FOLFOX + Cetuximab (KRAS-WT) 61 61% 9.8% CRYSTAL 2009 FOLFIRI + Cetuximab (KRAS-WT) % na Saltz 2008 FOLFOX / XELOX + Bevacizumab % 8.4 Metastasektomie-Rate Gesamt 35-66% 4-15%

7 Effektvität der Chemotherapie beim mcrc randomisierte Studien: im unselektierten Patientengut Referenz Regime n ORR R0-Resektion Falcone 2007 FOLFIRI FOLFOXIRI % 66% 6% 15% 150% Souglakos 2006 FOLFIRI FOLFOXIRI % 43% 4% 10% 150% OPUS 2009 FOLFOX (KRAS-WT) FOLFOX + Cetuximab (KRAS-WT) % 61% 4.1% 9.8% 140% CRYSTAL 2009 FOLFIRI (KRAS-WT) FOLFIRI + Cetuximab (KRAS-WT) % 59% na Saltz 2008 FOLFOX / XELOX FOLFOX / XELOX + Bevacizumab % 38% 6.1% 8.4% Metasta- sektomie- Rate

8 Prospektive Studien bei resektabler Lebermetastasierung Referenz Regime n ORR R0-Resektion Lorenz 2003 FOLFOX 42 48% 80.9% Wein FU/FS/OX % 80% Gruenberger 2008 XELOX + Bevacizumab 56 73% 93% Nordlinger x FOLFOX4 prä- und postop Primäre Operation % - 83% 84%

9 Kein Einfluss der präoperativen Chemotherapie auf die R0-Resektionsrate bei resektablen Lebermetastasen Präoperative CT (FOLFOX4: 3 Mo) Primäre OP Signifikanz ORR 43% - - R0-Resektion 83% 84% - 3-J-PFS Resezierte Patienten 3-J-PFS Alle Patienten 42.4% 33.2% 35.4% 28.1% HR=0.73 P=0.025 HR=0.79 P=0.058 Nordlinger, Lancet 2008

10 Lebermetastasen beim mcrc primär resektable Lebermetastasen primär nicht resektable Lebermetastasen ORR = % R0 = 80-90% ORR = 35-66% R0 = 4-15%

11 Primär nicht resektable Lebermetastasen Sekundäre Operation n = 1439; 77% primär nicht resektabel Chemotherapie 70% Oxaliplatin-Kombination 12% FUFA 7% Irinotecan-Kombination Paul Brousse Experience ( ) Adam R, Ann Surg 2004

12 Überleben nach primärer und sekundärer Resektion Primär resektabel n=335 Primär nicht resektabel n=138 Adam R, Ann Surg 2004

13 Heilungsrate nach sekundärer Resektion 5-J-Überleben nach sekundärer Resektion 33% bei 148 resezierten Patienten Heilungsrate = 16% Definition: DFS>5 Jahre Patienten mit primär nicht resektablen Lebermetastasen Adam R JCO 2009

14 Überleben in Abhängigkeit vom Ansprechen auf neoadjuvante Chemotherapie bei multiplen Metastasen Updated from: Adam R, et al. Ann Surg 2004;240:

15 Vergleich von Response und Resektionsrate bei selektierten Patienten mit primär nicht resektabler Metastasierung (ohne EHD) Präoperative Chemotherapie und Responserate sind starke Prädiktoren der Resektabilität. S3-Leitlinie: Ist das Therapieziel die sekundäre Metastasen- Resektion, dann soll primär die effektivste jeweils verfügbare Kombinationstherapie angewandt werden. Folprecht Ann Oncol 2005

16 CELIM-Studie: nicht resektable Lebermetastasen technisch nicht resektabel und/oder 5 Lebermetastasen FOLFOX6 + Cet 8 Zyklen 8 Zyklen (4 (4 Mo) Mo) FOLFIRI + Cet 8 Zyklen (4 Mo) 8 Zyklen (4 Mo) OP OP Phase II Primärer Endpunkt = ORR n = 111 Folprecht G, et al. ASCO GI 2009

17 CELIM-Studie: Primär nicht resektable Lebermetastasen FOLFOX + Cet FOLFIRI + Cet Alle Pat. N ORR (%) confirmed R0/R1, RFA (%) R0-Resektionen (%) Postoperative Mortalität 3.6% ORR: KRAS WT 70%, KRAS Mut 41% Folprecht G, et al. ASCO GI 2009

18 Bevacizumab bei resektablen Lebermetastasen XELOX plus Bevacizumab 6 Zyklen vor OP (kein Bevacizumab im 6. Zyklus) 56 Patienten: ORR = 73%, DCR = 95%; R0-Resektion 93% Keine Steigerung von chirurgischen Komplikationen oder Wundheilungsstörungen Gruenberger P, JCO 2008

19 Frühe molekulare Charakterisierung! KRAS-WT Cetuximab + Chemo oder FOLFOXIRI oder Bev. + Chemo Molekulare Typisierung des Tumors Multidisziplinäres Tumorboard KRAS-Mut Bevacizumab + Chemo oder FOLFOXIRI

20 Morbidity Therapiedauer: Morbidität nach Leberresektion Karoui Nordlinger et al, Ann.Surg Mortalität nicht erhöht Morbidität steigt in Relation zur Zahl der verabreichten Chemotherapiezyklen No CT =<5 cycles 6-9 cycles =>10 cycles Aloia Adam et al, Ann.Surg : Anstieg der Morbidität nach 12 Zyklen Nakano Jaeck et al, Ann.Surg : Anstieg der Morbidität nach 6 Zyklen

21 Pathologic Response (%) Therapiedauer: Effektivität Pathologische Response der Lebermetastasen nach FOLFOX-Therapie 219 konsekutive Patienten Zorzi D, et al. ASCO GI 2009

22 Chemotherapie-induzierte Hepatotoxizität retrospektive Analyse einer präoperativen Chemotherapie Irinotecan n = 94 Oxaliplatin n = 79 Steatosis >30% 10.6 % 3.8 % Steatohepatitis 20.2 % 6.3 % Sinusoidale Dilatation 4.3 % 18.9 % Morbidität erhöht bei Steatohepatitis nicht erhöht 90-d-Mortalität erhöht bei Steatohepatitis* nicht erhöht *90-Tages-Mortalität Steatohepatitis vs keine: 14.7% vs 1.6%, p=0.001 S3-Leitlinie 2008: Die Hepatotoxizität der Therapieprotokolle z.b. Blue Liver oder Chemotherapie-assoziierte Steatohepatitis (CASH) sollte in die differenzialtherapeutische Entscheidung und OP-Planung miteinbezogen werden. Vauthey, et al. JCO 24: 2065, 2006

23 Zusammenfassung: Konversionstherapie vor Metastasenresektion Entscheidung im multidisziplinären Tumorboard Grundlage: - Allgemeinzustand des Patienten - Organfunktion - molekulare Charakterisierung des Tumors Wahl der Chemotherapie (FOLFOX, FOLFIRI, FOLFOXIRI) entsprechend dem Nebenwirkungsprofil Einsatz von Cetuximab bei KRAS-WT Operation sobald Resektion möglich (optimales Timing!) - keine Verbesserung der Response durch prolongierte Therapie - CR is kein Therapieziel