7. Tag der Organkrebszentren, Klinikum Dortmund,

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1 7. Tag der Organkrebszentren, Klinikum Dortmund, Darmkrebs: Entwicklung der medikamentösen Therapie Prof. Dr. M. Heike, Klinikum Dortmund ggmbh

2 Problem: Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Dickdarmkarzinoms Männer und Frauen 6% (1 von 17) Effektive Prävention ist möglich! Winawer ASCO 2001

3 Adenom - Karzinom - Sequenz: Endoskopische Prävention ca. 10 Jahre National Polyp Study: Dickdarmspiegelung und Polypektomie senkt Dickdarmkrebshäufigkeit um ca. 80% (Winawer et al. NEJM 1993)

4 Ergebnisse der Koloskopie als Vorsorgeuntersuchung: Bei Vorsorgekoloskopien in Deutschland wurden bisher bei jedem 5. Patienten Polypen entdeckt. Bei etwa jedem 20. Patienten waren diese Polypen fortgeschritten. Bei etwa jedem 200. Patienten fand sich ein Karzinom, häufig noch im Frühstadium.

5 Fortschritte in der Behandlung des metastasierten Dickdarmkrebses OS (months) BSC 5-FU Irinotecan Capecitabine Oxaliplatin median overall survival Cetuximab Bevacizumab Panitumumab Aflibercept Regorafenib Goldberg, ACSO GI 2013

6 Kategorien von Medikamenten in der Behandlung von Dickdarmkrebs: 1.Chemotherapie: 5 FU, Capecitabin, Oxaliplatin, Irinotecan 2. Blockade von Wachtumsfaktorrezeptoren durch die Antikörper Cetuximab (Erbitux) und Panitumumab (Vectibix) 3.Hemmung der Tumorgefäßbildung durch den Antikörper Bevacizumab (Avastin) und durch ein genetisch konstruiertes Protein Aflibercept (Zaltrap) 4. Hemmung von intrazellulären Wachstumsschaltern (Tyrosinkinasen) durch Regorafenib (Stivaga)

7 Palliative Therapie: Einsatz der verschiedenen Medikamente rel. Zahl d. behdl. Pat. Jahr Kopetz et al. JCO 2009;27:3677

8 Metastasiertes kolorektales Karzinom: verbessertes Überleben % Überleben Monate Kopetz et al. JCO 2009;27:3677

9 Klinische Gruppen für die Auswahl der 1st-Line-Therapie (Europäische ESMO-Leitlinie 2012) Gruppe 0 Leber- oder Lungenmetastasen, R0- resektabel, ggfs. peroperative Therapie Gruppe 1 Leber- oder Lungenmetastasen, nach Remission R0-resektabel, intensive Chemotherapie im Sinne einer Induktionsoder Konversionschemotherapie Gruppe 2 Gruppe 3 Multiple Metastasen ohne spätere Option für Resektion, rasche Progression oder tumorbedingte Symptome, intensive Chemotherapie Multiple Metastasen ohne Symptome, keine rasche Progression, Komorbiditäten, wenig toxische sequentielle Chemotherapie

10 Gruppe 1: Eine Chemotherapie kann zu einer Rückbildung und Operabilität primär nicht resektabler Lebermetastasen und damit zu einer Heilungschance führen Adam et al. J Clin Oncol 2009 : 5-Jahresüberleben 33%, 10 Jahresüberleben 27%, Heilung (über 5 Jahre krankheitsfrei) 16%

11 Rückbildung von Lebermetastasen durch Chemotherapie und nachfolgende R0- Resektion 1/2010 6/2011

12 Neue Therapien: (Biologicals) Antikörper an der Zellaussenseite Kleine Medikamente (smart drugs) im Zellinneren Signale Rezeptoren Signalkaskaden Angriffspunkte für neue Therapien DNA-Ablesungssteuerung Output: Wanderung Zellteilung Zelltod

13 Anti-EGF-Rezeptor-Antikörper Cetuximab und Pamitumumab in der Therapie kolorektaler Karzinome Abhängigkeit vom Ras-Mutationsstatus

14 Die Therapie des Dickdarmkarzinoms mit Antikörpern gegen den Epidermal Growth Factor -Rezeptor (Erbitux, Fa. Merck) ist nur wirksam, wenn das ras Onkogen in den Tumorzellen nicht mutiert ist (Testung!) Vor Erbitux Nach Erbitux Ein Patient mit Lebermetastasen eines Dickdarmkarzinoms, der bereits drei Chemotherapien erhalten hatte, die zuletzt ohne Wirkung waren, sprach nochmals auf eine Behandlung mit Erbitux an.

15 akneiformer Hautausschlag korreliert mit Ansprechen Rücken Tag 192 Rücken Tag 304

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17 Antikörper, Medikamente, die Gefäßwachstumsfaktoren und deren Rezeptoren hemmen

18 Avastin, ein Antikörper gegen den Gefäßwachstumsfaktor VEGF-A beim Dickdarmkarzinom Hurwitz et al. 2004, NEJM 350, 2335

19 AVEX: 1stline Phase III: Cape + Bevacizumab vs Cape bei Patienten 70 Jahre, ECOG 0-2; nicht fit für Irinotecan oder Oxaliplatin (Cunningham et al Lancet Oncol.) Cape Cape + Bev HR P n ORR (%) PFS (mo) <0.001 OS (mo) NW Grad >3 % 22 40

20 Neu in der Tumorgefäßhemmung: Aflibercept (Zaltrap) Rekombinantes Fusionsprotein mit VEGFR 1 und 2 Bindungsstellen (VEGF-Trap), blockt u.a. VEGFA und VEGFB Afl/FOLFIRI FOLFIRI Med. Überleben 13,5 Monate 12,1 Monate p= 0,003 Progressionsfreies Überleben Van Cutsem et al JCO 6,9 Monate 4,7 Monate p= 0,0001

21 Regorafenib in der Drittlinientherapie nach Versagen derzeit verfügbarer Therapien (5-FU, EGFR-Blockade, VEGF- Blockade) Regorafenib, ein Multikinaseinhibitor u.a. von VEGFR 1-3, PDGFR

22 Überlebensvorteile durch die Chemotherapie nach Operation von Dickdarmkrebs ohne Fernmetastasen

23 Enddarmkrebs: Verringerung des lokalen Rückfalls durch eine Chemotherapie zusätzlich zu einer Bestrahlung vor Operation Bosset et al. NEJM 2006 (EORTC 22921) Lokalrezidive 17,1% ohne Chemo 9 10% mit Chemo

24 Adjuvante Therapie: Sportliche Aktivität Sportliche Aktivität nach der Diagnose eines Kolonkarzinoms im Stadium I-III reduziert signifikant das Mortalitätsrisiko

25 Typischer Fall einer palliativen Chemotherapie beim metastasierten Dickdarmkarzinom 70-jährige Patientin laparoskopisch assistierte Sigmaresektion diffus hepatisch metastasiertes Sigmakarzinom histologisch mäßig differenziertes Adenokarzinom KRAS-Wildtyp Seitdem palliative Chemotherapie mit jeweils dreimonatigen Unterbrechungen zunächst nach dem FOLFOX6-Protokoll in Kombination mit Avastin bis , dann Wechsel auf das FOLFIRI-Protokoll in Kombination mit Cetuximab bis jetzt

26 Stop and Go Chemotherapie, ein von drei Jahren Pause CEA ng/ml FOL FIRI Cetu Pause FOL FIRI Cetu Pause FOL FOL FIRI FOX6 Cetuxi / Beva Pause FOL FOX6/ Beva Pause FOL FOX6/ Beva

27 Zukunft: Individualisierte Krebstherapie Bardelli et al. JCO 2010;28:1254.