Diagnostik und Therapie von primären Immundefekten. C. F. Classen, Universitäts-Kinder- und Jugendklinik, Rostock

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1 Diagnostik und Therapie von primären Immundefekten C. F. Classen, Universitäts-Kinder- und Jugendklinik, Rostock

2 Patient Tim, männl., geb FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie. Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew g, Länge 50 cm erste ambulante Untersuchung Kinderklinik : (ca. 18 Monate alt): bereits 1 x Pneumonie, 5 x Bronchitis, 1 x Otitis media, Gew g (< 3. Pz.), Länge 74 cm (< 3. Pz.) Röntgen-Thorax: Hilusverdichtungen, Peribronchitis, Übergang in zentrale Bronchopenumonie Schweißtest o.b.

3 Patient Tim Immunglobuline : IgG 3,52 g/l, IgA <0,302 g/l, IgM 2,18 g/l

4 Patient Tim Regelmäßige Wiedervorstellungen in den folgenden Monaten bei erneuten Bronchitiden. Rezidivierende Gastroenteritis. Gewichtsverlust, Minderwuchs, Entwicklungsrückstand. Immunglobuline im Verlauf bei Kontrollen abfallend; 1997: IgG <1,8 g/l, IgA <0,29 g/l, IgM 0,39 g/l Lymphozytensubpopulationen (im Verlauf 2002): T-Zellen (CD3): 580 /µl = 86% (abs. niedrig, rel. hoch) B-Zellen (CD19): 10 /µl = 1 % (extrem niedrig) NK-Zellen (CD16/56): 80 /µl = 12 % CD4/CD8-Ratio: 0,7 ( invers )

5 Patient Tim: - krank ab Säuglings- Kleinkindalter - niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend - niedrige, schließlich fehlende B-Zellen - T-Zell-Zahl niedrig bis normal Diagnose?

6 Patient Tim: - krank ab Säuglings- Kleinkindalter - niedrige Immunglobuline, im Verlauf ganz abfallend - niedrige, schließlich fehlende B-Zellen - T-Zell-Zahl niedrig bis normal Diagnose? höchstwahrscheinlich: Morbus BRUTON

7 Agammaglobulinämie vom Typ Bruton: Defekt der Bruton-Kinase (BTK) Beginn der Symptomatik: Kleinkindalter Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung. Bronchiektasen. Diagnostik: Immunglobuline sehr niedrig, B-Zellen fehlend, T- Zellen niedrig-normal Genetik: X-chrom.-rez. Therapie: IgG-Substitution! (unbehandelt sterben die Patienten im Jugend- bzw. jungen Erwachsenenalter) Funktion der Bruton-Kinase: entscheidender Schritt bei der B-Zell-Ausreifung (Synthese der schweren Ketten der Immunglobulinmoleküle)

8 Signalweg der B-Zell-Reifung

9 Signalweg der B-Zell-Reifung

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11 Was ist eigentlich das Immunsystem? zelluläre Immunität humorale Immunität Spezifische Immunität unspezifische Immunität

12 zellulär spezifisch zellulär unspezifisch humoral spezifisch humoral unspezifisch

13 zellulär spezifisch T-Lymphozyten zellulär unspezifisch Granulozyten Makrophagen etc. humoral spezifisch Immunglobuline humoral unspezifisch Komplementsystem Zytokine etc.

14 Der Verdacht auf einen Immundefekt ergibt sich aus: - auffällig vielen Infektionen (normale Zahl von Infektionen altersabhängig) oder - opportunistischen Infektionen oder - ungewöhnlich schwer verlaufenden Infektionen gelegentlich: Stigmata eines komplexen Syndroms

15 Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (I) : - zufällige Infekthäufung typischerweise z.b. nach Kindergarten-/-krippeneintritt - zu Infektneigung führende Grunderkrankung (erworben oder angeboren) - maligne/hämatologisch: Leukämie, schwere aplastische Anämie, MDS - infektiös: HIV, Tuberkulose, chron. CMV, Malaria - Immunglobulinverluste - renal (nephrot. Syndrom) bzw. enteral - Ernährungsstörung - Sonstige: Mucoviszidose, alpha1-antitrypsin-mangel, Diabetes, medikamententoxisch (Steroide, Zytostatika) etc., div.syndrome

16 Differentialdiagnose bei rezidivierenden fieberhaften Episoden (II): - Erkrankung eines Organsystems bei rezidivierenden lokalen Infektionen z.b. Harnabflußstörung, Liquorfistel, tracheo-ösophageale Fistel, Haut- bzw. HNO-Besiedlung mit resistenten Keimen - rheumatische Erkrankung (Formenkreis Still-Syndrom) - Münchhausen by proxy - Immundefekte/-regulationsstörungen im eigentlichen Sinne: - angeborene Immundefekte - Periodische Fieber-Syndrome (Mittelmeerfieber, Hyper-IgD-Syndrom etc.) - Hämophagozytische Lymphohistiozytose und verwandte Erkrankungen - Autoimmun-lymphoproliferatives Syndrom (ALPS)

17 Welches sind die wichtigsten angeborenen Immundefekte und Immunregulationsstörungen? (es gibt inzwischen ca. 200 genetisch definierte Immundefekte, und noch einige weitere, die nur klinisch definiert sind!)

18 Patient Harry, männl., geb. März 2006 FA: 2 Brüder der Großmutter mütterlicherseits verstarben im Säuglingsalter Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew g, Länge 51 cm Vorstellung in der Kinderklinik im Mai 2006 (ca. 2 Monate alt): Fieberhafte Infektion, Röntgen-Thorax: Lobäre Penumonie Außerdem: über einige Wochen zu nehmende Hauterscheinungen. Massive Durchfälle.

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20 Patient Harry, geb. März 2006 weitere Diagnostik: Blutbild: Hb 12,3 g/dl Leukos 3 500/µl Thrombos /µl Diff.: Stabkernige: 12 % Segmentkernige: 51 % Eosinophile: 20 % Basophile 0 % Lymphozyten: 11 % Monozyten: 6 % Immunglobuline: IgG : 2,8 g/l IgA : 0,29 g/l IgM: <0,30 g/l Leberwerte: GPT 150 U/l γgt 310 U/l Chromosomenanalyse: 46 XX (normaler wbl. Chromosomensatz)

21 Patient Harry, männl., geb. März 2006 Bild erinnert an Graft-versus-host-Disease weibliche Zellen in einem männlichen Patienten Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm Diagnose?

22 Patient Harry, männl., geb. März 2006 Bild erinnert an Graft-versus-Host-Disease weibliche Zellen in einem männlichen Patienten Ausgeprägte Infektionen Lunge / Darm Diagnose? SCID Severe Combined Immunodeficiency Schwerer kombinierter Immundefekt (mit GvHD durch übertragene mütterlichen T-Lymphozyten)

23 SCID: (Severe Combined ImmunoDeficiency) vor 6. Lebensmonat. Schwere opportunistische Erkrankungen (Pneumocystis etc.), Gedeihstörung, Soor gelegentl. Symptome wie GvHD (durch übertrag. mütterl. Zellen= GvHD oder autolog = Omenn-Sy.) Diagnostik: T-Zell-Funktion fehlend Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, X-chromosomal-rez. oder autosomal rezessiv Therapie: sofort: PcP-Prophylaxe, Pilzprophylaxe, Isolation KMT (Gentherapie...) Prognose ohne KMT: die meisten Patienten versterben vor 1. Geburtstag

24 Combined B and T Cell Immunodeficiencies Disease Gene Locus T - B - Severe combined immunodeficiency (SCID) Reticular dysgenesis RAG1 deficiency RAG2 deficiency RAG1 RAG2 11p13 11p13 Rekombinasedefekte: T-neg B-neg Omenn syndrome RAG1 11p13 Artemis deficiency DCLRE1C 10p13 T - B + SCID X-linked SCID(γc-chain deficiency) JAK3 deficiency Interleukin 7 receptor deficiency CD45 deficiency IL2RG JAK3 IL7R PTPRC Xq13.1- q p13.1 5p13 1q31-q32 Stimulationsdefekte: T-neg B-pos NK-neg/pos CD3delta deficiency CD3D 11q23 T-cell immunodeficiency, congenital alopecia, and nail dystrophy Deficiencies of purine metabolism Adenosine deaminase deficiency Purine nucleoside phosphorylase deficiency FOXN1 ADA NP 17q11- q12 20q13.2- q q13.1 Purin-Stoffwechseldefekte

25 typische opportunistische Erkrankung bei T-Zell-Defekt: Pneumocystis jiroveci-pneumonie (Pneumocystis carinii Pneumonie) schwerkranker Patient, negativer Auskultationsbefund diffuser Befund im Röntgenbild Diagnose durch Lungenbiopsie oder BAL Therapie / Prophylaxe mit Cotrimoxazol (Pentamidin)

26 die zweite große Gruppe opportunistischer Erkrankungen: Pilzinfektionen z.b. Aspergillom

27 die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen: ist was? z.b. schwere interstitielle Pneumonie hämorrhagische Colitis hämorrhagische Cystitis u.v.m.

28 die dritte große Gruppe opportunistischer Erkrankungen: Virusinfektionen z.b. CMV Polyoma-Viren (JC-Virus, BK-Virus)...dies sind aber noch lange nicht alle opportunistischen Erreger.

29 CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency) Oberbegriff für eine Vielzahl unterschiedlicher, überwiegend noch nicht genetisch erklärter Erkrankungen Manifestationsalter variabel bis Erwachsenenalter. Rezidivierende schwere Luftwegsinfekte, oft mäßige Gedeihstörung, gelegentlich LK-Schwellung, Autoimmunphänomene. Oft: chron. pulmonale Infektionen, Bronchiektasen gelegentlich: chron. Enteropathie

30 CVID: (Common Variable ImmunoDeficiency) Diagnostik: Immunglobuline niedrig, B-Zellen vorhanden. T-Zell-Funktion und Verteilung gelegentlich auffällig. Genetik: Vielzahl von verschiedenen Formen, z.zt. kaum hilfreich Therapie: IgG-Subst., symptomatische Therapie Prognose: sehr variabel, meist gute Lebensqualität mit IgG- Substitution.

31 Nature Genetics 37, (2005) Published online: 10 July 2005; doi: /ng1600 Mutations in TNFRSF13B encoding TACI are associated with common variable immunodeficiency in humans U Salzer, H M Chapel, A D B Webster, Q Pan-Hammarström, A Schmitt-Graeff, M Schlesier, H H Peter, J K Rockstroh, P Schneider, A A Schäffer, L Hammarström & B Grimbacher Inzwischen sind ca. 5 unterschiedliche genetische Defekte bei CVID charakterisiert; das entspricht etwa 10% aller Fälle von CVID.

32 Häufiges Problem bei CVID:Bronchiektasen

33 Hyper-IgM-Syndrom: (Immunglobulin-G-Mangel mit normalem bis erhöhtem IgM) Erkrankungsbeginn variabel bis Erwachsenenalter. Schwerverlaufende Virusinfektionen, Schleimhautprobleme Kryptosporidieninfektionen, sklerosierende Cholangitis Diagnostik: IgG und IgA niedrig, IgM meist eher erhöht Genetik: typische Form: CD40L-Defekt, X-chrom.-rez. es existieren auch andere Formen. Therapie: sympt. Therapien, KMT CD40-Ligand auf den T-Lymphozyten interagiert mit dem CD40 auf B-Zellen und induziert den Isotypen-Switch (Bildung von IgG statt IgM).

34 Hyper-IgM-Syndrom: Das CD40-System hat aber auch mit der Immunität gegen intrazelluläre Erreger zu tun und wird auch an Schleimhautzellen exprimiert (Kryptosporidien!). m.de Isotypen-Switch mittels CD40/CD40L sklerosierende Cholangitis MRCP

35 Weitere reine Immunglobulinmangel: transitorische Hypogammaglobulinämie Säuglingsalter, meist unspez. Infekthäufung, abklingend im Kleinkindalter Heterogen. Monozytenstimulationsdefekt? Therapie: selten erforderlich - ggf. IgG-Substitution Immunglobulin-Subklassenmangel: Beginn variabel bis Erwachsenenalter. rezidivierende Luftwegsinfekte, v.a. oft auch asymptomatisch Diagnostik: Immunglobulinsubklassen auffällig. typisch: IgG2 und IgA niedrig isolierter IgA-Mangel: sekretorisches IgA im Speichel bestimmen Genetik: z.zt. kaum möglich Therapie: selten erforderlich - IgG-Substitution

36 Patientin Tina, weibl. FA: keine Geschwister, keine frühkindlichen oder unklaren Todesfälle in der Familie. Geburtsanamnese unauff., Geburtsgew g, Länge 50 cm Stationäre Aufnahme mit 6 Monaten in der Kinderklinik Röntgen-Thorax: Pneumonie - schwerer Verlauf, Verlegung auf Intensivstation, Katheterinfektion, Nekrosen

37 Patientin Tina, weibl., geb. Juni Blutkultur: Staphylococcus aureus weitere Diagnostik: Blutbild: Hb Leukos Thrombos 12,3 g/dl 3 500/µl /µl Diff.: Stabkernige: 1 % Segmentkernige: 0 % Eosinophile: 0 % Basophile 0 % Lymphozyten: 91 % Monozyten: 8 % Immunglobuline normal

38 Knochenmarkpunktion - was stimmt hier nicht?

39 Mb. Kostmann: quantitativer Granulozytendefekt Beginn Säuglings- bis Kleinkindalter Rezidivierende bakterielle Infektionen der Haut, oft nekrotisierend, schwere bakt. Infektionen, Pilzinfektionen Diagnostik: Fehlen der Granulozyten; im Knochenmark Reifungsarrest d. Promyelozyten. Verschiedene Varianten möglich Genetik: autos. dom / autos. rez. Mutation eines bestimmten Transkriptionsfaktors bzw. einer Elastase Therapie: G-CSF-Therapie, selten KMT

40 Zyklische Neutropenie: Beginn sehr variabel Rezidivierende bakterielle Infektionen, Pilzinfektionen Diagnostik: Zyklischer Abfall der Granulozytenzahl alle Tage Genetik: Proteinase-Inhibitor-Defekt. Meist autosom. dominant! Therapie: symptomatisch, evt. G-CSF Prognose: Besserung mit zunehmendem Alter Weitere angeborene Granulopenien: Shwachman-Diamond-Sy. Cartilage-Hair-Dysplasia Dyskeratosis congenita

41 Septische Granulomatose (CGD): funktioneller Granulozytendefekt Säuglings- bis Kleinkindalter. Rezidivierende bakterielle Infektionen der Haut, oft abszedierend, Aphthen, Abszesse an inneren Organen, v.a. Leber, Pilzinfektionen, v.a. Pilzpneumonie

42 Septische Granulomatose (CGD): Diagnostik: Fehlen des Respiratory burst (NBT-Test bzw. modernere Stimulationstests) Genetik: typ. X-chrom. Defekt der NADPH-Oxidase Therapie: Cotrimox./Itraconazol, Interferon, Granulozytentransfusionen, KMT - Gentherapie! Leberabszesse NBT-Test

43 Defekte des Interferon-gamma-Rezeptor- Systems: (es existieren mind. 5 verschiedene Defekte in diesem System): Manifestation: Säuglings- bis Kleinkindalter. Erkrankung an atypischen Mykobakterien, Salmonellosen, intrazellulären Erregern, mit schwerem, systemischen, therapieresistenten Verlauf Diagnostik: spez. Erregernachweis -> Speziallabore Genetik: subtypabhängig Therapie: Knochenmarktransplantation

44 Komplementdefekte: es existieren zahlreiche Defekte in diesem System Manifestation: Säuglings- bis Schulalter Erkrankung an Meningokokken, Pneumokokken, Gonokokken, mit schwerem, septischen Verlauf, insbesondere bei Rezidiv! Diagnostik: Gesamtkomplementfunktion (CH50), ggf. Einzelfaktoren C3- bzw. C4-Komplement meist nicht betroffen! Genetik: Diagnostik durch Speziallabore Impfung gegen bekapselte Bakterien! Ggf. Penicillinprophylaxe

45 DiGeorge Sy.: Gemeinsame Störung: Thymus Nebenschilddrüse Herzfehler DiGeorge Sehr unterschiedliche Ausprägungen

46 Weitere Immundefekt-Syndrome: Ataxia teleangiectasia X-chromosomales lymphoproliferatives Syndrom (XLP, Purtilo-Sy.) Hyper-IgE-Syndrom (Job-Sy., Hiob-Sy.) Bare-Lymphocyte-Sy. (MHC-II-Defekt) Reticuläre Dysgenesie (SCID+Agranulozytose) Wiskott-Aldrich-Sy. IFN-γ-R-Defekt Toll-Like-Rezeptor-Defekte u.v.a.

47 Danke