Perioperative und paliative Therapie des Ösophaguskarzinoms - Standards und neue Studien -

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1 GI Oncology Interdisziplinäres Update, 7. Juli 2012 Perioperative und paliative Therapie des Ösophaguskarzinoms - Standards und neue Studien - Florian Lordick Klinikum Braunschweig Medizinische Klinik III (Hämatologie und Onkologie)

2 Ösophaguskarzinom 2012 Staging (EUS / CT / ggf. PET) Stadium I Stadium II und III Multimodale Therapie Primäre Resektion Platten-CA Radio-CTx Adeno-CA neo Chemo oder neo Radio-CTx Neoadjuvant Definitiv nach F. Lordick, Onko Update 2012

3 Meta-Analyse Ösophagus-CA Neoadjuvant Chemotherapie Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12:

4 Meta-Analyse Ösophagus-CA Neoadjuvant Chemotherapie nach Histologie Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12:

5 Meta-Analyse Ösophagus-CA Neoadjuvant Radiochemotherapie Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12:

6 Meta-Analyse Ösophagus-CA Neoadjuvant Radiochemotherapie nach Histologie Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12:

7 CROSS Studie (Niederlande)

8 CROSS Studie Van Hagen et al. NEJM 2012 N=363 Stadium II Stadium III R A N D O M Neoadjuvant R-CTX: Carbo AUC2 / Taxol 50mg/m² weekly + RT 41,4Gy RESEKTION Primärer Endpunkt: Überleben (Überlegenheit) RESEKTION Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366:

9 CROSS Patientencharakteristika RCTX + Chirurgie Chirurgie allein Alter (median) 60 J. 60 J. Geschlecht (männlich) 75% 81% Histologie Adeno-CA Plattenepithel-CA T Kategorie ct2 ct3 N Kategorie cn0 c N1 75% 23% 15% 84% 33% 65% 75% 23% 19% 78% 31% 64%

10 CROSS Ergebnisse RCTX + Chirurgie Chirurgie allein Klinik-Letalität 4% 4% R0 Resektion 92% 69% pcr Rate 29% Medianes Überleben 5-Jahres- Überleben 49,4 Mon 24 Mon HR 0,657 p = 0,003 47% 34% Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366:

11 CROSS Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366:

12 CROSS SCC: Plattenepithel-CA; AC: Adeno-CA Van Hagen et al. N Engl J Med 2012; 366:

13 Was lernen wir aus CROSS? Therapie in Zentren führt zu guten Ergebnissen Carboplatin / Paclitaxel + RTX 41,4 Gy ist ein gut toleriertes Therapieschema Neoadjuvante R-CTx ist wirksam

14 Heidelberg fragt nach an: 6. Juli 2012, 12:32 Hallo Florian, Ist CROSS jetzt der neue Standard bei Ösophagus-CA? Wie ist Deine Meinung? Gruss, J. Lieber Jürgen, Plattenepithel-CA: ja. Adeno-CA: ein Standard: ja! Der einzige Standard: nein! Gruss, Florian

15 Peri-/Präoperative Therapie Überleben Ösophago-gastrale Adenokarzinome MAGIC 2006 Chemo (ECF) (n=503) FNCLCC 2011 Chemo (CF) (n=224) CROSS 2012 Rad-Chemo (n=363) CTX CHIR CTX CHIR R-CTX CHIR HR=0,75 (95% KI 0,60; 0,93) HR=0,69 (ß5% KI 0,50; 0,96) HR=0,73 (95% KI 0,52; 1,00)

16 Meta-Analyse Ösophagus-CA Neoadjuvant Radiochemotherapie vs. Chemotherapie Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12:

17 Meta-Analyse Ösophagus-CA neo Radiochemotherapie vs. Chemotherapie A clear advantage of neoadjuvant chemoradiotherapy over neoadjuvant chemotherapy has not been established. Sjoquist et al. Lancet Oncol 2011; 12:

18 Ösophaguskarzinom 2012 Staging (EUS / CT / ggf. PET) Stadium I Stadium II und III Multimodale Therapie Primäre Resektion Platten-CA Radio-CTx Adeno-CA neo Chemo oder neo Radio-CTx Neoadjuvant Definitiv nach F. Lordick, Onko Update 2012

19 Plattenepithelkarzinom des Ösophagus Chirurgische Resektion sinnvoll? Lokale Kontrolle RCTx 40 Gy + Resektion Hazard Ratio = 2,1 p = 0,003 RCTx 65 Gy Stahl et al JCO 2005

20 Definitive Radiotherapie RTOG Studie ct1-t3 N0-1 M0 Karzinome 121 Patienten R A N D O M Cisplatin 75 mg/qm d1, Woche 1, 5, 8, 11 5-FU 1000 mg/qm d1-4, Woche 1, 5, 8, 11 RTX 50 Gy (25 x 2 Gy) 5w RTX 64 Gy (32 x 2 Gy) 6w Herskovic et al. NEJM 1992 Al-Sarraf et al. JCO 1997 Cooper et al. JAMA 1999

21 Definitive Radiotherapie RTOG Studie Chemo- Radiotherapie Radiatio alleine Medianes Überleben 5-Jahres- Überleben Toxizität Grad 3 / 4 14,1 Mon 26% 46% 9,3 Mon 0% 12% Langzeitüberleben nur bei simultaner Radio-ChemoTx Cisplatin-5FU + RTx toxisch! Al-Sarraf et al. JCO 1997

22 Prodige 5 Studie - Definitive RCTX Conroy et al. ASCO 2012 Irresektables Ösophagus- CA N = 267 R A N D O M I Z E 50 Gy/5 Wochen + Folfox, 3 Zy. 50 Gy/5 Wochen + 5FU/Cisplatin, 2 Zy. Folfox, 3 Zyklen Endpunkt: Progressions-freies Überleben 5FU/Cisplatin, 2 Zyklen Stratifikation : Adenokarzinom vs Plattenepithelkarinom Gewichtsverlust < 10% vs 10% Performance Status: 0 vs 1 vs 2 Zentrum

23 Prodige 5: Überleben HR=0.94: 95%CI[ ] Med OS Folfox+RT: 20.2 mo. [ ] Med OS FU/CDDP+RT: 17.5 mo. [ ] Number at risk 5FU/CDDP+RT FOLFOX+RT Months FU/CDDP+RT FOLFOX+RT Conroy et al ASCO 2012

24 Prodige 5: Ergebnisse Folfox-RT 5FU-Cisplatin-RT n % n % Patienten Komplette Response 55 41, ,3 Ereignisse (Tod / Progress) 94 70, ,9 Toxische Todesfälle Plötzlicher Tod** 1 1 1,1 1, ,4 3,2 * Tod: andere Ursache 16 17, ,0 Zweittumor 8 8,5 7 7,5 *p= 0.06 **Plötzlicher Tod < 15 Tage nach Chemotherapie Conroy et al ASCO 2012

25 Was lernen wir aus PRODIGE-5? FOLFOX-RT ist wirksam und bietet mehr Sicherheit als Cisplatin/5FU-RT Empfehlenswert bei simultaner RCTx des Ösophaguskarzinoms

26 Optimierungspotenzial Medikamentöse Therapie Ösophaguskarzinom

27 MET Signalweg Aus: Appleman et al. J Clin Oncol 2011;29:

28 MET und Ösophagus-Adeno-CA Ösophagus-CA: cmet-gen-amplifikation (2%) Lennerz J K et al. J Clin Oncol 2011;29:

29 MET und Ösophagus-Adeno-CA MET Inhibitor Crizotinib: Ansprechen nach 8 Wochen 250mg/Tag Lennerz J K et al. J Clin Oncol 2011;29:

30 EGFR Plattenepithelkarzinome Weitgehend homogene EGFR-Expression Kein Nachweis von k-ras-mutationen Lorenzen et al. Ann Oncol 2009; 20:

31 Anti-EGFR+Chemotherapie Plattenepithelkarzinome Randomisierte Ph-II-AIO-Studie: Plattenepithel-CA TREATMENT FLOWCHART Esophageal Esophageal SCC SCC Stage Stage IV IV n=62* n= 62* Cetuximab/ Cisplatin/5FU Cisplatin/5FU n=32 n= 30 Cisplatin/5FU n=30 Progressive disease Cross-over to Cetuximab allowed Treatment schedule: Cetuximab was administered at an initial dose of 400mg/m², then 250mg/m² iv weekly Cisplatin was given at a dose of 100mg/m² on day 1 and 5-FU at a dose of 1000mg/m² on day 1-5 *2 pts died and 2 pts had a deterioration of their performance status prior to start of therapy and were excluded from the outcome analyses Lorenzen et al. Ann Oncol 2009; 20:

32 AIO-Oesotux-Studie Progressions-freies Überleben Lorenzen et al. Ann Oncol 2009; 20:

33 AIO-Ph-III-Studie ( Power ) Nicht-resektables fortgeschrittenes oder metastasiertes Plattenepithelkarzinom R Panitumumab + Cisplatin/5-FU n=150 Cisplatin/5-FU n=150 Primärer Endpunkt: Überlegenheit Anti-EGFR-Antikörper Panitumumab im Hinblick auf das Gesamtüberleben (9 versus 6 Monate median)

34 Medikamentöse Therapie des Ösophaguskarzinom Fortschritt in Sicht EGFR (Platte) und MET (Adeno): potenzielle neue Targets (Studien abwarten!) HER2 (Adeno-CA): vergleichbar Magen-CA