Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender. 1. Stunde: Skelettmuskulatur

Transkript

1 Prof. Dr. Silvio O. Rizzoli, Dr. Nora Wender 1. Stunde: Skelettmuskulatur Muskulatur: quergestreifte (Skelettmuskulatur und Herzmuskulatur) und glatte. Skelettmuskulatur: in Skelettsystem integriert. Funktion: Körperhaltung, willkürliche Bewegungen. Organisation: Generelle Organisation: vielkernige Muskelfasern, einige Zentimeter lang, µm dick. Aufgebaut aus einkernigen Myoblasten die zu Myotuben fusionieren, die dann zu Muskelfasern differenzieren. Diese enthalten Myofibrillen (ca. 1 µm Durchmesser), Zellkerne, Organellen, Sarkoplasma, und sind von der Plasmamembran (Sarkolemm) umschlossen. Querstreifung: dunkle und helle Banden, bestehend aus dicken (Myosin) und dünnen (Aktin) Filamenten. Aktin- und Myosinfilamente bilden den kontraktilen Apparat. In polarisiertem Licht: Bündel von Myosinfilamenten (1,6 µm lang) sind stark doppelbrechend (anisotrop) => dunkel, A-Banden gennant (von anisotrop). Bündel von Aktinfilamenten (1,1 µm lang): weniger doppelbrechend (isotrop) => hell, I- Banden. Im Zentrum der A-Bande: heller Bereich = H-Zone. Diese ist von der M-Linie in der Mitte geteilt. Hier sind die Myosinfilamente über Strukturproteine (z.b. Myomesin) verankert. Hier ist auch Kreatinkinase assoziiert (für die ATP Regeneration). In der H- Zone fehlen die Aktin-filamente. I-Banden sind durch eine dunkle Linie, die Z-Linie (Z-Scheibe) in der Mitte geteilt. Hier sind die Myosinfilamente durch Titinmoleküle verankert. Im Überlappungsbereich bilden Myosin- und Aktinfilamente ein hexagonales Gitter: 1 Myosin umgeben von 6 Aktin. Abschnitt zwischen zwei Z-Bänden = Sarkomer = morphologische Untereinheit des Skelettmuskels. Länge= 2,2-2,4 µm. Querstreifung ganzer Muskeln => wie kommt es? Myosinfilamente: 12 nm Durchmesser, bestehend aus ~300 Moleküle. 1 Molekül = 2 schwere Ketten von 220 kda (alpha-helikaler Schwanzteil + globulärer Kopf), 4 leichte Ketten von 20 kda. Kopfteile: katalytische Domäne (Aktin-Bindestelle, ATP Hydrolyse); Leichte-Ketten- Domäne (an die die leichten Ketten binden) = Hebelarm; Konverter-Teil (bindet katalytische Domäne und Hebelarm). Übereinander gelagert, Myosinköpfe aussen; Köpfe binden an Aktin während Kontraktion. Aktinfilamente: 10 nm Durchmesser, ~400 Moleküle (globulär, G-Aktin, 42 kda). Doppelsträngige Helix, 2,7 G-Aktin pro Windung = filamentäres F-Aktin. Regulatorproteine:

2 Tropomyosin: filamentös, erstreckt über 7 Aktin Moleküle und bindet einen Troponinkomplex. Troponinkomplex: Troponin C (bindet Ca 2+ ), Troponin T (bindet Tropomyosin), Troponin I (inhibitorisch). Anker-Proteine: Alpha-aktinin: verankert Aktin in Z-scheiben. Titin (siehe oben). Dystrophin: verankert Aktinfilamente an Sarkoglykanen (Bestandteile des Sarkolemma) Merosin: verankert Sarkoglykane an Kollagenfibrillen der extrazellulären Matrix. => Dystrophin-Mutationen rufen Duchenne-Dystrophie hervor => Sarkoglykan-Mutationen verursachen Gliedergürtel-Dystrophie => Merosin-Mutationen führen zu kongenitaler Dystrophie Kontraktion: Gleitfilamenttheorie: die Länge der Filamente ändert sich nicht, aber die Aktin- und Myosinfilamente gleiten aneinander entlang. Dehnung: Dehnung: Aktinfilamente aus den Räumen zwischen Myosinfilamenten herausausgezogen: H und I werden breiter, A bleibt konstant. Dehnung über Gleichtgewichtslänge: Titinmoleküle auch elastich gedehnt. Querbrückenzyklus: Zyklische Wechselwirkung zwischen Myosinkopf und Aktinfilament. Schritte: 1) ATP bindet an die katalytische Domäne von Myosin. Der Myosinkopf löst sich vom Aktin. 2) ATP-Spaltung zu ADP+Phosphat => umklappen des Konverters (+ Hebelarms); katalytische Domäne wird in Richtung Z-Linie verschoben. 3) Myosinkopf bindet an Aktin mit niedriger Affinität. 4) Strukturumlagerung im Myosinkopf => Hochaffine Bindung an Aktin. 5) Konverter (+ Hebelarm) wird umorientiert => Aktin und Myosin werden 6-8 nm verschoben. Phosphat dissoziiert ab = Kraftschlag (erster Teil). 6) Weiteres Umklappen von Konverter und Hebelarm => Aktin und Myosin werden 2-4 nm verschoben = Kraftschlag (zweiter Teil). ADP dissoziiert ab. 1 Kraftschlag => ~1% Reduzierung der Sarkomerlänge. Myosinkopf ist jetzt Nukleotid-frei, und hochaffin gebunden an Aktin. Nach ~1 ms wird ein neues ATP-Molekül binden und der Zyklus kann neu starten. Zyklus kann ~5-50 mal pro Sekunde laufen => z.b. 20% Verkürzung der Sarkomerlänge. Totenstarre: Mangel an ATP (wird nicht mehr neu gebildet). Was passiert dann? Rigorkomplex von Aktin und Myosinkopf. Ca 2+ -Regulierung: Aktivität über Ca 2+ -Konzentration im Sarkolemma reguliert.

3 Bei niedrigen Konzentrationen (~100 nm = 10-7 mol/l) verhindern Troponin + Tropomyosin den Schlag, indem sie die hochaffine Bindung von Myosin und Aktin verhindern. Höhere Konzentrationen ( mal höher): Troponin C bindet Ca 2+, Troponin I wird umgelagert, Troponin T Konformation wird geändert, Tropomyosin wird weggedrückt, Myosinbindungstellen werden freigesetzt. Wenn die Ca 2+ -Konzentration sinkt => umgekehrter Mechanismus, Muskel erschlafft.

4 2. Stunde: Elektromechanische Koppelung Skelettmuskelfasern werden durch die neuromuskuläre Endplatte erregt (Neuromuscular Junction, NMJ). Muskeln sind efferent innerviert von Motoneuronen. Ein Motoneuron innerviert mehrere Muskelfasern = eine motorische Einheit => bestimmt die Abstufbarkeit der Kräfte (wie?). Wie bereits in frühere Vorlesungen erklärt: Aktionspotenziale über myelinisierte Nervenfasern zu NMJ geleitet hier sind präsynaptische Endknöpfchen, in Kontakt mit Muskelfasern Ca 2+ steigt in der NMJ (wie?) Exozytose von Präsynaptischen Vesikeln (wie?) Acetycholin-Freisetzung an den aktiven Zonen (was sind die?) ~200 Vesikel freigesetzt pro Endplatte, ~2-7-fach mehr als benötigt für ein Aktionspotenzial im Muskel. Diffusion durch den synaptischen Spalt Bindung an nikotnische Acetlycholinrezeptoren, AChR (im Sarkolemma). Oberfläche ist an dieser Stelle vergrößert durch subsynaptische Einfaltungen, hohe Rezeptor- Dichte Acetlycholinrezeptoren = kationische Kanäle Depolarisation => Endplattenpotenzial (exzitatorisches postsynaptisches Potenzial, EPSP, ~40-70 mv), überschwellig. Aktionspotenzial im Muskel. Depolarisation (Na + ), später Repolarisation (K + ). Acetylcholin durch Cholinesterase in Acetat und Cholin transformiert. Cholin wird in die Präsynapse gepumpt (Na + /Cholin Kotransporter). In Muskelfasern: Aktionspotenzial am Sarkolemma: Freigabe des Querbrückenzyklus = elektromechanische Koppelung. AP breitet sich mit 3-5 m/s aus. Röhrenformige Einstülpungen des Sarkolemms bringen AP ins Innere der Fasern = Transversale Tubuli (T-Tubuli) => an Grenzen zwischen A- und I- Banden. Ein Membransystem tief im Sarkoplasma = sarkoplasmatisches Retikulum = Ca 2+ - Lager. Besteht aus longitudinalen Röhren, erweiterten Endbezirken (terminale Zisternen). Enge Kontakte mit T-Tubuli, an beiden laterale Seiten jedes Sarkomers => Triaden- Strukturen. Hier liegen in der T-Tubuli-Membran spannungsgesteuerte Ca 2+ -Kanäle, Dihydropyridin-Rezeptoren (DHPR). DHPRs im engen Kontakt mit Ca 2+ -Kanälen in der Membran der terminalen Zisternen = Ryanodin-Rezeptoren, RyR (binden Ryanodin, ein Pflanzenalkaloid). AP => Umlagerung von DHPR => Öffnung von RyR => Ca 2+ strömt in die Zelle ein Troponin, Tropomyosin-Aktivität (siehe oben, Stunde 1) => Kontraktion. Latenz =10-15 ms. Muskelerschlaffung (Relaxation): Ca 2+ -ATPasen in sarkoplasmatischen Retikulum pumpen Ca 2+ in die longitudinalen Röhren (dort ~1 mm). Dissoziation von Ca 2+ von Troponin C, etc. (siehe oben, Stunde 1). Pharmakologie: Tubocurarin: hemmt AchR kompetitiv => Muskelrelaxation

5 Bungarotoxin: hemmt AchR nicht-kompetitiv => Schlangengift. Botulinumtoxine: schneiden SNAREs, Vesikelfusions-Moleküle. Gebildet von Bakterien (Clostridia) => Lebensmittelvergiftungen (kann tödlich sein). Therapeutisch => gegen überhöhte Muskelspannung. Koffein: aktiviert die RyR, eine Kontraktur kann folgen (siehe unten). Störungen: Kontraktur: Aktivität ohne APs, z.b. durch lokale Depolarisation Auto-Antikörper gegen AchR => Abbau von AchRen => Myasthenia gravis. Mutationen in Na + -Kanälen die zu einer verzögerten Inaktivierung führen = langanhaltende Kontraktionen = Myotonie => verstärkter K + -Verlust = Hyperkaliämie => stärkere Depolarisation => Na + -Kanal-Inaktivierung => Paralyse (familiäre hyperalkaliämische periodische Paralyse). Mutationen im Ryanodin-Rezeptor: können bei Narkosen mit Halothan zu massiver Ca 2+ -Freisetzung führen => Massive Kontraktion => Anstieg der Körpertemperatur.

6 3. Stunde: Muskelkontraktion Muskelmechanik Muskelenergetik Kontraktion: Für eine motorische Einheit gilt die Alles-oder-Nichts Regel (warum?). Ein AP => eine Muskelzuckung (Einzelzuckung). Die Amplitude von einer Einzelzuckung ist ~konstant (warum?). Zeitliche Abschnitte: Latenzzeit, Gipfelzeit, Erschlaffungszeit Nicht alle Muskelfasern sind identisch: Langsame Muskelfasern (Typ I), reich an Myoglobin ( rote Muskeln ), mit langsamen Myosinformen, und einem längeren Kraftbeitrag pro verbrauchtem ATP Molekül. Schnelle Muskelfasern (Typ IIA, IIB): weniger Myoglobin ( weiße Muskeln ), schnelle Myosinisoformen, kürzerer Kraftbeitrag pro ATP Molekül,. IIA: geringe Ermüdbarkeit; IIB: starke Ermüdbarkeit. IA: meistens tonisch; IIA: phasisch/tonisch; IIB: phasisch. Was bedeutet tonisch/phasisch? Wenn der Abstand zwischen zwei Aktionpotenzialen kleiner als die Dauer einer Einzelzuckung ist (1 AP = wenige ms; Einzelzuckung = ms) => Überlagerung (Superposition) => große mechanische Antwort. Wenn die Muskelfasern sich noch etwas entspannen zwischen APs => unvollständige tetanische Kontraktionen. Wenn der Abstand zwischen APs kleiner als ~1/3 der Dauer einer Einzelzuckug wird (Verschmelzungsfrequenz) => vollständige (glatte) tetanische Kontraktion (glatter Tetanus). Die Kraft im Tetanus ist 3 bis 10-fach größer als bei Einzelzuckungen. Bei schnellen, willkürlichen Bewegungen feuern die Motoneuronen APs mit Frequenzen von 6-8 Hz => repetitive Kontraktionen => Kraft erhöht (Tetanus). Durch Aktivierung zusätzlicher motorischer Einheiten (Rekrutierung) kann die Kraft noch mehr erhöht werden. Die Aktivität motorischer Einheiten kann durch Elektromyographie untersucht werden. Langfristig kann die Kraft durch Hypertrophie bzw. Atrophie moduliert werden. Hypertrophie: die Dicke der Muskelfasern nimmt zu, durch Training (erhöhte Proteinsynthese). Atrophie: erhöhter Proteinabbau; bei Ruhigstellung, Denervierung, Alterung. Muskelmechanik: Isolierte, nicht erregte Muskeln nehmen ihre Gleichgewichtslänge ein. Die Gleichgewichtslänge ist etwas kleiner als die Muskellänge im Skelett (Ruhelänge). Wird der Muskel über die Gleichgewichtslänge gedehnt => passive Rückstellkräfte (=> meistens durch Titinmoleküle; wie?). Auftragung von Passiven Kräften vs. Muskellänge = Ruhe-Dehnungs-Kurve. Isotonische Kontraktionen: Der Muskel verkürzt sich bei konstanter Kraftentwicklung oder konstanter Belastung. Z.B. beim Anheben eines Gewichtes mit konstanter Geschwindigkeit. Isometrische Kontraktionen: Die Kraft ändert sich ohne eine Änderung der Muskellänge ohne eine Änderung der Sarkomerlänge (=> elastische Verformung des Myosinkopfes, Dehnung der Aktin- und Myosinfilamente). Was wäre hierfür ein Beispiel? Auxotonische Kontraktionen: Länge und Kraft ändern sich gleichzeitig (z.b. bei Gelenkbewegungen). Positiv auxotonische Kontraktionen = die Last steigt mit der Verkürzung an; negativ auxotonische Kontraktionen = Gegenteil. Unterstützungskontraktionen: zwei Phasen: eine isometrische Phase, und eine isotonische oder auxotonische Phase. Z.B. das Hochheben eines Gegenstands: erste

7 Phase isometrisch bis die Kraft dem Gewicht des Gegenstandes entspricht, und zweite Phase, das Anheben, isotonisch. Anschlagkontraktionen: zwei Phasen: eine isotonische Phase und eine isometrische Phase. Z.B. beim Kauen. Kontraktionsformen, bei denen die Muskeln sich verkürzen = konzentrische Kontraktionen. Kontraktionsformen, bei denen die Muskeln sich verlängern (sich dehnen) = exzentrische Kontraktionen. Die Sarkomerlänge hat einen großen Einfluss auf die isometrische Kraft. Maximale Kraft zwischen 2-2,2 µm. Über 2,2 µm => Kraft sinkt mit abnehmender Überlappung zwischen Myosin und Aktin. Unter 2 µm => Kraft sinkt mit der Doppelüberlappung der Myosinfilamente mit Aktinfilamenten beider Sarkomerhälften und der Kollision der Myosinfilamente mit den Z-Scheiben. Muskelarbeit = Last x Hubhöhe / Kraft x Weg. Mechanische Leistung = Kraft x Verkürzungsgeschwindigkeit. Muskelarbeit und Leistung sind bei mittlerer Belastung am größten. Muskelkater: Muskelschmerzen Stunden nach ungewohnten Muskelbelastungen => Anschwellen in Muskelfasern. Ursache = Mikroläsionen, besonders im Bereich der Z-Scheiben => Autolyse zerstörter Faserstrukturen. Muskelenergetik: ATP: normalerweise bei ~5 mm, kein Absinken wahrend Muskelaktivität. Regeneration durch 3 Mechanismen: 1) Anaerob-alaktazid: Kreatinphosphat + ADP = Kreatin + ATP. Kein Sauerstoffverbrauch, kein Lactat. = Lohmann-Reaktion (geht in beide Richtungen!). 2) Anaerob-laktazid: Glycolyse (Abbau von Glucose, die aus Glykogenabbau kommt). Glykogen zu Glucose bringt 3 Mol ATP pro Mol Glucose; Abbau von Glucose zu Lactat => 2 Mol ATP. 3) Aerob-alaktazid: oxidative Phosphorylierung in den Mitochondrien (in der Atmungskette). Energiequellen: Kolenhydrate, Fettsäuren. Wirkungsgrad: unter optimale Bedingungen, 40-50% der chemischen Energie wird in mechanische Arbeit umgewandelt % wird als Wärme freigesetzt. Die Regeneration von ATP in der Erholungsphase wird auch zu Wärmeverlusten führen => zusätzliche Verluste, die den Gesamtwirkungsgrad des Muskels um bis zu ~30% senken. Muskelermüdung: die Abnahme der Muskelkraft bei anhaltenden Bewegungen. Zentral (Reduktion der Willkürinnervation); Ermüdung der Präsynapse; periphere Ermüdung = Abnahme der Muskelkraft selbst.

8 4. Stunde: Reflexe Reflexe: stereotype Antworten auf spezifische Reize. Spinale Reflexe: Rückenmark. Rückenmark: Geteilt in Substantia grisea (grau; Schmetterlingsform; zentral) und Substantia alba (weiß, am Rand). Substantia grisea wird in zehn Schichten (I-X) unterteilt. Hinterhorn: hier treten die sensorichen Afferenzen ein (Primärafferenzen). Vorderhorn: motorische Ausgänge. Der Reflexweg: 1) Der Rezeptor: registriert die Reize (= Sensor). 2) Afferenzen: Signalleitung zum ZNS. 3) Verarbeitungssystem (z.b. ZNS) 4) Efferenzen: Signalleitung zum Effektor 5) Effektor: zur Ausführung der Reaktion Wenn Rezeptor und Effektor in demselben Organ lokalisiert sind, spricht man von Eigenreflexen (z.b. Achillessehnenreflex). Solche Reflexe sind oft monosynaptisch die Afferenzen sind über eine einzelne Synapse mit den Efferenzen verbunden. Nicht im selben Organ: Fremdreflexe (z.b. Pupillenlichtreflex) sie sind generell polysynaptisch. Sensoren der spinalen Motorik: Muskelspindeln: Dünne, kurze Muskelfasern, von einer spindelförmigen Kapsel umgeben (aus Bindengewebe). Einige mm lang. Diese Muskelfasern = intrafusale Fasern (alle anderen = extrafusale Muskelfasern). Kernkettenfasern: kürzer, dünner, die Kerne sind hintereinander angeordnet Kernsackfasern: mit Bereichen, in denen die Kerne dicht zusammen gebündelt sind. Etwa 2-mal langer und größer als Kernekettenfasern. Beide Arten von Muskelfasern sind primär sensible Endigungen, Ia-Fasern (Ia- Afferenzen) innerviert. Ia = großer Durchmesser (~15 µm), myelinisiert. Werden Signale schnell oder langsam fortgeleitet? Eine weitere afferente Innervation: Gruppe II (Durchmesser ~5-6 µm, myelinisiert) = sekundär sensible Endigungen. Efferente Innervation: Axone von Gamma-Motoneuronen (2-8 µm); für extrafusale Muskelfasern, Innervation durch alpha-motoaxone (12-21 µm). Gamma-Endplatten auch Kernsackfasern, Gamma-Endnetze auf Kernkettenfasern. Die Efferenzen modulieren die Schwelle (was ist das?) und die Empfindlichkeit der Muskelspindeln => Erregung durch Gamma-Efferenzen bestimmt den Dehnungszustand und so die Empfindlichkeit. Die Aktivierung von Gamma-Motoneurone kann zu einer intrafusalen Kontraktion führen, die die Länge und Spannung des Muskels nicht ändert, aber die Sensoren aktiviert. Liegen parallel zur Muskulatur. Messen die Länge und Längenänderung des Muskels Sehnenorgane: Verzweigte, myelin-lose Nervendigungen, in den Sehnen. Umhüllt durch eine Kapsel (~1 mm lang).

9 Wenn die Muskeln kontrahieren, quetschen die Sehnenstränge die Nervendigungen => Aktivierung. Die Nervendigungen => zu myelinisierte Nervenfasern, µm Durchmesser = Ib- Fasern. Liegen in Serie zur Muskulatur. Registrieren die Spannung im Muskel. Muskeldehnungsreflexe: Eigenreflexe, zur Köperstabilisirung. Die einfachsten spinalen Reflexe. Phasischer Dehnungsreflex: Afferenzen der Ia-Fasern (von der Spindel) etablieren synaptische Kontakte mit alpha-motoneuronen => monosynaptisch. Wenn die Spindelafferenzen synchron gereizt werden, elektrisch oder durch eine aufgezwungene Muskeldehnung, wie bei einem Schlag mit dem Reflexhammer, führt der Reflex zu einer Verkürzung des Muskels = T-Reflex. Tonischer Dehnungsreflex: => von Kernkettenfasern => Afferenzen zu Interneuronen (erste Synapse) => die verschalten auf alpha-motoneuronen (zweite Synapse) = ein disynaptischer Reflex. Dient zur Stabilisierung der Muskellänge. Modulation und Quantifizierung von Dehnungsreflexen: Latenz ist konstant (warum?), Intensität ist modulierbar Intensität ist abhängig von: 1) Reizstärke, die die Zahl der aktivierten Muskelspindeln bestimmt; 2) Aktivität von Gamma-Motoneuronen; 3) Hemmung der Alpha-oder Gamma- Motoneurone; 4) Vordehnung der Muskels; 5) Stärke der Vorinnevation Klinisch-relevante Messungen: Die Schwelle für die Auslösung sollte gleich sein, und in einem Normalbereich liegen. Reflexe ausgelöst durch Reflexhammer. Um den Einfluss der Vorinnervation zu messen, misst man die Verstärkung der Reflexantworten nach einem kraftvollen Verhaken und Auseinanderziehen der Hände (Jendrassik-Handgriff), oder auf-die-zähne-beißen => die Erregbarkeit der motorischen Einheiten rückt näher zum Schwellenwert. Es ist schwierig, Reflexe zu standardisieren mit einem Reflexhammer => für neurophysiologische Zwecke ist es einfacher einen elektrischen Reiz zu nutzen => H- Reflexe, nach dem Physiologen Paul Hoffman. Bei niedrigen Reizen werden die Ia- Afferenzen selektiv erreicht, und nicht die Alpha-Efferenzen. Ein Muskelspindelbedingter Reflex folgt. H-Reflexe => im EMG sind eine H-Welle (Reflex-bedingt, Latenzzeit ms) und eine M-Welle (Latenzzeit 5-10 ms) zu sehen. Die H-Welle folgt dder synaptischen Erregung der Alpha-Motoneurone, nach direkter elektrischer Aktivierung von Ia-Afferenzen. Die M-Welle = direkte Aktivierung von Alpha-Axonen. Warum ist die Latenz unterschiedlich? Fremdreflexe: Interneurone sind zwischen Afferenzen und Efferenzen geschaltet. Dienen zum Körperschutz (Lidschlussreflexe, Fluchtreflexe, etc). Latenzzeit, Dauer, Amplitude sind alle variabel (warum?) Habituation Flexorreflex: schmerzhafte Reizung führt zu einem Wegziehen der betroffenen Extremität durch Gelenkenbeugung (Flexion). Z.B. Fussohlenreflex.

10 Afferenzen: Keine homogene Fasergruppe: kutane Nozizeptoren, hochschwellige Afferenzen der Tiefensensibilität, sekundäre Muskelspindelafferenzen (II). Die ipsilateralen Extensoren werden gleichzeitig gehemmt.

11 5. Stunde: Hemmung Mechanismen Reziproke antagonistische Hemmung: Ia-Afferenzen (von Muskelspindeln) bilden hemmende Verbindungen zu antagonistischen Alpha-Motoneuronen Bedeutung: die Aktivierung des Agonisten führt in wenigen Zehnteln von Millisekunden zu einer Hemmung der ipsilateralen Antagonisten Hemmung in Antagonisten => die Spindeln in diesen Muskeln werden entdehnt, sodass sie die Antagonisten nicht mehr erregen und die Agonisten nicht mehr hemmen. Das Wegfallen der Hemmung (z.b. hier in den Agonisten) = Disinhibition. Wofür könnte die antagonistische Hemmung gut sein? Längenkontrollsystem. Autogene Hemmung: Golgi-Sehnenorgane hemmen die homonymen Alpha-Motoneurone (über Interneurone), und aktivieren gleichzeitig Alpha-Motoneurone der Antagonisten. Aktive Kontraktion => die lösen APs aus, über Ib-Afferenzen. Synapsen mit Alpha- Motoneuronen von Antagonisten und mit inhibitorischen Ib-Interneuronen. Die Interneurone bilden Synapsen mit Alpha-Motoneuronen des Agonisten => Hemmung der agonistischen Aktivität. Die autogene Hemmung wird die Muskelspannung konstant halten. Die Interneuronen stehen unter starker Kontrolle der supraspinalen motorischen Zentren. Interneuronen sind durch absteigende Bahnen moduliert: Bahnung (Fazilitation) und Hemmung (Disfazilitation) Im Interneuronverband => multimodale Integration der verschiedenen Afferenzen (welche?) Rekurrrente (rücklaufenbde) Hemmung (Renshaw-Hemmung): Rückwärtshemmung (antagonistische, autogene = Vorwärtshemmungsarten) Rekurrente Axonkollateralen von Alpha-Motoneuronen aktivieren hemmende Interneuronen (Renshaw-Zellen) die dann auf die Motoneurone zurückprojizieren Funktion: überschießende Antworten von Muskeln verhindern Präsynaptische Hemmung: Die Motorik wird vom ZNS gezielt beeinflusst. Absteigende Bahnen innervieren die präsynaptischen Endigungen der Ia-Fasern. GABA wird freigesetzt und führt zu einer primär afferenten Depolarisation Wie könnte eine Depolarisation hier entstehen? Warum ist das ungewöhnlich? Die synaptischen Eingänge von Ia-Fasern sind inhibiert Worin liegen die Unterschiede zur autogenen Hemmung? Status von Alpha-Motoneuronen? Innervationsstille (silent period): Es ist keine klassische Art von Hemmung Nach Ablauf eines monosynaptischen Reflexes (z.b. T-Reflex) ist die Erregbarkeit der Motoneurone für ms vermindert.

12 Verschiedene Faktoren: Kontraktion führt zu einer Entlastung der Muskelspindeln => Erregung durch Ia- Fasern wird vermindert Aktivierung von Golgi-Sehnenorganen => Hemmung (welche Art?) Aktivierung von Alpha-Motoneuronen wird eine bestimmte Art von Hemmung bringen In den Motoneuronen kommt es zu einer Hyperpolarisationsphase. Warum?

13 6. Stunde: Stützmotorik vs. Lokomotion Stützmotorik: Regelkreise (nicht nur Hirnstamm oder Mark) ermöglichen die aufrechte Körperhaltung: Normalerweise keine willkurlichen Bewegungen benötigt. Motorische Hirnstammzentren: lateral gelegenes motorische Kerngebiet der Formatio reticularis in der Medulla oblongata; medial gelegene motorische Kerngebiret der Formatio Reticularis; Nucleus vestibularis lateralis (Deiters); Nucleus ruber im Mittelhirn. Zwei Klassen von Efferenzen: 1) Tractus rubrospinalis und Tractus reticulospinalis lateralis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Flexoren erregen und dieextensoren hemmen; 2) Tractus vestibulospinalis und Tractus reticulospinalis medialis, die die Alpha- und Gamma-Motorneuronen von Extensoren erregen und dieflexoren hemmen. Haltereflexe = Stehreflexe. Bewahren das Gleichgewicht. Sie nutzen Informationen über die Position, die durch die vestibulären und visuellen Systeme vermittelt werden. Zusätlich, auch Informationen von Rezeptoren der Halsmuskulatur => Position des Köpfes gegenüber der Wirbelsäule. Änderung der Kopfstellung relativ zur Körperstellung => Korrektur der Tonusverteilung der Körpermuskulatur = tonische Halsreflexe. Zerstörung höherer motorischer Zentren => diese Hirnstammreflexe werden chronisch enthemmt. Stellreflexe: Sensorische Information von Labyrinth, Halssensoren und Auge induzieren Stellreflexe Körper richtet sich auf (liegende Stellung zu normaler Körperstellung) Als Labyrinth-Stellreflexe bezeichnet Analog oben => Hals-Stellreflexe Lokomotion: Rhythmusgenerator Viel komplexer, mehr als nur einfache Reflexe. Bewegung erfolgt durch komplexe Abfolgen von Kontraktionen der Beinmuskulatur. Die rhythmische Aktivität wurde 1911 von Graham Brown entdeckt. Spinale Rhythmusgeneratoren: für rhythmisches Gehen, Laufen oder Schwimmen. Zentraler Muskelgenerator (Central pattern generator, CPG) genannt Die einfachsten CPGs enhalten Neurone, die spontan APs auslösen. Andere können Depolarisationen weit über den anfänglichen Aktivitäts- Burst aufrechterhalten (Plateau Potenziale), wobei diese Aktivität stärker kontrolliert ist als bei einem einfachen Burst; wieder andere CPGs enthalten Interneurone z.b. können zwei Neurone, die sich gegenseitig inhibieren, ein oszillierendes System bilden, wenn jedes die Eigenschaft eines postinhibitorischen Rebounds hat (was könnte das sein?). Lösen auf äußere Reize hin eine komplexe Muskelaktivierung aus: z.b.berührung der Fußsohlen bei Neugeborenen => Schreitbewegungen Funktion kann durch absteigende monoaminerge Systeme des Hirnstamms moduliert werden

14 Die Bewegung erfordert eine Aktivierung bestimmter Muskelklassen, während andere inhibiert warden siehe beispielsweise Neunauge (Lamprey) Solche Aktivitäts-Bursts können im zentralen Rhythmusgenerator generiert werden. Dazu ist keine sensorische Signalverarbeitung erforderlich. Propriozeption reguliert den zeitlichen Ablauf und die Amplitude der Schrittfolgen. Mit anderen Worten gesagt: Muskelspindeln und Golgisehnenorgane sind an der Bewegungskoordination beteiligt. Lokomotion kann durch elektrische Reizung im Mittelhirn (lokomotorisches Zentrum) ausgelöst werden Schließlich wird die Bewegung von höheren Zentren kontrolliert, wobei es auch zur Koordination mit den sensorischen Sytemen kommt.

15 7. Stunde: Motorische Areale des zerebralen Kortex Die Mechanismen von Stützmotorik und Lokomotion sind primär im Rückenmark angelegt. Moduliert via absteigender supraspinaler Signale, durch Interneuronen (siehe oben). Hier werden multiple Signale summiert => z.b. multisensorische Konvergenz (siehe Sensorik Vorlesungen). Aufsteigende motorische Bahnen ziehen zum Kleinhirn und zur Retikulärformation. Bei zielmotorischen Bewegungen wird der Kortex eingeschaltet: Eine Idee über potentielle Bewegung (z.b. von den subkortikalen Motivationsarealen). Zuerst wird ein Bewegungsplan in den assoziativen Arealen des Kortex zusammengesetzt (posterior parietaler Kortex und präfrontaler Kortex). Beginnt ~0.8 Sekunden vor der Bewegung. Mittels EEG gemessen = Bereitschaftspotenzial. Danach wird ein Bewegungsprogramm in Teilen von Assoziationsarealen, Basalganglien und Kleinhirn entwickelt. Etwa 0.1 ms vor dem Bewegung = Prämotorpotenzial. Bewegungskommando, vom primären motorischen Kortex, ~50 ms vor Bewegungsbeginn = Motorpotenzial. Bewegung => Ausführung von Hirnstamm/Kleinhirn überwacht. Kortex: Aufbau: Brodmann, 1909, Artikel Vergleichende Lokalisationslehre der Großhirnrinde in ihren Prinzipien dargestellt auf Grund des Zellenbaues. Regional spezifische histologische Merkmale ermöglichen eine Untergliederung in 52 zytoarchitektonische Areale, als Brodmann-Areale bezeichnet. Areale: Primär sensorische Kortexareale (reagieren auf eine Sinnesmodalität). Primär motorische Kortexareale (steuern die Willkürmotorik). Sekundär (unimodeale) sensorische bzw. motorische Kortexareale (reagieren auf unterschiedliche Sinnesmodalitäten und kognitive Reize). Polymodale Assoziationskortizes (mit höheren kognitiven Funktionen befasst). Die kortikalen Areale besitzen eine Reihe von Gemeinsamkeiten: Aufbau aus Schichten (Laminae), parallel zur Oberfläche Neuronale Verbindungen in vertikaler Achse, innerhalb funtioneller Säulen (Kolumnen) Neuronale Verbindungen in horizontaler Achse (verbinden funktionelle Säulen) Eingangs- und Ausgangsstationen (= primären Quellen und Ziele der afferenten und efferenten Verbindungen) Neokortex (auch Isokortex gennant): 6 Schichten (Laminae): Von außen nach innen: Lamina I (Stratum moleculare): Zellarm; hauptsächlich Fasern und vereinzelte Interneurone Lamina II (Stratum granulosum externum): Kleinere bedornte Sternzellen Lamina III (Stratum pyramidale externum): Kleinere Pyramidenzellen Lamina IV (Stratum granulosum internum): Größere primärafferente bedornte Sternzellen, die Projektionen aus anderen Hirnarealen enthalten. Lamina V (Stratum pyramidale internum): Große Pyramidenzellen, die aus der Hirnrinde herausprojizieren Lamina VI (Stratum multiforme): Verschiedene Pyramiden- und bedornte Sternzellen sowie Interneurone.

16 Neurone des Kortex: Erregende Pyramidenzellen + hemmende (inhibitorische) oder erregende Interneuronen. Pyramidenzellen: 80% aller Neurone; lokal durch Axonkollaterale miteinander verbunden; Axone laufen zu anderen kortikalen Regionen- als Assoziationsfasern (ipsilateral) und Kommissurenfasern (zur kontralateralen Hemisphäre)- oder (<10%) zu anderen Bereichen (z.b. motorische Zentren im Hirnstamm). Axone der Pyramidenzellen = einzige Verbindungen, die den Kortex verlassen! Sternzellen: Dendritenreiche Interneurone, eingebaut in lokale Schaltkreise. Motorischer Kortex: Primärer motorischer Kortex (Area 4, M1) in der vorderen Wand des Sulcus centralis. Hier wird das Bewegungsprogramm durchgeführt. Supplementär-motorische Rinde (supplementary motor area, SMA) (Area 6). Bewegungen werden hier initiiert und geplant. PrämotorischeRinde (Premotor area, PMA) (auch Area 6). Bewegungsprogramm wird hier erstellt. Area 8 (frontales Augenfeld) für die äußeren Augenmuskeln. Motorische Assoziationsareale: posteriorer Parietalkortex (Area 5 und 7) und präfrontaler Kortex. Verarbeitung + Integration von Informationen. Schichten: wie oben, für andere kortikale Areale. Schicht IV ist wenig ausgeprägt. Größe Pyramidenzellen in Schicht V, die Betz schen Pyramidenzellen (~100 µm Durchmesser), deren Axonen bilden Tractus corticospinalis => Hauptausgangssystem aus dem motorischen Kortex, kommt hauptsächlich aus Areas 4 und 6. Tractus corticospinalis lateralis, 75-90% der Fasern Tractus corticospinalis medialis (ventralis) Beide innervieren Interneurone in der Pars Intermedia des Rückenmarks Nur ~2% der Axone des Tractus corticospinalis enden an Alpha-Motoneuronen! Dieser direkte corticospinale Weg zur Bewegung ist auf Handbewegungen ausgerichtet => Präzisionsgriff Ein indirekter Weg: Kollaterale zu Neuronen des Nucleus ruber und der Retikulärformation. Für zielmotorische Bewegungen (z.b. Klettern). Der primäre motorische Kortex: Der motorische Homunkulus Maßgebend für den Umfang der Repräsentation ist die Zahl der Neurone, nicht die Größe des Körperteils Organisation in funktionelle Säulen Läsionen führen zu motorischen Lähmungen (Paresen) auf der Gegenseite (warum diese Seite?). Lähmungen der Extremitäten (Hemiplegie, Hemiparese), faziale Parese. Ursache z.b. Hirninfarkt. Zur Untersuchung: transkranielle Magnetstimulation. Die Motoneuronen in M1 sind ms vor einer Bewegung aktiviert => eine Kontraktion wird folgen. Wenn der Bewegungsablauf behindert wird => über sensorische Bahnen wird der Kortex informiert => mit einer Latenz von ms werden M2- und M3-Antworten kommen = long-loop-reflexe. Dienen der Kontrolle won Bewegungen. Prämotorische Rindenfelder: Area 6, M2; SMA, PMA (siehe oben). Erstellen Bewegungsprogramme

17 Läsionen führen zu Defiziten in der Ausführung erlernter Bewegungen (Apraxien) Broca-Areal (Sprachproduktion) und das frontale Augenfeld sind auch in der PMA Projektionen aus dem motorischen Kortex: Tractus corticospinalis Läsion: Babinski-Reflex (Dorsalbewegung der Großzehe und Spreizen der anderen Zehen beim Entlangstreichen an der lateralen Fußsohle, normalerweise gehemmt) Läsion: Störungen der motorischen Geschicklichkeit, Lähmung. Spastik => wahrscheinlich ein Wegfallen thalamokortikaler Verbindungen, nicht Tractus corticospinalis Afferenzen zum Motorkortex: Thalamokortikaler Eingang => Informationen von Kleinhirn, Basalganglien, mediallemniskalen System Kortiko-kortikale Eingänge, über Assoziationsfasern Aufsteigende extrathalamische Fasersysteme

18 8. Stunde: Basalganglien Die Basalganglien = Kerngebiete des Striatum, des Thalamus und des Mittelhirns, bilateral unter Kortex, parallel zum Kortex geschaltet. Massive neokortikale Eingänge, hauptsächlich vom Assoziationskortex. Efferenzen über motorischen Thalamus zu den motorischen Abschnitten des Kortex. Hemmende Funktion Funktion bei Initiierung und Terminierung komplexer Bewegungen => welche Art von Bewegung einer gegebenen Situation oder Aufgabe angemessen ist. Selektion und Prozessierung von motorischen und nicht-motorischen Handlungsmustern Verschiedene Transmittersysteme: Glutamat (erregend) GABA (hemmend) Dopamin (über D1-Rezeptoren erregend, im direkten Weg; über D2-Rezeptoren hemmend, im indirekten Weg, siehe unten). Acetylcholin (hemmend) Anatomie: 4 Kerne Striatum = Eingangsstation zu den Basalganglien. Geformt von Nucleus caudatus, Putamen, Nucleus Accumbens. Striatum = parallel somatotop angeordnetes System (was ist das?). 95% der Neurone = GABA-erg. Andere = Neuropeptide. Globus pallidus. Teil des Thalamus. Substantia nigra, im Mittelhirn lokalisiert. Hoher Gehalt an Melanin. Pars compacta (Dopamin), Pars reticulata (GABA). Nucleus subthalamicus. Eingänge/Ausgänge Die Meisten in das Striatum Aus nahezu dem gesamten Kortex, erregend (Glutamat). Erregende Eingänge vom Thalamus, heterogene Eingänge von der Substantia nigra pars compacta Ausgänge von hemmenden Neuronen des Globus pallidus pars interna (GABA) und der Substantia nigra pars reticulata (GABA), zum Thalamus. Von Thalamus => erregende Projektion in den Kortex (z.b. frontaler Kortex). => Kortiko-thalamo-Kortikale Rückkoppelungsschleife (loop) Zwei parallele synaptische Verschaltungswege: Direkter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars interna und zur Substantia nigra pars reticulata => von beiden zum motorischen Thalamus. Hier sind zwei hemmende Systeme hintereinander geschaltet So wird die Aktivität in Striatum zu einer Disinhibition im Thalamus führen => Aktivierung in Thalamus und Kortex. Die Disinhibition aktiviert die Neuronen nicht, aber macht sie aktivierbar. Die Neurone im Globus pallidus sind tonisch aktiv, und werden (wenn nicht inhibiert) GABA freisetzen

19 Indirekter Weg: vom Striatum zum Globus pallidus pars externa, dann zum Nucleus subthalamicus. Von hier aktivieren Neurone denglobus pallidus pars interna und die Substantia nigra pars reticulata => Inaktivierung in Thalamus und Kortex. Ein zusätliches System, interner Weg: GABAerge Projektionen aus dem Striatum in Substantia nigra pars compacta + eine hemmende dopaminerge Rückprojektion von Substantia nigra pars compacta zum Striatum. Direkter Weg ist bewegungsfördernd, indirekter Weg funktioniert als Bremse Vier funktionelle Rückkoppelungsschleifen (loops): Skelettmotorische Schleife (Körpermotorik) Okulomotorische Schleife Kognitive (präfrontale) Schleife (Beteiligung an kognitiven Funktionen) Limbische Schleife (Ausdrucksmotorik Mimik, etc.) Pathologie: Dopaminmangel: die Aktivierbarkeit der thalamokortikalen Strukturen wird herabgesetzt. Mangel an Dopamin wird mittels L-Dopa ausgeglichen. Hypokinetische Bewegungsstörungen Parkinson-Erkrankung (Parkinson s Disease, 1817): verlangsamte Bewegungen (Bradykinese), erhöhter Muskeltonus (Rigor), Zittern in Ruhe (Ruhetremor, 3-5/s), veränderte haltungsbezogene Reflexe => Degeneration der dopaminergen Neurone in der Substantia nigra. Ursachen = Stress, Umweltgifte, Pestizide, alpha-synuclein Überproduktion. Auch MPTP, ein Verunreinigungsprodukt bei der Heroinsynthese, das durch Dopamin-Transporter im Zellen kommt, und toxisch ist. Parkinson s Disease => verstärkte Hemmung des motorischen Thalamus. Verschiedene Therapie-Methoden: Stammzelltherapie, Tiefe Hirnstimulation, Hirnschrittmacher Hyperkinetische Bewegungsstörungen: 1872, Huntington, 1:20,000 Personen. Verlust von GABA/Enkephalin Neuronen im Striatum => erhöhte Hemmung des Nucleus subthalamicus => disinhibiert den Thalamus. Keine Therapie (außer, z.b., Schutz vor oxidativem Stress Vitaminen, etc). Ballismus: Schädigung des Nucleus Subthalamicus; Bewegungen ähnlich zu Wurfbewegungen. Hemmende Neuronen des Globus pallidus pars interna sind nicht mehr aktiviert => Thalamus wird disinhibiert. Dystonien => Steigerung des Muskeltonus, abnormale Bewegungen, z.b. Torticollis. Athetosen => unwillkürliche, langsame wurm- oder schraubenförmige Bewegungen von Gliedmassen. Schädigung des Striatums.

20 9: Stunde: Kleinhirn Teil von Metencephalon (Hinterhirn) 10% des Gehirnvolumens, aber 50% der Neurone Steuerung der Motorik: Koordination, Feinabstimmung, unbewusste Planung, motorisches Lernen Anatomie: Eine kortikale Schicht (Kleinhirnrinde), Fasern innen (weiße Substanz) Ansammlungen von Nervenzellen in der weißen Substanz = Kleinhirnkerne => Nucleus fastigii, Nucleus interpositus, Nucleus dentatus Grobe Anatomie: Lobus anterior cerebelli (Vorderlappen), Lobus posterior cerebelli (Hinterlappen), und ein kleiner Lobus flocculonodularis (Flöcken-Knötchen-Lappen) Zentrale Streife = Vermis cerebelli (Wurm) Hemisphären: ein großer lateraler Teil und eine schmale interne Pars intermedia. Funktionelle Anatomie: Vestibulozerebellum (~Lobus flocculonodularis) erhält Eingänge vom Vestibularsystem (Axone von N. VIII und Vestibulariskernen), projiziert zu den Vestibulariskernen. Kontrolliert Augenbewegungen, Gleichgewicht. Spinozerebellum (~Vermis + Pars intermedia): Afferenzen von Rückenmark und Großhirnrinde, projiziert auf Nucleus fastigii und Nucleus interpositus. Kontrolle von Bewegungskommandos und der Lage von Extremitäten; Mimik. Zerebrozerebellum: der größte Teil des Kleinhirns; Afferenzen vom Großhirn (prämotorischer Kortex und supplementärmotorisches Areal) über pontine Kerne, projiziert auf Thalamus. Grobe Bewegungsentwürfe. Kleinhirnrinde: Regelmäßiger Aufbau: 3 Schichten, 5 verschiedene Neuronentypen Molekularschicht (Stratum moleculare, außen), mit hemmenden Neuronen (GABA) = Stern- und Korbzellen. Darunter die Purkinjezellschicht (Stratum ganglionare), mit Purkinjezellen (GABA). Diese stellen den einzigen Ausgang der Kleinhirnrinde dar => Axonen zu den zerebellären Kernen und dem lateralen Vestibulariskern (Nucleus deiters). Körnerzellschicht (Stratum granulosum). Körnerzellen (erregend, Glutamat), sehr viele (50 Milliarden). Auch hier Golgizellen (GABA), inhibieren die Körnerzellen. Eingänge: 1) Kletterfasern, von der Oliva inferior (Tractus olivocerebralis). Synapsen mit Dendriten von Purkinje-Zellen, erregend, niederfrequent (1-3 Hz). 1 Faser = ungefähr 200 Synapsen pro Purkinje-Zelle => einzelne APs von Kletterfaser werden die Purkinje-Zellen fast immer erregen. 2) Moosfasern, von Hirnstamm, Rückenmark; Information aus der Peripherie und Großhirnrinde (Tractus cortico-ponto-cerebellaris), hochfrequent (50-100Hz); aktivieren die Körnerzellen, die dann die Purkinje-Zellen erregen durch ihre Axonen, die Parallelfasern. 1 Parallelfaser => 1 Synapse mit Purkinje-Zelle. Einzelne APs konnen die Purkinje-Zellen nicht alleine erregen => Summation benötigt. 3) Modulierende Afferenzen aus den Raphekernen (Serotonin) und Locus coeruleus (Noradrenalin)

21 Moosfasern + Parallelfasern => Purkinjezellen werden zuerst erregt und dann durch Korb- und Sternzellen gehemmt => Zeitmuster! Das wird als Hemmung/Disinhibition weitergeleitet zu den Kleinhirnkernen => dann zu spinaler Ebene. So werden Purkinje-Zellen die überschwängliche Motorik hemmen. Die Purkinje- Zellen mussen gehemmt sein, um Bewegungen zu produzieren. Funktion: Vermis => Stützmotorik. Kontrolliert Körperhaltung, Muskeltonus, stützmotorische Bewegungen. Zusammen mit den Vestibulozerebellum (siehe oben) => Gleichgewicht, Okulomotorik, Augen-Kopf-Koordination. Pars intermedia => erhält vom Motorkortex eine Kopie des Bewegungsprogramms (Efferenzkopie), und vom spinozerebellaren Trakt die Information über die Durchführung der Bewegung. Differenzen werden erkannt => Korrekturen! Laterale Hemisphären => Verbindungen zwischen assoziativen Kortexarealen und Motorkortex. Benötigt für korrekte, schnelle, ballistische Zielbewegungen, die keinen zeitlichen Spielraum für Rückkopplungen bieten. Motorisches Lernen Bewegungen werden schneller und gleichmäßiger Klavierspielen, Skifahren, etc. Zelluläre Mechanismen? Long-term-depression Beispiel: Lidschlussreflex (Lidschluss durch akustischen Reix ausgelöst) Störungen: Läsionen: Rumpf-, Stand- und Gangataxie (gestörtes Zusammenspiel von Muskelgruppen) Dysmetrie (fehlende Zielgenauigkeit) Intentionstremor Dysarthrie (Sprechstörung) Nystagmus Störungen im Muskeltonus, Myperreflexie

22 10: Stunde: Erkrankungen der motorischen Einheit Neuronal bedingte (neurogene) oder muskulär bedingte (myopathische) Krankheiten Hauptsymptom: Skelettmuskelschwäche Andere Symptome: Unfähigkeit, die Muskeln zu entspannen (Myotonie) Krämpfe, Schmerz (Myalgie) Myoglobin wird mit Urin ausgescheiden (Myoglobinuria)) Diagnose: EMG-Antworten Messung der Muskelenzym-Aktivität im Serum Untersuchung der NervenleitfähigkeitNerve conduction studies Muskelbiopsie DNA-Analyse (warum?) Erkrankungen der Motoneurone: typischerweise akut oder chronisch: amyotrope Lateralsklerose (ALS). Es handelt sich um eine Motoneuronerkrankung, die zum Absterben der Neurone führt. Muskelschwäche und Atrophie Symptome beginnen mit schmerzloser Schwäche von Armen und Beinen, kann auch die Atmungsmuskeln betreffen Faszikulation (sichtbare Zuckungen), möglicherweise durch unkontrollierte ACh- Ausschüttung; es ist unklar, wie die Ausschüttung koordiniert wird, sodass es zu sichtbaren Zuckungen kommt.fasciculation (visible twitches), possibly due to uncontrolled Ach release; unknown how the release are coordinated to generate visible twitches. Fibrillation (nicht sichtbare Zuckungen), ausgelöst durch spontane Aktivität der Muskelfasern. In einigen Fällen kommt es zu Einbau zusätzlicher spannungsgesteuerter Calcium- und Natrium-Kanäle im Muskel => Schrittmacherartige Aktivität Oft kommt es zu Hyperreflexie, vermehrten Sehnenreflexen, die charakteristisch für Erkrankungen der oberen Motoneurone. Dysarthria Dysphagia Keine Therapiemöglichkeit bekannt Sehr wenige familiäre Fälle ((~5%), setwa 20% davon sind mit Mutationen in der Superoxide Dismuthse 1 (SOD1) assoziiert. Erkrankungen der peripheren Nerven: auch akut oder chronisch: Akut: Guillain-Barré Syndrom: Häufig Atemwegsinfektionen, aber nicht alle Autoimmunantwort, die die peripherewn Nerven angreift durch (im Blut?) zirkulierende Antikörper Behandlung: Plasmapherese Rückkehr zu Normalzustand möglich Chronisch: Genetisch: Charcot-Marie-Tooth Metabolisch: Diabetes, Vitamin B12-Mangel, Thiamin-Mangel Vergiftung: Blei, Alkohol Karzinom Immunerkrankungen

23 Diese Erkrankungen sind entweder demyelinisierend oder axonal. Erkrankungen der Skelettmuskulatur: entweder erblich bedingt oder erworben: Muskeldystrophien (erblich bedingt): Duchenne: nur bei Männern (X-chromosomal rezessiv), beginnt in den Beinen, Tod im Alter von Jahren. Facioscapulohumeral: autosomal dominant, bei Männern und Frauen, beginnt in der Pubertät, Schulter und Gesicht als erstes betroffen. Fast normale Lebenserwartung. Myotonische Muskeldystrophie: starke spontane Kontraktionen, halten an nach Kurarisierung, die Gehirnnerven sind daran beteiligt. Maligne Hyperthermie: Mutation in den Ryanodinrezeptoren der SR-Membran => unter Narkose steigt Ca 2+ unkontrollierbar an (siehe oben). Starke Kontraktionen, Wärmebildung. Kann zu Tod führen. Muskelkrämpfe: Krämpfe, Spasmen der Muskulatur: APs mit hoher Frequenz Auslösbar durch kurze, normale Willkürinnervation Therapie: Magnesium

24 11: Stunde: Pathologie II Reflex-Krankheiten: Segmentale Hypo- oder Areflexie. Schädigung der Afferenzen oder Zellkörper von Vorderhornzellen. Nicht segmental organisierte Hypo- oder Areflexie: Tumorkompression, Trauma, etc., die einene Nervenplexus befallen; sensomotorische Störungen Hyperreflexie: Funktionsstörungen in absteigenden Bahnen Gesteigerter Flexorreflex: chronischen Läsionen im Rückenmark Disinhibition: Strychnin Vergiftung: verhindert Glyzinbindung an Glyzinrezeptoren => simultane tetanische Kontraktionen von Agonisten und Antagonisten. Benzodiazepin als Antikonvulsivum eingesetzt. Tetanus (Wundstarrkrampf): Tetanus-Toxin (Clostridium tetani). In infizierte Wunden von Motoneuronen aufgenommen, retrograd transportiert, durch Transzytose in hemmende Interneurone transportiert. Schneidet VAMP2/Synaptobrevin (was ist das?), und blockiert die Glyzinfreisetzung. Muskelsteifheit, Muskelkrämpfe, Opistothonus. Therapie: Impfung mit inaktiviertem Toxin (Toxoid). Antibiotika, manchmal Beatmung notwendig. Querschnittslähmung: Muskel caudal von Läsion sind glähmt und schlaff (Muskelhypotonie). Später kann sich das Rückenmark (in Grenzen) re-organisieren (neue Synapsen). Schädigungen des Kleinhirns: Generell: siehe oben Charcot-Trias Syndrom: Diplopie (Doppelbilder), Ataxie (Gleichgewichts- oder Koordinationsstörungen), Dysarthrie (Sprechstörungen, Löwenstimme), Dysdiadochokinese (Unfähigkeit schnelle hintereinanderfolgende Bewegungen durchzuführen) Passiert bei akuter Alkoholintoxikation, bei Multipler Sklerose Morbus Parkinson: Siehe oben Die letzten Arten von Parkinson-Forschung in Göttingen

25 12: Stunde: Technologie Verschiedene Methoden, die für die Forschung eingesetzt werden: Elektrophysiologie: Einzelzellen, Muskel (EMG) Fluoreszenzmikroskopie (z.b. FM dyes) Calcium-basierte Fluoreszenz-Mikroskopie Elektroenzephalogramm (EEG) Bildgebende Verfahren für das Gehirn Klinische Untersuchungen Kraftmessungen