MUSKELERKRANKUNGEN MYASTHENIA GRAVIS MYASTHENIA GRAVIS Störung der neuromuskulären Übertragung MUSKELERKRANKUNGEN & ALS.

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1 MUSKELERKRANKUNGEN MUSKELERKRANKUNGEN & ALS F. ZIMPRICH FRITZ ZIMPRICH UNIVERSITÄTSKLINIK F. NEUROLOGIE Störung der neuromuskulären Übertragung Myopathien Motoneuronerkrankungen Block 19, SS 2014 MYASTHENIA GRAVIS MYASTHENIA GRAVIS n MG ist eine Autoimmunerkrankung n oft assoziiert mit Thymom oder Thymushyperplasie n durch Autoantikörper vermittelte Störung der neuromuskulären Übertragung Angela Vincent Nature Reviews Immunology 2002 n Antikörper gegen ACh-Rezeptor n vernetzen Acetylcholinrezeptoren n destruieren Endplattenarchitektur n blockieren ACh n Antikörper gegen MuSK 1

2 MYASTHENIA GRAVIS MYASTHENIA GRAVIS: BETROFFENE MUSKELN Leitsymptom: ist belastungsabhängige, abnorme Ermüdbarkeit der Muskulatur Extraokuläre Muskeln (Doppelbilder, Ptose) Gesichtsmuskulatur (Mimik!) bulbäre Muskeln (Schlucken, Sprechen Kauen) Extremitäten, axiale Muskeln Atem-muskulatur Unterscheidung okuläre MG versus generalisierte MG MYASTHENIA GRAVIS MYASTHENE KRISE Wer ist betroffen? Junge Frauen und ältere Personen! Akute respiratorische Insuffizienz, schwere bulbäre, Symptomatik, schwere generalisierte Schwäche, Entwicklung über Stunden bis Tage Auslöser: fast immer Infektionen oder iatrogen Alarmsignale Atemnot im Liegen Tachypnoe in Ruhe Verminderter Hustenstoß mit Aspirationsgefahr Schwere Schluckstörung 2

3 MYASTHENIA GRAVIS Differentialdiagnose: myasthene vs cholinerge Krise MYASTHENIA GRAVIS Auslösung einer Krise durch Medikamente möglich, insbesondere Antibiotika und Antimalariamittel MYASTHENIA GRAVIS DIAGNOSTIK: EDROPHONIUM-TEST MYASTHENIA GRAVIS DIAGNOSTIK: REPETITIVE STIMULATION Edrophonium (Tensilon ) kurzwirksamer AChE-Inhibitor Zielsymptom muß evaluierbar sein, Relative KI: Bradykardie, Asthma Durchführung: Edrophonium 10mg schrittweise i.v.beobachtung der Zielsymptomatik Interpretation: positiv bei Besserung des Zielsymptoms nicht absolut spezifisch aus Köhler+Sieb, Myasthenia gravis n Weitere diagnostische Maßnahmen n Antikörperbestimmung, repetitive Stimulation, Bildgebung Thymus Niederfrequente Serienreizung supramaximal Vergleich 5. versus 1. Summenpotentialamplitude Ein Dekrement von > 10% gilt als sicher pathologisch 3

4 NICHT-CHIRURGISCHE THERAPIEOPTIONEN DER MG Thymektomie Symptomatische Basistherapie Acetylcholinesterase-Inhibitoren Immunsuppressive Therapie Krisenintervention/ Intervall Therapie Corticosteroide Azathioprin Mycophenolatmofetil Ciclosporin A Tacrolimus Cyclophosphamid Methotrexat Rituximab Thymitis (lymphofollikuläre Hyperplasie) n Thymome Plasmapherese Immunadsorption IVIG MYASTHENIE - STERBLICHKEIT LAMBERT-EATON-SYNDROM Sterblichkeit (5-Jahre): 1935: 40%; heute < 4% Klinisch: Myasthenes Syndrom mit eher proximaler Schwäche, Beine > Arme Autonome Mitbeteiligung (Mundtrockenheit) Serologisch/ätiologisch: Antikörper gegen spannungsabhängige Calciumkanäle Assoziiert mit kleinzelligem Bronchial-Ca oder rein autoimmunologisch (jüngere Patienten) Angela Vincent Nature Reviews Immunology 2002 aus Köhler+Sieb, Myasthenia gravis 4

5 Myopathien allgemein MYOPATHIEN KLASSIFIKATION MYOPATHIEN Traditionell: rein klinische Klassifikation nach Verteilungsmuster Zeitverlauf Auftreten spezieller Symptome (Myotonien etc.) Vermeintlichen Ätiologie, Histologie Alternative Klassifikation nach molekulargenetischer Ursache des Defekts Myopathien allgemein TRADITIONELLE KLASSIFIKATION MYOPATHIEN Myopathien allgemein KLINIK - ABKLÄRUNG Muskeldystrophien Kongenitale Myopathien Entzündliche Myopahtien Myotonien und periodische Paralysen Entzündliche Myopathien Metabolische Myopathien Mitochondriale Myopathien Toxische und endokrine Myopathien Familienanamnese Autosomal dominant, rezessiv, mitochondrial, X-chromosomal, sporadisch mit Konsanguinität Muskulatur Symptome Krämpfe, Myotonien, Schmerzen, abnorme Ermüdbarkeit Sonstige Symptome ZNS, Augen, Endokrinologie, Syndromale Erscheinung 5

6 Myopathien allgemein KLINIK- ABKLÄRUNG Myopathien allgemein KLINIK- ABKLÄRUNG Labor: Enzyme (CK, GOT, GPT, LDH, Aldolase, Laktat, Pyruvat, Myoglobin), Vaskulitisparameter (v.a. ANAs, ANCAs), Anti -Jo-1,Anti-SRP, Anti-Mi2) EMG Evtl. Fahrradbelastungstest Laktatanstieg bereits bei geringer Belastung vor anaerober Schwelle MRT Axiale T1 ohne/mit KM, T2 Sequenzen Zur Unterscheidung von Ödem/Entzündung, Atrophie, Hypertrophie, fettiger oder narbiger Umbau, Verteilungsmuster Molekularbiologischer Testung alternativ möglich? Myopathien entzündlich ENTZÜNDLICHE MYOPATHIEN Myopathien entzündlich DERMATOMYOSITIS Dermatomyositis Polymyositis Einschlusskörpermyositis Systemische Vaskulitis Amyloidose Klinisch Akuter bis Subakuter Beginn, proximale Muskleschwäche Muskelschmerzen, v.a. nach Anstrengung Hautläsionen (Heliotropes Exanthem, Gottron Zeichen keratotisches Erythem auf Fingerrücken, Erythem an Streckseite von Gelenken) Massiv erhöhte CK und Aldolase- Werte, Jo-1 Antikörper paraneoplastische AK Myopathische Potentiale im EMG 6

7 Myopathien entzündlich DERMATOMYOSITIS Myopathien entzündlich POLYMYOSITIS Histologie Pathophysiologie: Angriff des humoralen Immunsystems auf Muskelkapillaren und Arteriolen perifaszikuläre Atrophie, ghost fibers, perivaskuläre Infiltrate (T- Zellen, B-Zellen), MHC-Klasse I an Muskelfasern, perivaskuläre Komplementablagerungen. Klinik: Subakuter Beginn, progredienter Verlauf, eher schmerzlose proximale Atrophien, Kein Exanthem, hohe CK Werte, EMG myogen Pathophysiologie: Zelluläres Immunsystem gegen nukleäre oder zytoplasmatische Autoantigene im Muskel (anti-jo-1, Mi-2, SRP, ANA) Biopsie: indiziert, da PM letztlich Ausschlussdiagnose Kein Cortison vor Biopsie WUSTL, Seidman, MD Myopathien entzündlich FALLBERICHT Myopathien entzündlich FALLBERICHT 30jähriger Mann, Beginn subakut über Wochen, progrediente Muskelschwäche + Atrophien, v.a. Schultergürtel/Becken Schluckbeschwerden, zeitweise subjektive Atemnot, Muskelkater und selten Wadenkrämpfe, keine Schmerzen CK bis , Jo-1 negativ EMG (M. deltoideus, pectoralis): myogenes Bild : Fibrillationspotentiale, positive scharfe Wellen, Pseudomyotonien, kurze niedrig-amplitudige MUAPs, nicht polyphasisch Histologie: mäßig ausgeprägt Fasernekrosen und Myophagien (Monozyten um Fasernekrosen), Regeneratfasern, nicht sehr spezifisch Weiterer Symptome im Verlauf: Entwicklung: Heliotropes Erythem, Gottron s Knötchen Diagnose: Dermatomyositis 7

8 Myopathien entzündlich Muskeldystrophien EINSCHLUSSKÖRPERMYOSITIS MUSKELDYSTROPHIEN Klinik Langsam chronischer Verlauf Asymmetrie, proximal und distal (DiffDiag zu DM und PM) Charakteristisch: Knie und Fußextension, Finger/Handflexoren Labor: CK normal bis leicht erhöht PNP oft gleichzeitig bestehend EMG: myogen und evtl. neurogen bei PNP Muskeldystrophien: klinische Klassifikation KLASSIFIKATION DER MUSKELDYSTROPHIEN NACH KLINISCHER ERSCHEINUNG Muskeldystrophien: klinische Klassifikation VERTEILUNGSMUSTER DER MUSKELSCHWÄCHE Gliedergürtelsyndrome Fazioskapulohumeroperoneale Syndrome Distal myopathische Syndrome Okulobulbäre Syndrome Spezielle Syndrome X-Chrom. Duchenne/Becker Dystrophien Emery-Dreifuss-Syndrom Dystrophia myotonica 8

9 Muskeldystrophien: klinische Klassifikation Muskeldystrophien: klinische Klassifikation PROBLEM MIT KLINISCHER PHÄNOTYPOLOGISCHER KLASSIFIKATION PROBLEM MIT KLINISCHER PHÄNOTYPOLOGISCHER KLASSIFIKATION Durch genetische Fortschritte klar, dass klinische Phänotypen ätiologisch sehr heterogen sind (genotypische Heterogenität)! Durch genetische Fortschritte klar, dass klinische Phänotypen ätiologisch sehr heterogen sind (genotypische Heterogenität)! d.h. Phänotyp nur ein variabler Aspekt der Erkrankung Für systematisches Verständnis molekularbiologische Sichtweise zielführender Muskeldystrophien: molekulare Klassifikation MOLEKULARGENETISCHE KLASSIFIKATION DER DYSTROPHIEN Schlüssel zum Verständnis ist Kenntnis der molekularen Zytoarchitektur der Muskelfaser 9

10 MOLEKULARE KLASSIFIKATION VON MUSKELDYSTROPHIEN/MYOPATHIEN EXTRAZELLULÄRE DEFEKTE Laminin α2 (Merosin): Extrazelluläre Domäne Sarkolemm Myofibrilläre, zytoskelettale Proteine Störungen im Myonukleus Lysosomale Erkrankungen Störungen des Engergiemetabolismus Verbindet Basallamina mit α-dystroglykan und DGP Störung führt zu mechanischer Instabilität und Bild einer Dystrophie mit narbiger Umwandlung des Muskelgewebes Kongenitale Muskeldystrophie 1A (CMD1A) Histologie: Fehlen von Laminin α2 in Immunhistochemie + entzündliche Infiltrate Integrin α7 Mechanische Stabilität Basallamina- Sarkolemm Kongenitale Muskeldystrophie Immunistochemie richtungsweisend Kollagen IV EXTRAZELLULÄRE DEFEKTE Mechanische Stabilität Basallamina- Interstitium Ullrich kongenitale MD unterschiedliche Varianten Histologie: Kollagenexpression vermindert/fehlend DEFEKTE AM SARKOLEMM/DGC α- und β-dystroglycan Verbindet Laminin über Dystrophin an Aktin-Zytoskelett Klinik: unterschiedliche, kongenitalen Muskeldystrophien, z.b: Fukuyama CMD, Muscle-Eye-Brain Disease 10

11 DEFEKTE AM SARKOLEMM/DGC Dystrophin Duchenne Muskeldystrophie (Schwere Funktionsstörung) Becker Muskeldystrophie (partielle erhaltene Funktion) Histologie: Reduzierte Immunfärbung für Dystrophin und andere Komponenten des DGC DUCHENNE MUSKELDYSTROPHIE X-chromosomal rezessiv 1 in Knaben, Mädchen können auch betroffen sein Beginn vor 5. Lj, progrediente proximale Muskelschwäche (Gower'sches Zeichen, Hyperlordose ) Um 12. Lj Rollstuhl Skelettdeformitäten Intellektuelle Beeinträchtigung möglich Lebenserwartung bis ca. 25, Insuffizienz der Atemmuskulatur DEFEKTE AM SARKOLEMM/DGC DEFEKTE AM SARKOLEMM/DGC Sarcoglycane Stabilisieren den DGC Verlust einer Untereinheit zu Störung des gesamten Sarkoglykankomplexes Gliedergürtelmuskeldystrophie (LGMD), klinisch ähnlich zur DMD Caveolin -3 Assoziiert mit DGC Signalfunktion Mutationen dominant negativ Unterschiediche Phänotypen LGMD1C, distale Myopathien, Rippling muscle disease, nur mild erhöhte CK-Werte 11

12 Dysferlin DEFEKTE AM SARKOLEMM/DGC Transmembranprotein, Calciumsensitiv, wichtig für Reparatur von Sarkolemmschäden Klinik: unterschiedlich von LGMD2B, Mioshi distale Myopathie, bis isolierte CK- Erhöhung MYOFIBRILLÄRE + ZYTOSKELETT-DEFEKTE Sarkomer Myotilin Aktin Troponin Titin Myosin heavy chain IIa Calpain-3 Desmin Miyoshi distal myopathy: Straight legs & Small calves (WUSTL) MYOFIBRILLÄRE + ZYTOSKELETT-DEFEKTE Titin Sehr großes, elastisches Protein zwischen Z und M-Linie, strukturelle Rolle Heterogene Klinik LGMD2A Tibiale Muskeldystrophie (Udd) Kongenitale Myopathien Cardiomyopathien MYOFIBRILLÄRE + ZYTOSKELETT-DEFEKTE Calpain-3 Protease, Bindet an Titin, wichtig für normale Sarkomerstruktur Verschiedene Phänotypen FSH; LGMD 2I, meist Skapula betroffen 12

13 DEFEKTE IM MYONUKLEUS DEFEKTE IM MYONUKLEUS Emerin und andere Proteine der inneren Kernmembran z.b: Laminin A/C, Nesprine Klinik: Emery-Dreifuss- Muskeldystrophie, Humeroperoneale Schwäche, früher Beginn Okulopharyngeale Muskeldystrophie PABPN1-Gen, regelt Transport von mrna ins Cytosol Klinik: meist typisch (prominent: Augenmuskeln, bulbär, Extremitätenschwäche milder) genetische Testung ohne Biopsie sinnvoll DEFEKTE IM MYONUKLEUS Myotone Dystrophien CTG triplet repeat Expansionen im DMPK-Gen (DM1) und ZFP9 (DM2) Toxic-Gain of function: Effekt in trans: pathologisches hairpin-loop mrna (durch CTG Expansion) stört Splicing-Maschinerie MYOTONE DYSTROPHIE (CURSHMANN- STEINERT) KLINIK Langsam progrediente, autosomal dominante Erkrankung mit variabler Klinik Klinik: Myotone Steifigkeit Distale Muskelschwäche Dysarthrie Variabel kognitive Symptome Katarakt, Endokrine Störungen Diagnose: EMG, Gentestung 13

14 DEFEKTE IM MYONUKLEUS FSHD (Facioscapulohumerale Dystrophie Verminderte Repeat-Länge einer Wiederholungssequenz am Chr.4 (unter 10 pathologisch, normal 11-50) Methylierungsstörung? Klinik: Schwäche Gesicht, Skapula, Extremitäten Klinisches Bild ausreichend informativ direkte genetische Testung sinnvoll LYSOSOMALE ERKRANKUNGEN Saure Maltase Mangel (Morbus Pompe, Glykogenose II) Autosomal rezessiv fehlender Abbau von Glykogen Klinisch kontinuierliches Spektrum von frühinfantil schwer bis adulter milder Manifestation Skelettmuskulatur, Herzmuskel ENERGIE-METABOLISMUS ENERGIE-METABOLISMUS Myophosphorylase-Mangel (Mc Ardle diseases, Glykogenose, V) Autosomal rezessiv Enzym im Glykogen-Abbau, rein muskulär Klinik: mild, verminderte muskuläre Belastbarkeit Mitochondriale Myopathien MELAS: Mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis, and stroke-like syndrome MERRF: Myoclonic epilepsy and ragged-red fibers Kearns-Sayre syndrome (KSS) Chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) Viele andere 14

15 VORDERHORNZELLERKRANKUNGEN n Spinale Muskelatrophien n Amyotrophe Lateralsklerose SPINALE MUSKELATROPHIEN n Progressive Muskelatrophien (Schwäche, reduzierter Tonus, Trinkschwäche,...) AMYOTROPHE LATERALSKLEROSE (ALS) n degenerative Erkrankung des ersten und zweiten Motoneurons n Inzidenz 2/ , n Prävalenz 8/ n Variabler Altersbeginn und Schweregrad (Typ 1-4) akut infantile bis adulte Formen, n Rascher progredienter Verlauf, mittlere Lebenserwartung 3 Jahre - Tod durch Ateminsuffizienz n Überleben durch künstliche Beatmung/Ernährung n Genetische Defekte im möglich SMN-Gen 15

16 AMYOTROPHE LATERALSKLEROSE (ALS) AMYOTROPHE LATERALSKLEROSE (ALS) n Normale kognitive Fähigkeiten (im späterem Verlauf Einbußen Frontotemporale Demenz?) n Keine sensiblen Störungen n Keine autonomen Störungen n Symptomatik n Periphere Paresen: Atrophien, initial distal betont, Faszikulationen, n Zentrale Paresen: spastischer Tonus, MER erhöht, Pyramidenbahnzeichen positiv n Meist keine Schmerzen AMYOTROPHE LATERALSKLEROSE (ALS) AMYOTROPHE LATERALSKLEROSE (ALS) n Diagnostik n Klinisches Bild! n Bestätigung durch Elektrophysiologie (pathologisches EMG spontane Denervierung) und Bildgebung (MRT Schädel/HWS) n Therapie n Riluzol verlängert Überleben um einige Monate n unterstützende Maßnahmen: Tracheostoma Ventilationsunterstützung und PEG Sonde n Ausschluss der Differentialdiagnosen (multifokale motorische Neuropathie, HWS- Myelopathie ) 16