Neue nuklearmedizinische Verfahren in Diagnostik und Therapie Neuroendokriner Tumore

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1 8. Berliner Informationstag für Patienten Berlin, 18. November 2006 Neue nuklearmedizinische Verfahren in Diagnostik und Therapie Neuroendokriner Tumore H. Amthauer CharitéCentrum6 für diagnostische und interventionelle Radiologie und Nuklearmedizin Klinik für Strahlenheilkunde, Bereich Nuklearmedizin und Ambulanzzentrum Campus Virchow-Klinikum Charité-Universitätsmedizin Berlin

2 Diagnostik Gliederung Somatostatin-Rezeptor-Szintigraphie / SPECT-CT Somatostatin-Rezeptor-PET / PET-CT Therapie Indikationsstellung Therapievorbereitung Durchführung der Therapie Therapiekontrolle Zusammenfassung

3 Diagnostik NET Klinik abh. von Tumorentität Tumormarker z.b. Chromogranin-A, Histologie CgA, NSE, Argentaffin, Synaptophysin, Bildgebung morphologische Diagnostik / funktionelle Diagnostik Ultraschall Endo.- US CT MRT morphologisch Sensitivität % % % % SRS SRS + SPECT PET PET-CT funktionell Sensitivität % % Plöckinger et al., Gastroenterology 2004

4 Octreoscan Somatostatin-Rezeptor Szintigraphie Somatostatin Rezeptor Szintigraphie (SRS) selektive Darstellung von SSTR MBq In-111-Octreotid i.v. Bildakquisition 4h, 24h + 48h p.i. Möglichkeit des SPECT-CT Korrelation mit morphologischer Bildgebung Pat.: 63 J, w, hepat. + lymph. metast. funktioneller NET (Rektum)

5 Somatotstatin-Rezeptor-Szintigraphie und CT

6 68 J, w, interaortocavale LK-Metastase eines NET SRS-SPECT-CT

7 SRS-SPECT-CT 56 J, m, mit Lebermetastasen eines NET; Primärtumorsuche NET des Rektums

8 SRS-SPECT/CT - Studie Lokalisation der NET- Manifestationen (n=25 Pat.) Leber Läsionen 32 Hybrid-SPECT/CT 32 / 32 Organe Skelett Pankreas Pulmo / 21 4 / 5 2 / 2 95,2% (59 / 62) Nebenniere 2 2 / 2 Lymphknoten mediastinal 8 7 / 8 87,5% Lymphknoten abdominal / 17 70,6% Gesamt / 87 90,8% *Referenzstandard: Biopsie, Verlauf Amthauer et al. Eur Radiol 2005

9 Somatostatin-Rezeptor-PET Ga-68-DOTATOC / -DOTANOC PET tracer Somatostatin-Analoga hohe SSTR-Affinität Peptide komerziell erhältlich Ge-68 / Ga-68-Generator Ga-68: T 1/2 = 68,1 min tracer verfügbar in 2h ~ 700 MBq / Elution HOOC HOOC N N N N = Radioisotop COOH O HN D-Phe Cys Tyr Thr(ol) S S Cys 1) Ga-68-[DOTA-DPhe 1,Tyr 3 ]-octreotide = Ga-68-DOTATOC HOOC HOOC N N N N COOH 2) Ga-68-[DOTA-1-NaI 3 ]-octreotide = Ga-68-DOTANOC Thr O HN D-Phe Cys NaI 3 Thr(ol) S S Cys Thr D Trp Lys D Trp Lys

10 Somatostatin-Rezeptor-PET: Tracerentwicklung Establishing a novel orthotopic mouse-model of pancreatic neuroendocrine tumors (NET): Imaging by 3T MRI and Animal PET. Stelter et al., Clin Cancer Research 2006, submitted Ga68-DOTATOC Ga68-DOTANOC

11 Tomographische Bildgebung: Funktion vs. Anatomie Komplementäre Charakteristika Sensitivität Räumliche Auflösung PET picomolar (10-12 M) > 3,5 mm ( 18 F) CT / MRT milli-/mikromolar (10-2 /10-6 M) < 1 mm Potenzielle Synergien

12 PET-MSCT Vollring-PET-Scanner + MSCT (2-64)

13 PET-MSCT

14 PET-CT Diagnostik: Neuroendokrine Tumoren

15 Somatostatin-Rezeptor-PET Ga-68-DOTATOC-PET vs. In-111-DTPA-OC-SPECT 4 Pt. bek. metastasierter NET a) 200 MBq In-111-DTPAOC, SPECT 4, 24, 48h p.i. b) 181 MBq Ga-68-DOTATOC, PET 45, 140 min p.i. Überlegenheit Ga-68-DOTATOC-PET in Detektion kleiner NET-Metastasen bzw. Metastasen mit geringer SSTR 2-Expression Ga-68-DOTATOC-PET/ CT vs. In-111-DTPA-OC-SPECT/ CT 36 Pt., bek. metastasierter NET Überlegenheit Ga-68-DOTATOC-PET 24/ 36 Pt. Detektion neuer Metastasen Tm/ Met. Darstellung: Beginn 20 p.i. Ureteren frei 40 p.i. sichere Darstellung 60 p.i. Kowalski et al., Mol Imaging Biol Aschoff et al., DeRöKo ABER: Arzneimittelrechtliche Zulassung noch nicht vorhanden!!

16 Therapiestrategien bei NET Kurative Therapie ist nur durch Resektion (R0) möglich Palliative Therapiestrategien Ziele: Zytoreduktion / Proliferationshemmung Kontrolle von Hypersekretionssyndromen

17 Radiorezeptortherapie Y-90-DOTATOC high-energy β-emitter E max 2,25 MeV HWZ: 2,7 d max. Reichweite: 12 mm Lu-177-DOTATOC/ -TATE medium-energy β-emitter (+ γ) E max 0,497 MeV HWZ: 6,7 d max. Reichweite: 2,1 mm Vorteil Y-90: Vorteil Lu-177: Energie/ Peptidmolekül/ Zelle crossfire im Tumor Volumenabdeckung bei inhomogener SSTR-Verteilung Energie-Absorption in kleineren Tumoren Nephrotoxizität Dosimetrie möglich Forrer et al., J Nucl Med.2005 de Jong et al., J Nucl Med.2005

18 Indikation: Radiorezeptortherapie - Metastasierter NET des GEP oder Bronchialsystems - Histologische Sicherung - nicht-kurativ resektables Tumorleiden - Progress der Tumorerkrankung unter vorangegangenen konventionellen Standard-Therapieregimen - Progress: Nachweis in zwei aufeinander folgenden Bild gebenden Staging-Untersuchungen innerhalb von 6 Monaten (SRS, PET)

19 Radiorezeptortherapie Klinisches Beispiel Patient: 62 Jahre, weibl. Gastrinom Duodenum ED 5/99, Z.n. Resektion Leberfiliae Z.n. Biotherapie und Chemotherapie mit 5FU/Streptozotocin/Folinsäure bis 6/2002 Progress der hepatischen Metastasierung sowie Zweitmanifestation im Pankreaskopf

20 Nachweis der Somatostatin-Rezeptor-Expression 111 In-Octreotide Ganzkörperszintigraphie und SPECT/CT (24 h p.i.) R V L L D R

21 Vorbereitung der Therapie Nierensequenzszintigraphie Nuklid / Kit Tc-99m / MAG-3 Dosis MBq iv Akquisition 0 40 p.i.

22 Dosimetrie Bestimmung der Aktiviätskonzentration in relevanten Organen/Tumoren 1 H P.i. 4 H P.i. 24 H P.i. & 48H P.i.

23 Dosimetrie Bestimmung der Aktiviätskonzentration in relevanten Organen/Tumoren ROI Messung -GK - Aktivitätsstandard - Referenz Region - Lunge -Herz - Leber - TM (Pankreas) - Milz -Nieren -Blase

24 Dosimetrie Berechnung der Residenzzeiten Residenzzeit = Ist die mittlere Verweildauer im Organ pro Aktivität (MBq)

25 Dosimetrie Ermittlung der Therapieaktivität unter Beachtung von Dosisgrenzen Kumulative Nierendosis muss bei Applikation von 13 GBq Y90-DOTATOC 27 Gy sein (Bundesamt für Strahlenschutz)

26 Durchführung der Therapie Nuklearmedizin Spezialstation Station 60, Campus Virchow-Klinikum

27 Durchführung der Therapie Grundlage: Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin Patienten, die offene radioaktive Stoffe zur Behandlung erhalten haben, sind nach der Verabreichung mindestens 48 Stunden stationär in den Kontrollbereich einer Therapiestation aufzunehmen. Die Neufassung der Richtlinie Strahlenschutz in der Medizin W. Kemmer, 1992

28 Radiorezeptortherapie Durchführung Prämedikation: 8mg Zofran i.v. (Antiemitikum, Serotonin-(5-HT3) Antagonist) Y90-DOTATOC: Nierenschutz mit Aminosäurelösung (2000 ml i.v./ Lysin u. Arginin) Yttrium-90-DOTATOC oder Lutetium177- DOTATE i.v. als Kurzinfusion Gesamtdosis in Abhängigkeit der Dosimetrie 2-3 Monate Intervall / 2-3 Zyklen

29 Radiorezeptortherapie - Individueller Heilversuch oder im Rahmen einer klinischen Studie - Ansprechrate: 21 70% - klin. Symptome + / initiale Tumorlast - NW: Ü/E (ca. 30%) Sz (ca. 19%; Schwellung der Tumore) Nierenversagen (Therapie-Wiederholung) Anämie, Thrombozytopenie, Agranulozytose - Empfehlung der kombinierten Therapie - mittleres Progress-freies Überleben: Mon. O Donoghue et al., J Nucl Med.1995 Forrer et al., J Nucl Med.2005 de Jong et al., J Nucl Med.2005

30 Initialstaging vor Y-90-DOTATOC Therapie Verlaufskontrolle 3 Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie

31 Vor Y-90-DOTATOC Therapie 3 Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie

32 Vor Y-90-DOTATOC Therapie 3 Monate nach Y-90-DOTATOC Therapie

33 Radioembolisation Blutversorgung der Leber: 85% über Pfortader 15% über Leberarterie Blutversorgung von Leberfiliae 80% über Leberarterie 20% über Pfortader Transarterielle Applikation von Embolisat in die Leberarterie trifft hauptsächlich die Metastasen

34 Radioembolisation Mikrosphären (20-40 m) mit Yttrium90 beladen Y90: Reiner Betastrahler mittlere Reichweite: 3,9 mm maximale Reichweite: 11 mm maximale Energie: 2,27 MeV HWZ: 64 h

35 Radioembolisation Embolisat liegt in den Kappilaren der Metastasen Behandlung im Sinne einer metaselektiven interstitiellen Brachytherapie

36 Radioembolisation Bilobäre Leberfiliae 1. Fraktion: Behandlung des rechten Leberlappens FDG PET Erfolg: Größenreduktion und Vitalitätsreduktion der Metastasen CT Fusion

37 Fragestellungen des letzten Jahres Festlegung des optimalen Behandlungszeitpunktes bei dokumentiertem Progress oder früher? Progress Kombination mit anderen Therapieoptionen Chemotherapie? Ja Anzahl Therapiekurse Zwei Kurse mit möglichst hoher Aktivität? Ja Abstand zwischen den Therapiekursen 4-6 Wochen, 8 Wochen oder >3 Monate? 2-3 Monate

38 Fragestellungen des letzten Jahres Kombination verschiedener Isotope (Lu177 / Y90) Festlegung der Größenabhängigkeit? Noch ausstehend Nierenprotektion bei Y90-Dotatoc-Therapie Optimierung der Schemata zur Nierenprotektion? ja