Malignes Melanom. Aktuelles vom amerikanischen Krebskongress 2013

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1 Malignes Melanom Aktuelles vom amerikanischen Krebskongress 2013 Peter Kurschat Klinik für Dermatologie und Venerologie Centrum für Integrierte Onkologie CIO Mittwoch, , Köln

2 Wo standen wir vor einem Jahr? 1. Zielgerichtete molekulare Therapien: - Neben Vemurafenib (Zelboraf) steht mit Dabrafenib ein zweiter BRAF-Inhibitor mit nachgewiesener klinischer Effektivität zur Verfügung (BREAK-3). - Der MEK-Inhibitor Trametinib ist im Stadium IV wirksam (METRIC). - Eine Phase I/II-Studie deutet auf eine gute Wirkung der Kombination von Dabrafenib und Trametinib hin. 2. Immuntherapien: - Antikörper gegen den Rezeptor PD-1 sind ebenso wie anti-ctla4-antikörpers (Ipilimumab) zur Induktion längerdauernder Remissionen im Stadium IV fähig.

3 Was gibt es Neues 2013? 1. Zielgerichtete molekulare Therapien: - Kombinationstherapie Dabrafenib + Trametinib 2. Immuntherapien: - Italienisches Ipilimumab early access-programm - Update Nivolumab-Studie (Anti-PD1-Ab, BMS) - Anti-PD1-Ab (Merck) - Anti-PD-L1-Ab - Kombinationstherapie Nivolumab + Ipilimumab

4 Trametinib + Dabrafenib (Phase I/II-Studie, Update) Pat. hatten vorher keinen BRAF-Inh. PFS median 7,4 Monate Toxizität Beide Substanzen in voller Dosis, verträglich, keine SCCs Fazit: Die Kombination der beiden Substanzen ist in voller Dosis möglich, Nebenwirkungen sind kontrollierbar, die Phase III-Studie läuft

5 Trametinib + Dabrafenib Flaherty et al., Online 29. Sept. NEJM 2012 Trametinib + Dabrafenib vs. Dabrafenib Progressionsfreies Überleben: 9,4 vs. 5,8 Monate Part./ komplette Remission: 76 % vs. 54 % NW: SCCs 7% vs. 19%; grippale Symptome 71% vs. 26%

6 Fazit: - BRAF-naive Pat. erleiden den Progress deutlich später (3 vs. 9 Monate) - BRAF-resist. Pat. sprechen nur selten auf die Kombinationstherapie an

7 Immuntherapien (anti-ctla4 und anti-pd1) Ribas, NEJM, 2012

8 Ipilimumab Anwendungsbeobachtung 185 registrierte Pat. in 12 Zentren in Deutschland, davon 161 bzgl. des Ansprechens auswertbar Objektives Ansprechen bei 17 Pat. (1 x CR; 16 x PR) SD bei 19 Pat. (entspricht DCR von 22 %) Ansprechen signif. höher bei Befall weniger Organe Medianes ÜL aller Patienten 8,1 Monate (für Ansprecher noch nicht erreicht, bei PD 5,5 Monate); 1-Jahres-ÜL aller Pat. 36 % 94 % der DCR-Pat. und 40 % der PD-Pat. sind noch am Leben Nebenwirkungen: allgemein gute Verträglichkeit Grad 3/ 4 Toxizität : 15 x Diarrhoe, 1 x Exanthem, 1 x Hepatitis Fazit: Die Daten der 161 Pat. bestätigen die klinischen Phase III-Studien

9 Ipilimumab: Early access Italien 855 Patienten (unresezierbar oder metastasiert) 193 Pat. (22,6 %) waren älter als 70 Jahre Ipilimumab als Zweitlinientherapie Medianes PFS und OS: 3,7 und 8,9 Monate 1-Jahres-ÜL und DCR jeweils 38 % - Ältere Patienten zeigen ein vergleichbares Ansprechen - Das Ansprechen ist unabhängig vom Mutationsstatus - Ipilimumab vor dem BRAF-Inh. ist besser als die umgekehrte Reihenfolge

10 Problem: Ipilimumab ist bislang nur als Zweitlinien- Therapie zugelassen Medianes Überleben: BRAF-Inhibitor zuerst: Ipilimumab zuerst: 9,9 Monate 14,5 Monate

11 Topalian et al., Online 2. Juni NEJM 2012 Anti-PD1-Antikörper (alle 2 Wochen, Zyklus mit 4 Gaben, Staging alle 8 Wo.) 296 Patienten mit Stadium IV Melanom (n=94), NSCLC, Prostata-, Nieren-, oder Colon-Karzinom. (236 Pat. auswertbar) Melanom: ORR 28 % (26/94); davon in 20/31 Fällen länger als 1 Jahr Toxizität: Fatique, GI

12 Fazit: - ORs mit PD1-Abs z.t. langdauernd - Expression von PD1-L als Marker Intratumorale Expression von PD1-Ligand (Immunhistochemie) Gewebe von 42 Patienten vor Therapie: negativ: ORR 0/17 positiv: ORR 9/25 (=36%)

13 Anti-PD1-Antikörper

14 Anti-PD1-Antikörper Intensiv vortherapiertes Patientenkollektiv

15 Anti-PD1-Antikörper Sehr gute Verträglichkeit: Grad 3/4-Toxizität nur bei 5 % der Pat.

16 Anti-PD1-Antikörper Medianes ÜL: 16,8 Monate Objektives Ansprechen: 31 %

17 Anti-PD1-Antikörper Hamid et al., Online 2. Juni NEJM 2013 Objektives Ansprechen: 38 % (135 Pat.) Grad 3/4-Toxizität bei 17 % der Pat.

18 Anti-PD1-Antikörper Vorherige Ipilimumab-Th. ist ohne Einfluss Die weitaus meisten Remissionen sind langanhaltend

19 Anti-PD-L1-Antikörper Objektives Ansprechen: 29 % Sehr gute Verträglichkeit PD-L1-Expression des Tumors korreliert mit dem Ansprechen

20 Anti-CTLA4 + Anti-PD-L1-Antikörper Wolchok et al., Online 2. Juni NEJM 2013 Objektives Ansprechen: 40 % (53 Pat. mit Simultantherapie) Zeichen der klinischen Aktivität in 65 % der Fälle

21 Anti-CTLA4 + Anti-PD-L1-Antikörper Bei max. tolerabler Dosis (53 % Grad 3 od. 4 Toxizität): Objektives Ansprechen in 53 % mit mind. 80 % Tumorreduktion

22 Anti-CTLA4 + Anti-PD-L1-Antikörper Fazit: Synergistische Effekte mit schnellem und langem Ansprechen

23 Zusammenfassung: Die wichtigsten Erkenntnisse 1. Bei bereits eingetretener BRAF-Resistenz erzielt die zusätzliche Gabe des MEK-Inhibitors Trametinib selten positive Effekte. 2. Ipilimumab wirkt unabhängig vom BRAF-Mutationsstatus, ist im höheren Lebensalter vergleichbar wirksam und scheint bei vorhandener aktivierender BRAF-Mutation Vorteile als Erstlinientherapie zu haben (cave Zulassung). 3. Anti-PD1- und Anti-PD-L1-Antikörper sind auch als Monotherapie effektiv und sicher einzusetzen. 4. Die Kombination von Anti-PD1-Antikörpern mit anti-ctla4-abs entfaltet Synergien und erzielt objektive Ansprechraten von über 50 %, ist jedoch auch sehr toxisch.

24 Vielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!