Chromosomenaberrationen

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1 Chromosomenaberrationen Das Leben aller Menschen beginnt mit der Befruchtung einer Eizelle durch ein Spermium. Die haploiden (n) Gameten haben 23 Chromosomen. Das Zygote ist diploid (2n), es hat einen mütterlichen und einen väterlichen Chromosomensatz. Die 46 menschlichen Chromosomen werden in zwei Gruppen geteilt: es gibt Gonosomen, (X und Y) und Autosomen. Jede Zelle der Frauen hat 2 gleiche Gonosomen (XX), und jede Zelle der Männer enthält ein X und ein Y Gonosom. Alle unserer Zellen enthalten 2 Stück von jedem einzelnen Autosom. Die Autosomen (und die X Chromosomen) können in homologe Paare geordnet werden. Die homologen Chromosomen haben die gleiche Länge, den gleichen Aufbau und haben an den gleichen Stellen die gleichen Gene. Die Genetische Information der homologen Chromosomen kann identisch oder verschieden sein. Heutzutage kennen wir ca Merkmale, die autosomal, ca Merkmale, die X-gebunden, und 57 Merkmale, die Y-gebunden vererbt werden. Es sind 63 Merkmale bekannt, die an mitochondrielle DNA gebunden sind. Wann fühlen sich unsere Zellen wohl? Unsere Zellen fühlen sich wohl, wenn sie diploid sind, und entweder die mütterliche oder die väterliche Kopie ihrer Gene normal ist. Die Zellen sind abnormal, wenn sich ein Chromosom oder Chomosomenabschnitte fehlt oder überzählig vorliegt. Diese Situation ist genetisch unausgeglichen (unbalanciert), die Zelle stirbt in den meisten Fällen. Die Zellen tolerieren den Gewinn eines Chromosoms oder Chomosomenabschnittes besser als ihren Verlust. Ist die Zahl und der Aufbau der Chromosomen normal, dann bestimmen die Gene (Allele der Gene) das Phenotyp. Es gibt Merkmale die durch ein einziges Gen bestimmt werden (monogenisch), aber in den meisten Fällen werden die Merkmale durch eine Kombination von Allelen mehrerer Gene bestimmt (polygenisch). Viele Merkmale werden von den Umweltfaktoren auch beeinflusst. Typen der Mutationen GRUNDANFORDERUNG Seite 1

2 Euploidie In euploiden Zellen liegt ein ganzzahlig-mehrfacher Chromosomensatz vor. Tri (3n)-, tetra (4n)- und hexaploide (6n) Pflanzen sind sehr wichtig in der Landwirtschaft. Triploidie kommt bei Menschen sehr selten vor (1/10000 Geburt), und triploide Neugeborene sterben sehr früh. Triplodie entsteht in den meisten Fällen durch doppelte Befruchtung einer Eizelle durch zwei Spermien. Laut Schätzungen beträgt Triploidie etwa 15% der Chromosomenaberrationen. Triploide Embryonen werden in den ersten zwei Dritteln der Schwangerschaft abortiert. Tetraploidie ist viel seltener als Triploidie, weltweit gab es nur einige Fälle. Aneuploidie Es fehlen ein oder mehrere Chromosomen, oder sind überzählig vorhanden. Die häufigsten Typen sind Trisomie (2n+1) und Monosomie (2n-1). Monosomie ist viel seltener als Trisomie. Aneuploidie kann den ganze Körper oder nur Teile des Körpers (Mosaik-Aneuploidie) betreffen. Der erste Fall entsteht indem eine normale Keimzelle (n) bei der Befruchtung mit einer anderen Keimzelle fusioniert, in der ein Chromosom entweder fehlt (n-1) oder überzählig vorhanden ist (n+1). Aneuploide Keimzellen entstehen wegen Chromosomen-nondisjunktion, die während der ersten oder der zweiten meiotischen Teilung auftreten kann. Mosaik-Aneuploidie entsteht wegen Chromosomen-nondisjunktion während der Mitose. Trisomien der Autosomen Die häufigste und bekannteste Trisomie ist die Trisomie des Chromosoms 21. (Down-Syndrom). Die Häufigkeit ist 1:800-1:1000 pro Geburt. In den meisten Fällen tritt die Nondisjunktion in der Mutter während der Oogenese auf. Bei Menschen mit Down-Syndrom sind alle Gene auf aller 3 Chromosomen 21. normal. Die Symptome werden also nicht durch die Veränderungen der DNA-Sequenz verursacht, sondern durch den Gendosis-Effekt. Die Gendosis ist ein Mass für die Anzahl der in einem Individuum vorhandenen gleichen Gene. Bei Menschen mit Down-Syndrom werden 50% mehr Genprodukte von manchen Genen des Chr. 21. produziert. Diese überschüssigen Genprodukte verändern die Struktur oder die Funktion der Zellen, was Down-Syndroms verursacht. Es ist schon bekannt, welche Gene für welche Merkmale verantwortlich sind. Zum Beispiel eine extra Kopie des DYRK1A Kinase verursacht die geistliche Behinderung der Menschen mit Down-Syndrom. Das Down-Syndrom mit seiner dreifachen GRUNDANFORDERUNG Seite 2

3 Anlage von Erbmaterial des Chromosoms 21, auf dem sich das APP-Gen befindet, erhöht ebenfalls das Risiko, an einer Demenz, evtl. der Alzheimer-Krankheit, zu erkranken. APP (Amyloid-Precursor- Protein) ist ein integrales Membranprotein, von dem man annimmt, dass es bei der Bildung von Synapsen eine Rolle spielt. Trisomien der Gonosomen Trisomie des X Chromosoms (XXX, Triplo-X, Superfrau) kommt bei Frauen mit einer Häufigkeit von 1:1000 vor. Sie sind im allgemein hoch, schlank, haben oft abnormale Menstruationszyklus und haben oft eine schwache geistliche Behinderung. Die Häufigkeit des Syndroms (ähnlich wie beim Down-Syndrom) wächst mit dem Alter der Mutter. Für etwa 90% der Fälle ist die meiotische Chromosomen-nondisjunktion in der Mutter. Manchmal werden Frauen mit XXXX oder XXXXX Chromosomen geboren. Im allgemein mit wachsender Zahl der X Chromosomen sind die Folgen ernster. Die Grundlage dieser Erscheinung ist der Gendosis-Effekt. In den XX Zellen wird das eine X Chr. inaktiviert, es wird ein Barr-Körper gebildet. Nur die Gene des X Chr.-s werden inaktiviert, die in den heterokromatischen (kompaktierten) Abschnitt des X- Chromosoms liegen. Gene, die in der pseudoatosomalen Region (PR) des X-Chr.-s liegen bleiben aber aktiv. Diese Region ist in der Nähe des Telomers zu finden, und umfasst etwa 2,5 MBp lang. Obwohl in den XX, XXX, oder XXXX- Zellen ist nur ein einziges X Chromosom aktiv, von Genen die in der pseudoautosomalen Region liegen bleiben zwei, drei, oder vier Kopien aktiv. Klinefelter-Syndrom (XXY) kommt bei Männern mit einer Häufigkeit von 1:500-1:1000 vor. Da die Basenpaarsequenz der pseudoautosomalen Region des X Chromosoms einer Region des Y Chromosoms ähnlich ist, verursacht höchstwahrscheinlich eine der Gene in dieser Region die Symptome des Klinefelter-Syndroms. 15% der Patienten mit Klinefelter-Syndrom leidet unter Mosaik-Trisomie: sie haben Zellen sowohl mit XY, als auch mit XXY Genotyp. Das Genotyp (XYY) kommt bei Männern mit einer Häufigkeit von 1:1000 vor. Monosomien der Autosomen Die Monosomie der Autosomen (2n-1) ist letal. Mosaiken aber, in denen Gruppen von monosom Zellen zu finden sind, können überleben. Z. B. Monosomie des Chromosoms 22 kann im Gehirn Meningeoma verursachen. Monosomie der Gonosomen Monosomie des X-Chromosoms (Turner-Syndrom) kommt bei neugeborenen Mädchen mit einer Häufigkeit von 1:2000-1:3000 vor, obwohl 1-2% der befruchteten Eizellen XO Genotyp haben. Das GRUNDANFORDERUNG Seite 3

4 heisst, dass 99% der X0 Embryonen abortiert wird % der Patienten mit Turner-Syndrom sind Mosaiken und haben meistens XX/X0 Genotyp. Seltener kommt XY/X0 Genotyp vor. In % der Fälle fehlt der väterliche Gonosom. Die Ursache des Turner-Syndroms ist der Gendosis-Effekt. In Zellen der Patienten mit Turner Syndrom funktioniert von den Genen der pseudoautosomalen Region nur eine einzige Kopie. Die Ursache der Minderwuchs bei Turner-Syndrom ist der Verlust einer Kopie des SHOX Gens. SHOX kodiert ein Transkriptionsfaktor der zum Wachsen der Gliedermassen des Embryos notwendig ist. Das ist ein schönes Beispiel der Haploinsuffizienz: in den diploiden Zellen für die richtige Funktion sind 2 Kopien des Gens notwendig. Drei Kopien des SHOX Gens verursachen bei Patienten mit XX, XXY und XYY Hochwuchs. Translokationen Bei den Translokationen werden Chromosomenabschnitte von ihren originalen Position verlegt. Es gibt mehrere Typen von Translokationen. Bei balancierten Translokationen wird die Menge des Erbmaterials der Zelle normal. Solche Gameten fusionieren mit normalen Gameten, dann können Chromosomenkombinationen entstehen, in denen ein chromosomaler Abschnitt fehlt (partielle Monosomie), oder in denen ein anderer Abschnitt dreimal vorliegt (partielle Trisomie). Zum Beispiel eine 5-13 Translokation verursacht eine Deletion (partielle Monosomie) des Chromosoms 5. Die Folge dieser Translokation ist das Cri-du-chat (Katzenschrei-) Syndrom. Bei den reziproken Translokationen werden Chromosomenabschnitte zwischen nicht-homolog Chromosomen ausgetauscht. Eine Urkeimzelle, in der eine reziproke Translokation stattgefunden ist, kann vier Typen von haploiden Gameten bilden. Eine ist normal, zwei sind partiell Aneuploid, und in einer Keimzelle ist die Translokation balanciert. Diese fusionieren mit normalen Keimzellen, dann kann es normale, balancierte, oder aneuploide Zygote geben. Die aneuploiden Gameten sind gleichzeitig partielle monosom und partielle trisom. Das Schicksal dieser Zygoten hängt davon ab, was für eine Gene in der aneuploiden Abschnitt sind, aber in den meisten Fällen sind diese Kombinationen lethal. Bei den Robertson-Translokationen binden die langen Arme der zwei verschiedenen akrozentrischen Chromosomen am Zentromer ein, und gehen dabei die kurzen Arme verloren. Die akrozentrischen Chromosomen bei Menschen sind die Chromosomen 13,14,15, 21, und 22. In den kurzen Armen dieser Chromosomen gibt es nur Gene die rrnas kodieren, und ihr Verlust wird in den meisten Fällen toleriert. Robertson-Translokationen verursachen abnormale Paarung und Segregation der Chromosomen während der Meiose, was zu Aneuploidie führt. Ist das Chromosom 21 durch eine Robertson-Translokation betroffen, führt es sehr häufig zu Down-Syndrom in der nächsten Generation. GRUNDANFORDERUNG Seite 4

5 Inversion Bei der Inversion wird ein Chromosom an zwei Stellen gebrochen und der Abschnitt zwischen den Bruchstellen um 180 Grad gedreht. Die Bruchstellen sind in den intergenischen Regionen, dann werden keine Gene verletzt, und die Inversion verändert die Lebensfähigkeit der Zelle nicht. Während der Meiose können aber solche Chromosomen nicht normal mit ihren homologen Chromosomen ein Paar bilden. Wenn ein Crossing-over bei den perizentrischen Inversionen in der invertierten Region stattfindet, dann entstehen Chromosomen in denen manche Chromosomenabschnitte zu fehlen, manche aber doppelt vorhanden sind. Bei den parazentrischen Inversionen nach einem Crossing-over in der invertierten Region entsteht ein Chromosom welches kein Zentromer enthält, (geht verloren), und zwei Chromosomen, die durch eine DNA-Brücke verbunden sind. Die Brücke bricht irgendwo während der Segregation der Chromosomen, und entstehen dabei anormale Chromosomen mit variabler Länge. Duplikation Bei einer Duplikation liegt ein Chromosomenabschnitt doppelt vor. Die meisten Duplikationen entstehen während der Meiose, wenn sich die zwei homologen Chromosomen ungenau paaren und zwischen ihnen ein ungleiches Crossing-over vorkommt. Nach einer Duplikation entstehen Lebewesen, in denen bestimmte Gene statt der normalen zwei Kopien in drei Kopien vorliegen, was ein triplo-anormaler Zustand ist. Ein Beispiel für eine Krankheit die durch Duplikation verursacht wird ist die Charcot-Marie-Tooth-Krankheit(CMT). Die Krankheit hat mehrere Typen, aber in den meisten Fällen ist die Ursache eine Duplikation eines 1.5 MBp Abschnittes des Chromosomes 17. Deletion Bei einer Deletion geht ein grosser Abschnitt eines Chromosoms verloren. Ein Beispiel für eine Krankheit die durch Deletion verursacht wird ist die Katzenschrei-Syndrom. Ein anderes Beispiel ist die Wolf-Hirschhorn-Syndrom. Hier fehlt ein Chromosomenabschnitt vom Chromosom 4 (die Region 4p16.3). Für die Krankheit ist die Haploinsuffizienz der WHSC1 und WHSC2 Gene verantwortlich. Diese Gene haben eine wichtige Rolle in der Regulierung der Zelladhesion, Zellzyklus, und in der Aktivierung der RNA-Polymerase. Bei Williams-Syndrom fehlt ein Chromosomenabschnitt vom Chromosom 7 (die Region 7q11.23). In dieser Region gibt es 26 Gene. Einiger dieser Gene sind haploinsuffizient. Das ELN Gen kodiert Elastin, und ist für die Probleme mit den Bindegeweben bei Patienten mit Williams-Syndrom verantwortlich. CLIP2 kodiert ein Protein, das das Wachstum der plus Enden der Mikrotubuli reguliert. Seine Haploinsuffizienz verursacht die neuronale Probleme und das seltsame Verhalten der Patienten mit Williams-Syndrom. Das LIMK1 Gen reguliert die Zellteilung. Seine Haploinsuffizienz verursacht die Probleme des Kreislaufsystem. GRUNDANFORDERUNG Seite 5

6 Bei Prader-Willi-Syndrom fehlt ein Chromosomenabschnitt vom Chromosom 15 (die Region 15q11-13). Stammt das mutante Chromosom vom Vater, dann verursacht es Prader-Willi-Syndrom. Stammt das mutante Chromosom von der Mutter, dann verursacht es Angelmann-Syndrom. Die Ursache des Prader-Willi-Syndroms ist, dass das genetische Material des Vaters unvollständig ist. Der Chromosomenabschnitt 15q11-q13 unterliegt eine Imprinting (epigenetische Veränderung), das heisst, dass bestimmte Gene auf diesem Abschnitt ausschließlich auf dem vom Vater stammenden und andere nur auf dem von der Mutter stammenden Chromosom aktiv sind. Beim Prader-Willi-Syndrom werden gewisse väterliche Gene nicht exprimiert (SNRPN, necdin, SNORD116, SNORD115) und die entsprechenden auf dem maternalen Chromosom sind stillgelegt; somit fehlt das Genprodukt komplett. Diese Gene spielen eine wichtige Rolle in der Reifung der pre-mrnas. Das Angelman-Syndrom wird durch fehlende Expression des UBE3A Gens im Gehirn verursacht. Beim Angelman-Syndrom ist der mütterliche Chromosomenabschnitt nicht funktionstüchtig und das UBE3A Gen auf dem väterlichen Chromosom ist durch Imprinting stillgelegt; somit fehlt das Genprodukt komplett. das UBE3A Gen kodiert ein Ubiquitin-Ligase und spielt im Proteinabbau eine wichtige Rolle. GRUNDANFORDERUNG Seite 6

7 Glossar Deletion (chromosomale): Fehlen eines Chromosomen- bzw. DNA-Segments. Interstitielle Deletion: Bruchstückverlust innerhalb eines Chromosoms im Gegensatz zur terminalen Deletion, bei der Endabschnitte eines Chromosoms verloren gehen. DNA-Methylierung: Bezeichnung für die kovalente Bindung eines Methylrestes an bestimmte Basen der DNA. In humanen Zellen werden ausschließlich Cytosinreste (5-Methyl-Cytosin) in CG-Dinukleotiden methyliert. Die DNA-Methylierung hat in eukaryontischen Zellen eine wichtige Funktion, indem sie an der Organisation der DNA-Struktur und an der Regulation von Genen beteiligt ist (epigenetische Veränderung). Duplikation: Zweimaliges Auftreten desselben Chromosomensegments bzw. Gens im einfachen (haploiden) Chromosomensatz. Expressivität: Art und Ausmaß der phänotypischen Ausprägung eines penetranten Gens (siehe auch Penetranz) Fluoreszenz-in situ-hybridisierung (FISH): Molekularzytogenetische Methode zum Nachweis von chromosomalen Rearrangements, (Mikro)-Deletionen, chromosomaler Lokalisation oder Kopienzahl eines Gens. Im ersten Schritt werden hierzu biotinylierte Nukleotide in spezifische DNA-Sonden eingebaut. Nach anschließender Hybridisierung von, auf einem Objektträger, fixierten Metaphasezellen mit diesen Sonden, werden sie mit Fluorescein-Isothiocyanat-markiertem Avidin sichtbar gemacht. Die Zahl und Lokalisation der detektierbaren fluoreszierenden Punkte stimmt mit der Anzahl der Genkopien (normalerweise 2) und deren chromosomaler Lokalisation überein. Gendosis: Alle autosomalen Gene liegen in zweifacher Kopie im Genom vor und viele Gene müssen auch von beiden Allelen exprimiert werden um eine normale Zellfunktion aufrecht zu erhalten. Ist z. B. ein Allel eines Gens verloren gegangen, so ist u. U. die halbe Gendosis für eine normale Zellfunktion nicht ausreichend. Haploinsuffizienz: wenn die Aktivität eines normalen Allels beim heterozygoten Zustand für eine Gesamtfunktion des Gens nicht ausreicht, weil für einen normalen Phänotyp mehr Genprodukte benötigt werden als eine einzige Genkopie liefert. Imprinting, (genomisches): Eine in der frühen Embryonalentwicklung stattfindende Prägung von bestimmten Genen, je nachdem, ob sie mütterlicher oder väterlicher Herkunft sind. Das Imprinting bewirkt in Abhängigkeit von der elterlichen Herkunft der Gene deren unterschiedliche Genaktivität, d. h., einige wenige Gene sind nur auf den von der Mutter geerbten Chromosomen aktiv, andere Gene nur auf den vom Vater geerbten Chromosomen. Auf biochemischer Ebene beruht das Imprinting vermutlich auf Methylierung der DNA GRUNDANFORDERUNG Seite 7

8 Karyotyp: Chromosomensatz eines Individuums, definiert sowohl durch die Anzahl der Chromosomen (zb XY), als auch durch deren mikroskopische Morphologie in der mitotischen Metaphase. Karyogramm: Paarweise Anordnung der homologen Chromosomen nach Länge, Lage des Zentromers und nach dem Muster der Chromosomenbänder zur systematischen Analyse der Chromosomen. Keimbahnmutation: Eine Mutation, die in der Keimbahn (Eizelle bzw. Spermium) eines Elternteils entstanden ist. Wird sie auf ein Kind weitervererbt (50 % Wahrscheinlichkeit), so ist sie in allen Körperzellen des Kindes (wiederum auch in Zellen der Keimbahn) nachweisbar. Monosomie: Fehlen von einem oder mehreren einzelnen Chromosomen in einem im übrigen diploiden (jeweils zwei homologe Chromosomen enthaltenden) Chromosomensatz. Bei der interstitiellen Monosomie fehlt nur ein Bruchstück innerhalb eines Chromosoms. Trinukleotidrepeat, Triplettrepeat: Mehrfach hintereinander vorkommende Wiederholungen einer DNA-Sequenz, die aus jeweils 3 Nukleotiden (z.b. CAG) besteht. (wie bei Huntington Krankheit). Penetranz: Häufigkeit in Prozent, mit der sich ein Gen bzw. eine Mutation in einem Gen im Phänotyp manifestiert. Translokation: Chromosomale Strukturveränderung durch Umlagerung eines Chromosomenabschnitts. X-Inaktivierung: In der frühen Embryonalzeit ablaufende Inaktivierung eines der beiden X- Chromosomen in somatischen Zellen weiblicher Organismen. Ursprünglich väterliche oder mütterliche X- Chromosomen werden dabei in weiblichen Zellen zufallsgemäß inaktiviert (random X-inactivation-> Mosaizismus). GRUNDANFORDERUNG Seite 8