Klinisches Spektrum von Achondroplasie

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1 Klinisches Spektrum von Achondroplasie und Hypochondroplasie Die spezifische Symptomatik bei Achondroplasie und Hypochondroplasie wird durch aktivierende Mutationen des FGFR3-Rezeptors verursacht. Die Position und Art der Mutation bestimmen wesentlich das klinische Bild (Abb. 1). Das Spektrum reicht von der schwersten letalen Form, der Thanatophoren Dysplasie (TD), über die Achondroplasie (ACH) bis zu einer kaum sichtbaren Extremitätenverkürzung und Körpergröße im unteren Normbereich bei Hypochondroplasie (HCH). Während TD und homozygote Achondroplasie-Mutationen mit NH2 S-S Ig I S-S Ig II extrazellulär ACH TM HCH TK1 TK2 /2; HCH intrazellulär COOH Ig: TM: TK: HCH: ACH:, TD2: lg III S S HCH Immunglobulin-ähnliche Domänen (IgI, IgII, IgIII) Transmembran-Domäne Tyrosinkinase-Domäne (TK1, TK2) Hypochondroplasie Achondroplasie Thanatophore Dysplasie Typ I / Typ II Abbildung 1 Schematische Darstellung des FGFR3-Moleküls mit verschiedenen Mutationen.

2 30 Abbildung 2 Acanthosis nigricans. dem Leben nicht vereinbar sind, zeigt der Träger einer Compound-Heterozygotie für Hypochondroplasie und Achondroplasie (FGFR3 N540K G380R) mit dem Leben vereinbare Skelettveränderungen, die aber ausgeprägter sind als bei heterozygoter Achondroplasie-Mutation. Auch Betroffene mit Compound-Heterozygotie für Leri-Weill-Dyschondrosteose (SHOX-Mutation) und Hypochondroplasie wurden beschrieben, deren Kleinwuchs sowohl mit rhizomeler als auch mesomeler Verkürzung der Extremitäten verbunden war. Als Sonderformen der aktivierenden Mutationen des FGFR3-Rezeptors werden Kombinationen der Achondroplasie mit Störungen des Immunsystems oder Acanthosis nigricans (Abb. 2) sowie isolierte Schädelnahtsynostosen klassifiziert. Das klinische Bild wird durch die beschleunigte Knochenbildung mit verfrühter Fusion der Ossifikationszentren und eingeschränktem enchondralem Knochenwachstum hervorgerufen. Dazu zählen auch der prämature Verschluss der Synchondrosen am Rückenmarkskanal und Foramen magnum. Bereits pränatal fallen die Extremitätenverkürzung und die fazialen Dysproportionen auf. Schädel, Wirbelsäule und Becken Für TD und Achondroplasie sind die Makrozephalie mit betonter Stirn, Sattelnase und die verkleinerte Schädelbasis typisch, bei Hypochondroplasie sind diese Symptome kaum oder nicht sichtbar. Radiologisch diagnosewei

3 Klinisches Spektrum von Achondroplasie und H ypochondroplasie 31 send sind die kraniokaudale Abnahme des Interpedicularabstands im Lendenbereich und im Frontalbild die verkürzten, dorsal konkaven Wirbelkörper. Im Röntgenbild des Beckens sind kurze, quadratische Schaufeln sowie ein verkürzter Querdurchmesser des kleinen Beckens charakteristisch. Das verengte Hinterhauptsloch (Abb. 3) kann insbesondere im Säuglings alter zu neurologischen Ausfällen und Apnoen führen, diese finden sich vor allem bei Achondroplasie, sehr selten bei Hypochondroplasie. Durch eine muskuläre Hypotonie in den ersten Lebensjahren kann es bei frühem Sitzen zu einer Sitzkyphose kommen. Der verengte Rückenmarkskanal in Verbindung mit einer Hyperlordose der Lendenwirbelsäule sowie in späteren Jahren hinzukommende degenerative Veränderungen können zu einer Spinalkanalstenose mit neurologischen Komplikationen, wie belastungsabhängigen Schmerzen, Paresen und Parästhesien in den unteren Extremitäten, führen. Gegebenenfalls sind auch die Blasen- und Mastdarmfunktion beeinträchtigt. Diese Komplikationen sind ebenfalls bei Achondroplasie häufiger, bei Hypochondroplasie seltener anzutreffen. Kinder mit Achondroplasie (und in geringerem Maße Kinder mit Hypochondroplasie) neigen zu chronischen Mittelohrentzündungen, da die verkleinerte Schädelbasis auch zu einer Minderbelüftung der Eustachischen Röhre führen kann. Diese Problematik kann z. T. auch bis in das Erwachsenenalter fortbestehen. Großes Hinterhauptsloch Achondroplasie Normalwuchs Abbildung 3 Darstellung der verkleinerten Schädelbasisknochen mit verengtem großem Hinterhauptsloch im Vergleich zum Normalwüchsigen.

4 32 Die Mittelgesichtshypoplasie bei Achondroplasie (sehr selten bei Hypochondroplasie) kann dazu führen, dass der Oberkiefer nicht ausreichend Platz für die bleibenden Zähne bietet. Außerdem begünstigt die veränderte Schädelanatomie in Verbindung mit einer relativ großen Zunge und ggf. einer Hypotonie der Mundmuskulatur, insbesondere bei adipösen Patienten, das Schnarchen bis hin zur Entwicklung einer obstruktiven Schlafapnoe. Extremitäten Der Kleinwuchs ist wesentlich durch die verkürzten Beine (insbesondere die verkürzten Oberschenkel) bedingt, wobei die Sitzhöhe regelrecht ist. Der Wachstumsrückstand entwickelt sich nach der Geburt mit Erwachsenengrößen bei Achondroplasie von 120 bis 140 cm. Neugeborene mit Hypochondroplasie werden meist nicht erkannt, erst mit dem Laufenlernen wird durch die steife Körperhaltung und das Hohlkreuz ein auffälliges Gangbild bemerkt, das zusammen mit dem Kleinwuchs und den verkürzten Extremitäten den Verdacht auf die Diagnose lenkt. Bei der Achondroplasie hingegen ist der Wachstumsrückstand schon bei der Geburt sichtbar, mit einer nahezu normalen Geburtslänge und einer schon auf den ersten Blick auffälligen Dysproportionierung. Charakteristische radiologische Zeichen für Achondroplasie und Hypochondroplasie sind die Verkürzung der langen und kurzen Röhrenknochen von Extremitäten und Händen. Dabei fällt auch eine metaphysäre Aufhellung besonders an den Knien auf. Die charakteristische Form der proximalen Femurenden (früher als Telefonhörer beschrieben) ist bereits beim Neugeborenen erkennbar. Einerseits sind die Röhrenknochen verkürzt und breit, andererseits die Epiphysenkerne regelrecht ausgebildet. Bei Achondroplasie ist der Abstand zwischen 3. und 4. Finger vergrößert, was zu der Bezeichnung Dreizackhand geführt hat. Häufig ist, sowohl bei ACH als auch bei HCH, eine O-Bein-Stellung zu beobachten, wobei das Wachstum der Fibula im Vergleich zur Tibia verstärkt ist. An den Ellbogengelenken ist die Streckbewegung durch Verlängerung des Styloidfortsatzes eingeschränkt. Andererseits sind Knie und Handgelenke häufig überstreckbar. Durch eine Einschränkung der Hüftbeugung kommt es im Zuge der Vertikalisierung zu einer kompensatorischen Hyperlordose der LWS. Manchmal verstärkt sich dann auch die O-Bein-Stellung. Schmer

5 Klinisches Spektrum von Achondroplasie und H ypochondroplasie 33 zen an den veränderten großen Gelenken sind häufig, insbesondere wenn im Laufe der Zeit durch die unphysiologischen Gelenkstellungen vorzeitige Verschleißerscheinungen hinzukommen. Auffällig ist außerdem eine größere Muskelmasse, insbesondere an Gesäß und den Oberschenkeln. Allgemeine Symptome Die Betroffenen berichten über ein verstärktes Schwitzen, auch in Ruhe. Dies kann sowohl durch die verringerte Körperoberfläche zur Wärmeabgabe als auch durch die bei verkürzten Extremitäten notwendigerweise verstärkte Muskelarbeit bedingt sein. In den ersten Lebensjahren besteht sowohl bei der Achondroplasie als auch bei der Hypochondroplasie eine unterschiedlich stark ausgeprägte muskuläre Hypotonie. In Verbindung mit den verschobenen Körperproportionen werden daher bei der ACH die Meilensteine der motorischen Entwicklung verzögert erreicht, bei der HCH ist dies meist nicht der Fall. Sonderformen Achondroplasie mit rhizomel verkürzten Extremitäten und zusätzlich kombiniertem Immundefekt wurde in Einzelfällen beschrieben. Der Immundefekt kann variabel ausgeprägt sein mit verminderten Immunoglobulinen, veränderten Lymphozytenfunktionen oder Lymphozytensubklassen. Eine Mutation des FGFR3-Gens wurde auch bei diesen Patienten gefunden. Über die Assoziation von Achondroplasie und Acanthosis nigricans (Abb. 2) wurde kasuistisch berichtet, dazu auch Krampfleiden und Schwerhörigkeit. Auch hier konnte eine Mutation des FGFR3-Gens nachgewiesen werden. Schließlich wurde eine Sonderform des Muenke-Syndroms auf eine Mutation P250R im FGFR3-Gen bei Patienten mit vorzeitiger Schädelnaht synostose (uni- oder bikoronal), Mittelgesichtshypoplasie und Innenohrschwerhörigkeit zurückgeführt.