Chronische myeloische Leukämie

Transkript

1 jd-photodesign-fotolia.com Chronische myeloische Leukämie UMFASSENDE INFORMATIONEN FÜR PATIENTEN UND ANGEHÖRIGE Eine Initiative der Novartis Pharma GmbH

2 Voran gestellt 4 Harald Schmidt, CML-Patient seit 1996 ein Erfahrungsbericht 6 Inhalt Kurz & bündig: einige Fakten zur CML 8 CML: Alles, was Sie über die Krankheit wissen möchten 10 Wie wird die Diagnose von CML gestellt? 34 Was man tun kann: Therapiemöglichkeiten bei CML 44 Der weitere Weg: Nachsorge ist wichtig 64 Teilnahme an einer klinischen Studie 72 Der Alltag: Leben mit CML 80 Der besseren Lesbarkeit halber verwenden wir in dieser Broschüre nur die männliche Form von Patient, Arzt, Angehöriger oder anderen Personen. Selbstverständlich sind immer auch die Frauen angesprochen. Schlusswort 98 Lexikon der medizinischen Fachbegriffe 100 Weiterführende Informationen 116 DoraZett-fotolia.com

3 cydonna-photocase.de Voran gestellt Liebe Patientin, lieber Patient, 4 Ihr Arzt hat Ihnen die Diagnose chronische myeloische Leukämie (CML) mitgeteilt für Sie eine schwierige, bedrückende Situation, die Sie ganz unvorbereitet traf und Sie noch immer beschäftigt. Viele Fragen stürzen förmlich auf Sie ein: Was bedeutet die Erkrankung für mein weiteres Leben? Gibt es wirksame Behandlungen? Wie sehen diese aus und wie lange dauern sie? Wo bekomme ich seriöse Informationen über alles, was mit der Krankheit zusammenhängt? Für die meisten Menschen bedeutet eine solche Erkrankung eine komplette Änderung der Lebensplanung. Auch Ihre Familie, Ihre Angehörigen und engen Freunde sind sozusagen Mitbetroffene und verständlicherweise bestürzt, wenn sie das erste Mal davon erfahren, dass Sie an CML erkrankt sind. Doch für Sie und Ihre Lieben gibt es eine gute Nachricht vorab: Eine CML ist heute zumeist gut behandelbar. Dank neuer Medikamente lässt sie sich als eine chronische Erkrankung einordnen: Das bedeutet, es ist möglich geworden, mit der CML zu leben und trotz der Behandlung ein lebenswertes Leben zu gestalten. Mit diesem Leitfaden möchten wir Ihnen eine Hilfestellung anbieten. Er soll Ihnen Antworten auf wesentliche Fragen zur CML geben, Ihnen umfangreiche Informationen rund um die Erkrankung zur Verfügung stellen. Der Text ist dabei nach einem System aufgebaut, das dem persönlichen Wissensbedarf entgegen kommt: Sie können sich einen schnellen Überblick über die einzelnen Themen verschaffen und das auswählen, was Sie gerade am meisten interessiert. Für das tiefere Verständnis finden Sie zusätzliche Hinweise in Infokästen sowie nützliche Querverweise. Im ersten Teil dieser Broschüre haben wir für Sie aktuelles medizinisches Wissen aufbereitet: Sie erhalten Informationen zum Krankheitsbild, was sich dahinter verbirgt und wie eine CML entsteht. Auch der Ablauf der Diagnosestellung und der Behandlung werden erklärt. Der zweite Teil bietet Ihnen Tipps, wie Sie im täglichen Leben mit der Krankheit zurechtkommen und wieder zuversichtlich Ihren Lebensalltag meistern können. So geht es z. B. darum, wie es Ihnen gelingen kann, die Therapie in Ihren Alltag zu integrieren. Oder wie Sie wieder neue Kraft in Ihrer veränderten Lebenssituation gewinnen können. Den einzelnen Kapiteln vorangestellt sind persönliche Eindrücke von Harald Schmidt, der 1996 die Diagnose CML mitgeteilt bekam und seitdem mit dieser Erkrankung lebt. Wenn Sie sich darüber hinaus über die Erkrankung informieren möchten, dann schauen Sie auf unsere Internetseite oder lesen Sie Weiterführende Informationen ab Seite 116. Wir wünschen Ihnen alles Gute und dass Sie stets nach vorn blicken können! Ihr Team von Leben-mit-CML 5

4 6 Harald Schmidt, CML-Patient seit 1996 ein Erfahrungsbericht Für mich ist mit der Diagnose CML die Welt zusammengebrochen. Ich war erst 53, mitten im Berufsleben, hatte zwei halbwüchsige Buben und noch so Vieles nicht erlebt. Meine Frau und ich hatten unser Leben doch ganz anders geplant! Chronische myeloische Leukämie der Begriff sagte mir überhaupt nichts. Nur das Wort Leukämie ist zu mir durchgedrungen. Und sofort schossen mir tausend Gedanken durch den Kopf. In der ersten Zeit war es für mich wichtig, möglichst viel Wissen über die CML zu sammeln. Aber am wichtigsten war die Unterstützung durch meine Familie, auch durch meine Freunde und Arbeitskollegen, das hat mir sehr geholfen. Heute bin ich über die Krankheit und die Behandlungsmöglichkeiten gut informiert. Und ich weiß jetzt aus eigener Erfahrung, dass man mit CML leben kann. Wenn auch anders als geplant. Die Diagnose hatte mich so überrascht, weil sie aus heiterem Himmel kam. Bis zu diesem Zeitpunkt hatte ich mich ganz gut und gesund gefühlt. Manchmal vielleicht ein bisschen müde aber bei meinem Arbeitspensum kein Wunder, so dachte ich. Beim jährlichen Routine-Check hat mein Arzt festgestellt, dass mit meinen Blutwerten etwas nicht in Ordnung war. Er hat noch mal Blut abgenommen und es genauer untersuchen lassen. Dabei wurde unter anderem in meinen weißen Blutkörperchen eine genetische Veränderung, das sogenannte Philadelphia-Chromosom, festgestellt. Dann hieß es, ich muss mich auf eine langfristige Therapie einstellen und konsequent Medikamente einnehmen. Es hat etwas gedauert, bis ich mich daran gewöhnt habe, die Tabletten wirklich regelmäßig einnehmen zu müssen. Aber ich war sehr erleichtert, dass die Tabletten gut wirkten und die Nebenwirkungen erträglich waren. Schon bei der ersten Kontrolluntersuchung hat sich damals gezeigt, dass sehr viel weniger Leukämie-Zellen vorhanden waren. Und es wurden im Lauf der Zeit noch weniger. Mein Arzt nennt dies Remission. Inzwischen habe ich gelernt, mit der Krankheit umzugehen. Ich arbeite wieder, lasse es aber entspannter angehen. Irgendwie hat sich mein Blick auf das ganze Leben verschoben. Ich genieße die kleinen Freuden des Alltags viel mehr als früher. Vor allem das Familienleben ist mir wichtig. Und wir haben noch viele Pläne, meine Frau, meine Kinder und ich die wir aber nicht mehr wie früher auf die Zukunft verschieben. 7

5 Kurz & bündig: einige Fakten zur CML CML 1 200? Die chronische myeloische Leukämie (CML) ist eine seltene Form der umgangssprachlich auch Blutkrebs genannten Krankheit. Ihr typisches Merkmal ist die übermäßige Vermehrung weißer Blutkörperchen, der Leukozyten, die außerdem nicht alle funktionstüchtig sind. In den meisten Fällen findet man bei einer genaueren Untersuchung eine Veränderung im Erbgut von Blutvorläuferzellen, die sich im Knochenmark befinden. In Deutschland erkranken jährlich etwa Menschen an CML. Damit ist die CML im Vergleich zu anderen Krebserkrankungen relativ selten beispielsweise gegenüber Brustkrebs mit jährlich rund Neuerkrankungen Warum eine CML entsteht, ist bisher nicht genau bekannt, denn Veränderungen im Erbgut können während des Lebens jederzeit auftreten. Während generell bei Leukämien radioaktive Strahlen und Röntgenstrahlen zu den Risikofaktoren zählen, vermutet man, dass in seltenen Fällen Giftstoffe wie Benzol die Wahrscheinlichkeit erhöhen, an einer CML zu erkranken. Meistens kann aber keine direkte Ursache gefunden werden. Übrigens: Leukämien sind nicht ansteckend und werden nicht vererbt. Die Behandlung der CML hat in den letzten Jahren große Fortschritte gemacht. So konnten nach Erforschen der genauen Ursache der CML zielgerichtete Therapien entwickelt werden, die CML-Patienten eine fast normale Lebenserwartung bei guter Lebensqualität ermöglichen. 8 Meist wird die Erkrankung bei Erwachsenen zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr diagnostiziert, etwas häufiger bei Männern als bei Frauen. Es gibt jedoch wenngleich sehr selten auch jüngere CML-Patienten. 9

6 CML: Alles, was Sie über die Krankheit wissen möchten 10 HARALD SCHMIDT Es hat mir sehr geholfen, mehr über die CML zu erfahren. Meine Angst vor einer unsicheren Zukunft wurde umso weniger, je mehr ich mich mit der CML auseinandergesetzt hatte. Auch zu erfahren, dass man heute verschiedene Therapiemöglichkeiten hat, war ein Licht am Horizont. CML ist eine Form der Leukämie sie hat ihre Besonderheiten, sowohl bei der Diagnose als auch in der Behandlung. Mein Arzt hat mir zwar dazu alles ausführlich erklärt, aber es war doch ganz gut, dass ich die Sache nachlesen konnte. Die chronische myeloische Leukämie (CML) zählt zur Gruppe der Leukämien und ist eine seltene Form des Blutkrebses. Als Leukämien bezeichnet man generell bösartige Erkrankungen des Blutes bzw. des blutbildenden Systems. Zum blutbildenden System gehört in erster Linie das rote Knochenmark, das sich als schwammartiges Gewebe in den Hohlräumen der großen Röhren- oder Plattenknochen des Körpers befindet, z. B. im Becken oder in Oberarm- und Oberschenkelknochen. Aber auch Organe wie Lymphknoten und Milz zählen zum blutbildenden System. Übersetzt heißt das aus dem Griechischen stammende Wort Leukämie weißes Blut (leucos: weiß; -ämie, -häm: Blut), da bei diesen Erkrankungen meist zu viele weiße Blutkörperchen im Blut vorhanden sind. In den meisten Fällen vermehren sie sich unkontrolliert und reifen nicht mehr vollständig aus. Die verschiedenen Leukämien unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Häufigkeit und Ursachen sowie den Behandlungsmöglichkeiten und Heilungsaussichten zum Teil stark voneinander. Um besser verstehen zu können, was eine Leukämie genau ist, möchten wir Ihnen zunächst das Thema Blut und Blutbildung ein wenig näherbringen. Leukämie was bedeutet das? 11

7 12 Von Zellen und anderen Bestandteilen des Blutes Unser Blut hat flüssige und feste Bestandteile. Das flüssige Blutplasma macht etwa 55 Prozent des Blutvolumens aus, der andere Teil besteht aus den festen Bestandteilen, den Zellen. Das Blutplasma besteht wiederum zu 90 Prozent aus Wasser und zu 10 Prozent aus darin gelösten Substanzen. Es enthält Proteine (Eiweiße) und Nährstoffe, sogenannte Elektrolyte und Hormone. Zu den Proteinen zählen auch Gerinnungsfaktoren und Abwehrstoffe. Wurden die Gerinnungsfaktoren aus dem Plasma entfernt, spricht man von Blutserum. Bei der Blutabnahme wird das Blut ungerinnbar gemacht z. B. durch Zugabe des Wirkstoffs Heparin. Die typische rote Farbe des Blutes beruht auf dem roten Blutfarbstoff dem Hämoglobin. Man unterscheidet drei Zelltypen des Blutes: rote Blutkörperchen (Erythrozyten) weiße Blutkörperchen (Leukozyten) Blutplättchen (Thrombozyten) Die roten Blutkörperchen machen den größten Anteil der festen Blutbestandteile aus. Ihre Aufgabe ist vor allem der Transport von Sauerstoff und Kohlendioxid. Zweitgrößte Fraktion sind die Blutplättchen. Zusammen mit den Gerinnungsfaktoren sind sie für die Blutgerinnung zuständig und sorgen dafür, dass im Falle einer Verletzung die Blutung wieder zum Stillstand kommt. Zahlenmäßig an dritter Stelle stehen die weißen Blutkörperchen. Sie haben wichtige Funktionen im körpereigenen Abwehrsystem, dem Immunsystem. Die weißen Blutkörperchen (Leukozyten) werden in Untergruppen eingeteilt Leukozyten werden in der normalen Labor-Routinediagnostik anhand ihres Aussehens, des optischen Verhaltens bei der Anfärbung eines Blutausstriches oder ihrer Funktion unterteilt in: neutrophile Granulozyten eosinophile Granulozyten basophile Granulozyten Monozyten Lymphozyten Diese Untergruppen können beim Arzt nach einer Blutabnahme in einem großen Blutbild (in der Fachsprache: Differenzialblutbild) bestimmt werden. Wenn Sie mehr über die genaueren Werte eines normalen Blutbildes, die Leukozyten und die Untersuchungen bei CML erfahren möchten, lesen Sie bitte unsere Informationen ab Seite

8 14 Blutbildung: ein kurzer Überblick Da Blutzellen wie alle Körperzellen nur eine begrenzte Lebensdauer haben, müssen sie ständig neu gebildet werden. Alle Blutzellen entstehen im Knochenmark aus Stammzellen, eine Art Urzellen. Sie entwickeln sich über mehrere Vorstufen, die man Blasten nennt. Aus einer Stammzelle können sich alle drei erwähnten Arten der Blutzellen, also Erythrozyten, Thrombozyten und Leukozyten, entwickeln. Ein Teil der Vorläuferzellen reift im Knochenmark weiter bis zu ihrer fertigen, funktionsfähigen Form, die dann ins Blut abgegeben wird. Zellen dieser Gruppe bezeichnet man als myeloische (von altgriechisch myelos = Knochenmark) Zellen: Aus ihnen entwickeln sich die roten Blutkörperchen, die Blutplättchen und ein Teil der weißen Blutkörperchen. Der andere Teil der Stammzellen sind die lymphatischen Zellen, aus denen die sogenannten Lymphozyten hervorgehen, eine weitere Unterart der weißen Blutkörperchen. Diese reifen teilweise erst im lymphatischen Gewebe unseres Körpers dazu zählen z. B. die Lymphknoten oder die Milz zu ihrer vollen Funktionsfähigkeit heran. Bei der CML kommt es zu einer Veränderung der Erbsubstanz von blutbildenden Stammzellen im Knochenmark. Diese Veränderung führt dazu, dass ungehemmt sogenannte Granulozyten gebildet werden, die als eine Unterart der weißen Blutkörperchen eine wichtige Rolle bei der Immunabwehr spielen. Sie werden im Verlauf der Erkrankung in zunehmend unreiferen Stadien aus dem Knochenmark ins Blut oder Gewebe abgegeben und können ihre speziellen Aufgaben nicht mehr richtig wahrnehmen. Durch die vermehrte Bildung von Granulozyten kann es auch dazu kommen, dass andere Zellreihen wie rote Blutkörperchen oder Blutplättchen nicht mehr ausreichend gebildet werden, was im Verlauf der Erkrankung zu Symptomen wie Blässe und blaue Flecken führen kann. Veränderungen in der Blutbildung bei CML 15 morningside-photocase.de

9 Lassen Sie uns nun die Vorgänge bei der Blutbildung sowie die besonderen Aufgaben der einzelnen Blutzellen ein wenig genauer unter die Lupe nehmen Blutbildendes Knochenmark findet sich vor allem in den langen Röhrenknochen, den Rippen und platten Knochen wie Schädel- oder Beckenknochen. 2 Knochen myeloische V. Stammzelle Vorläuferzellen lymphatische V. Die einzelnen Blutzellarten entwickeln sich aus Vorläuferzellen und diese wiederum aus einer für alle gemeinsamen Stammzelle. 3 Blut 3 Bei der CML kommt es zu einer übermäßigen Bildung Granulozyten. Die Produktion anderer Zellreihen kann dadurch beeinträchtigt werden Granulozyten Erythrozyten Blutplättchen Monozyten double_p-istockphoto.com aletia2011-fotolia.com

10 18 Leukämie ist nicht gleich Leukämie: die verschiedenen Formen Die Leukämie kann eine schnelle und eine langsame Verlaufsform haben. Demzufolge unterscheidet man zwischen der akuten und der chronischen Leukämie. Eine zweite Unterscheidung betrifft die Zellen, die für die Entstehung der Krankheit verantwortlich sind. Demnach gibt es sowohl die lymphatische als auch die myeloische Leukämie. Insgesamt unterscheidet man daher vier Krankheitsformen: akute myeloische Leukämie (AML) akute lymphatische Leukämie (ALL) chronische myeloische Leukämie (CML) chronische lymphatische Leukämie (CLL) Die myeloische Leukämie geht aus einer Gruppe der weißen Blutkörperchen, den Granulozyten, hervor. Die Vorläuferzellen der Granulozyten stammen aus dem Knochenmark (griech.: myelos, s. o.). Dagegen haben lymphatische Leukämien ihren Ursprung in den Vorläuferzellen der Lymphozyten, die an verschiedenen Stellen des Körpers heranreifen, z. B. im Thymus, einer hinter dem Brustbein gelegenen Drüse, die eine wichtige Rolle für unser Immunsystem spielt, aber auch im Knochenmark. Bei den akuten Leukämien führt die Störung der Blutbildung zu einer starken Vermehrung von nicht normal ausgereiften, bösartigen weißen Blutzellen. Diese unreifen und damit funktionslosen weißen Blutkörperchen treten vermehrt ins Blut über. Dort verdrängen sie die gesunden Blutzellen, die dadurch nicht mehr in der notwendigen Anzahl vorhanden sind. Ohne frühzeitige Behandlung schreitet die Erkrankung rasch fort und kann innerhalb kurzer Zeit zum Tod führen Bei den chronischen Leukämien ist ein Großteil der myeloischen oder lymphatischen Zellen relativ ausgereift. Da die Zellen noch eine gewisse Funktionsfähigkeit haben, sind die Beschwerden oft gering. Je nach Erkrankungsstadium können im Knochenmark und im Blut aber auch mehr als 20 Prozent unreife Zellen vorhanden sei. Wenn dies der Fall ist, können die Anzeichen einer chronischen Leukämie ähnlich wie die einer akuten Leukämie sein. Bei der CML kommt es zu einer sehr starken Vermehrung zunächst noch funktionstüchtiger Granulozyten. Wenn die CML nach Jahren in ein akutes Stadium übergeht, werden viele nun unreife und nicht funktionsfähige Vorstufen von Granulozyten die sogenannten Blasten ins Blut geschwemmt. Man spricht dann von einer Blastenkrise. Heute stehen für Leukämien wirksame Behandlungsverfahren zur Verfügung, die insbesondere bei CML ein nahezu normales Leben mit der Erkrankung möglich machen. Voraussetzung hierfür ist, wie bei anderen Erkrankungen auch, dass die Patienten ihre Behandlung konsequent einhalten und verordnete Medikamente regelmäßig einnehmen. Was unterscheidet akute und chronische Leukämien? 19

11 Merkmale akuter Leukämien (wie AML & ALL) Die Störung in der Blutbildung erfolgt rasch und massiv. Es treten starke Beschwerden auf, wie allgemeine Schwäche, Blässe, Fieber, Nachtschweiß und Entzündungen. Wie entsteht eine CML? Bei fast allen CML-Patienten lässt sich eine nicht angeborene typische Veränderung im Erbgut nachweisen: das sogenannte Philadelphia-Chromosom (Chromosomen sind Bestandteile des Zellkerns und Träger der Gene, d. h. der Erbanlagen). Dieses Philadelphia-Chromosom entsteht, wenn während der normalen Zellteilung von den Chromosomen 9 und 22 jeweils ein Teil abgeschnitten, fälschlicherweise vertauscht und an das jeweils andere Chromosom angehängt wird (sogenannte Translokation). chronischer Leukämien (wie CML & CLL) Die Störung in der Blutbildung beginnt schleichend und bleibt zunächst unbemerkt. Das Blutbild verändert sich langsam. Es dauert häufig Jahre, bis erste Anzeichen auftreten. 20 Bei einigen CML-Patienten (etwa 5 von 100) kann weder das Philadelphia-Chromosom noch das BCR-ABL-Gen (siehe Seite 22) nachgewiesen werden. Das Krankheitsbild wird als atypische CML bezeichnet. 21 auremar-123rf.com

12 22 Das neu entstandene BCR-ABL-Gen produziert einen bestimmten Eiweißstoff, in der Fachsprache BCR-ABL-Tyrosinkinase genannt. Dieses Eiweiß ist dauerhaft aktiviert. Die betroffene Zelle vermehrt sich dadurch unkontrolliert und wird zu einer Krebszelle. ABL Gesund normales Chromosom 9 normales Chromosom 22 BCR CML verändertes Chromosom 9 Der Name Philadelphia-Chromosom ist übrigens auf den 1960 an Forschungseinrichtungen in Philadelphia (USA) entdeckten Zusammenhang zwischen dem verkürzten Chromosom und CML zurückzuführen. verändertes Chromosom 22 (Philadelphia-Chromosom) BCR-ABL-Gen Beim Menschen gibt es zwei Gene, die den Namen ABL und BCR tragen. Sie liegen jeweils auf den Chromosomen 9 bzw. 22. Durch die Umlagerung des ABL-Gens von Chromosom Nr. 9 neben das BCR-Gen des Chromosoms Nr. 22 entsteht das BCR- ABL-Gen. Das neue Chromosom Nr. 22 heißt Philadelphia-Chromosom. Das Philadelphia-Chromosom mit dem fehlerhaft entstandenen Mixgen BCR-ABL beinhaltet den Bauplan für ein bestimmtes Eiweiß, in diesem Fall das BCR-ABL-Fusionseiweiß. In der Fachsprache sagt man, das Gen codiert für ein Protein. Das codierte BCR-ABL-Eiweiß fungiert als sogenannte Tyrosinkinase: Darunter versteht man eine Gruppe von Eiweißen (Enzymen) mit Steuerfunktion für das Zellwachstum. Bei der CML ist das überaktive BCR-ABL-Eiweiß für das unkontrollierte Wachstum der Leukämie-Zellen verantwortlich. Durch das BCR- ABL-Eiweiß werden Steuersignale in den blutbildenden Zellen ausgelöst, die zu einer ungehemmten Vermehrung weißer Blutkörperchen führen. Zusätzlich werden Sicherheitsmechanismen umgangen, die in krebsartig veränderten Zellen normalerweise eine Art Selbstmordprogramm (in der Fachsprache: Apoptose) auslösen würden. Tyrosinkinasehemmer verhindern, dass das überaktive BCR-ABL- Eiweiß seine schädliche Wirkung entfalten kann und werden deshalb bei CML therapeutisch eingesetzt. Wenn Sie mehr über die Tyrosinkinasen im Rahmen der zielgerichteten Therapie der CML wissen möchten, lesen Sie bitte unsere Informationen ab Seite 48. Warum ist BCR-ABL so wichtig? 23

13 Über Chromosomen, Gene und gestörte Zellteilung Chromosomen sind Bestandteile des Zellkerns und die Träger der Gene, d. h. der Erbanlagen. Die Gene sind Abschnitte der in den Chromosomen vorhandenen Desoxyribonukleinsäure (DNS). Der Mensch hat 23 Chromosomenpaare, d. h. 46 Chromosomen, die sich in jeder Zelle des Körpers befinden. 22 Chromosomenpaare enthalten Erbinformationen für die Körperfunktionen, und ein Chromosomenpaar sind die Geschlechtschromosomen: Männer haben ein X-Chromosom und ein wesentlich kürzeres Y-Chromosom, Frauen haben zwei X-Chromosomen. Sämtliche Zellen des menschlichen Körpers sind aus Eiweißen (Proteinen) aufgebaut. Jedes Gen in einem Chromosom beinhaltet den Bauplan für ein bestimmtes Eiweiß. In der Fachsprache sagt man, das Gen codiert für ein Protein. Die Baumaschinerie der Zelle liest den Bauplan des Gens und produziert danach das entsprechende Protein. Durch die Zellteilung, in der Fachsprache Mitose, werden im Körper jeden Tag Milliarden neuer Zellen gebildet. Sie ersetzen abgestorbene Zellen, z. B. Hautzellen oder Blutzellen. Bei der Mitose teilt sich eine Zelle in zwei Tochterzellen. Jede der Tochterzellen erhält dabei die gleiche Erbinformation. Damit jede Zelle die vollständige Erbinformation enthält, muss das Erbgut vor der Zellteilung verdoppelt werden (die sogenannte Replikation). Während der Zellteilung kann es vorkommen, dass ein Teil eines Chromosoms fälschlicherweise abgeschnitten und an ein anderes Chromosom angehängt wird. Dies nennt man Translokation. Viele Translokationen haben keine bzw. keine schwerwiegenden Folgen. In manchen Fällen, wie bei CML, sind jedoch wichtige Gene von einer Translokation betroffen. Dann können sich der Stoffwechsel und damit das Verhalten einer Zelle verändern. 24 Sebastian Kaulitzki-Fotolia.com Abbildung eines männlichen Chromosomensatzes Translokation einfach erklärt: Stellen Sie sich vor, in einer Waschmaschine befinden sich eine Socke und ein Handschuh. Beim Waschen trennt sich die Sockenspitze ab und der Handschuh verliert seinen Daumen. Eine Person, die zuvor weder vollständige Socken noch Handschuhe gesehen hat, näht dann den abgetrennten Daumen an die Stelle der Sockenspitze und die Sockenspitze an die Stelle des Daumens: Socke und Handschuh können dann nicht mehr korrekt ihren Zweck erfüllen. 25

14 Übersicht: Mögliche Auslöser und Risikofaktoren Bei den meisten Fällen der CML lässt sich die Krankheit nicht auf einen direkten Auslöser zurückführen! Gibt es Auslöser und Risikofaktoren, die eine CML begünstigen? Die Auslöser der CML sind noch weitgehend unbekannt. Auch was die Risikofaktoren angeht, bestehen noch viele Unklarheiten. So geht man zwar davon aus, dass radioaktive Strahlung oder Toxine, wie z. B. Zigarettenrauch, Benzol oder Lacke das Risiko für die Entstehung einer CML erhöhen können. Eine eindeutige Ursache für die genetische Veränderung in Form des Philadelphia-Chromosoms konnte jedoch bisher nicht identifiziert werden. Potentielle Auslöser und Risikofaktoren männliches Geschlecht höheres Lebensalter Hintergrundinformation Etwa 62 Prozent aller Betroffenen sind Männer. Warum Männer häufiger an einer CML erkranken, ist bisher nicht bekannt. Das Risiko, an einer CML zu erkranken, nimmt mit dem Lebensalter zu. Die CML wird am häufigsten zwischen dem 55. und 60. Lebensjahr diagnostiziert. Gut zu wissen: CML kann nicht vererbt werden! ionisierende Strahlung Zur ionisierenden Strahlung gehören z. B. Röntgenstrahlung und radioaktive Strahlung. Um eine CML auszulösen, sind sehr hohe Strahlenmengen erforderlich. So wurde nach Atombombenangriffen und Atomreaktorunfällen ein erhöhtes Leukämie-Risiko bei der verstrahlten Bevölkerung festgestellt. Vermehrt traten hierbei akute Leukämien (AML und ALL) auf. 26 Der CML liegen Veränderungen am Erbgut (Philadelphia-Chromosom) zugrunde. Diese Genveränderung betrifft jedoch nur die Körperzellen und nicht die Keimzellen (Eizelle, Sperma). Deshalb handelt es sich nicht um eine Erbkrankheit, d. h. die Veränderungen sind nicht angeboren, sondern entstehen erst im Laufe des Lebens und können auch nicht an die Kinder vererbt werden. Benzol und andere organische Lösungsmittel Benzol und andere organische Lösungsmittel erhöhen das CML-Risiko. Sie werden vor allem bei Maler- und Lackierarbeiten, in der chemischen Industrie sowie Druckindustrie verwendet. 27

15 Symptome Ursachen Macht eine CML erkennbare Symptome? Zu Beginn der Erkrankung macht eine CML meist keine Beschwerden. Betroffene Patienten können sich über Jahre hinweg gesund fühlen. Manche Patienten haben uncharakteristische Krankheitsanzeichen, die ebenso bei vielen anderen Erkrankungen vorkommen können. Da es keine Symptome gibt, die typisch für eine CML sind, kann die eindeutige Diagnose nur anhand einer Blutuntersuchung gestellt werden. Meist führt ein Zufallsbefund bei einer Routineuntersuchung des Bluts zu einer Diagnose. Müdigkeit und Abgeschlagenheit verminderte Leistungsfähigkeit Blässe Nasenbluten blaue Flecken Druck im Oberbauch Rückenbeschwerden Anämie (Blutarmut): Mangel an roten Blutkörperchen, d. h. verminderter Sauerstofftransport in die Gewebe Gerinnungsstörung: Blutungsneigung durch Mangel an Blutplättchen Vergrößerung von Milz und/oder Leber: Blutbildung außerhalb des Knochenmarks und vorzeitiger Abbau der roten Blutkörperchen 28 Es gibt jedoch Symptome allgemeiner Art, die bei CML auftreten können. Diese Beschwerden entstehen im Wesentlichen dadurch, dass sich die weißen Blutkörperchen im Knochenmark unkontrolliert vermehren. Dadurch wird die Bildung anderer Zellarten, wie z. B. der roten Blutkörperchen oder der Blutplättchen eingeschränkt. Nachtschweiß Fieber Appetitlosigkeit starker Gewichtsverlust Begleitsymptome bei Krebserkrankungen durch veränderten Stoffwechsel; außerdem Freisetzung von Stoffen, die zu einer Art Entzündungsreaktion führen 29 Wenn Sie bereits jetzt mehr über die Diagnostik bei CML wissen möchten, lesen Sie bitte unsere Informationen ab Seite 34. Bitte bedenken Sie: Alle aufgelisteten Symptome können bei CML vorhanden sein sie können aber auch fehlen oder im Rahmen anderer Erkrankungen auftreten. Außerdem können sie von Patient zu Patient unterschiedlich ausgeprägt sein und sowohl einzeln als auch in Kombination auftreten.

16 30 Krankheitsverlauf der unbehandelten CML: die drei Phasen Bei der unbehandelten CML unterscheidet man drei Phasen: chronische Phase, akzelerierte (= beschleunigte) Phase und Blastenkrise. Die verschiedenen Phasen rufen unterschiedliche Krankheitsanzeichen hervor. chronische Phase akzelerierte Phase mediane Überlebenszeit (in Bezug auf unbehandelte CML) Die chronische Phase die erste Phase der CML Unbehandelt verläuft die chronische Phase der CML meist mehrere Jahre, bevor sie in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise übergeht. Ziel einer Behandlung ist es, die Erkrankung in der chronischen Phase zu halten und ein Fortschreiten in die akzelerierte Phase zu vermeiden. In der chronischen Phase vermehren sich die weißen Blutkörperchen im Knochenmark massiv. Es gelangen zwar zu viele von ihnen ins Blut, aber sie sind noch funktionstüchtig. Andere Funktionen des Knochenmarks, wie die Bildung von roten Blutzellen für den Sauerstofftransport oder von Blutplättchen für die Blutgerinnung, sind noch nicht wesentlich eingeschränkt. Daher treten in der chronischen Phase oft keine oder nur geringe Symptome auf. In 90 Prozent der Fälle wird eine CML in der chronischen Phase entdeckt und kann in dieser Phase sehr gut behandelt werden, sodass die CML nicht weiter in die anderen Phasen fortschreitet (dies wird als Progression bezeichnet). Erste Hinweise finden sich oft zufällig bei einer Routine-Blutuntersuchung auch wenn der Grund für den Arztbesuch ein ganz anderer war. Die akzelerierte Phase die zweite Phase der CML In der akzelerierten Phase beeinträchtigt die CML das Allgemeinbefinden der Erkrankten. Ohne Behandlung dauert sie einige Monate an, bevor sie in die Blastenkrise übergeht. In dieser zweiten Phase verursacht ein Mangel an roten Blutzellen Blutarmut. Als Folgen treten Blässe, Müdigkeit und verminderte Leistungsfähigkeit auf. Die gestörte Bildung von Blutplättchen kann zu Gerinnungsstörungen führen. Dies äußert sich z. B. in Nasenbluten oder Hämatomen (Blutergüsse oder blaue Flecken). 31

17 Die Blastenkrise die dritte Phase der CML In dieser Phase vermehren sich die weißen Zellen im Knochenmark explosionsartig und unreife Zellen werden aus dem Knochen mark ins Blut ausgeschwemmt. Sie sind dann im Übermaß vorhanden und zudem nicht mehr funktionstüchtig. Die Folge: Sie können den Körper gegen Krankheitserreger nicht mehr schützen. Außerdem wird die normale Blutbildung immer mehr unterdrückt deshalb nehmen Beschwerden durch Blutarmut und Gerinnungsstörungen zu. Unbehandelt führt die Blastenkrise innerhalb von wenigen Monaten zum Tod. Dank moderner Medikamente hat sich die CML von einem lebensbedrohlichen Blutkrebs zu einer chronischen, zumeist gut behandelbaren Erkrankung gewandelt. Ziel der medikamentösen Behandlung, z. B. mit sogenannten Tyrosinkinasehemmern, ist es, die CML in der chronischen Phase zu halten und ein Fortschreiten in die akzelerierte Phase zu unterbinden. Dies bedeutet nicht nur eine Kontrolle der Beschwerden, sondern auch, die Leukämie-Zellen zu reduzieren und bestenfalls ganz zu beseitigen, ohne jedoch die defekten Stammzellen zu eliminieren. Wichtigste Grundlage für die Prognose Ihres Krankheitsverlaufs ist, wie Sie auf die Therapie ansprechen. Um das herauszufinden, wird geprüft, ob Ihr Blutbild und die Chromosomenanalyse den von Experten definierten Zielwerten entsprechen. Patienten mit einem guten Ansprechen haben Aussichten auf den bestmöglichen Langzeitverlauf der Erkrankung, d. h. auf eine normale Lebenserwartung. Wie ist die Prognose bei CML? 32 Wenn Sie schon jetzt mehr über die Therapiemöglichkeiten bei CML wissen möchten, lesen Sie bitte unsere Informationen ab Seite 44. Wichtig für die Prognose: das Ansprechen auf die Therapie Mit der Standardtherapie, den Tyrosinkinasehemmern, wird heute bei vielen Patienten in der chronischen Phase ein gutes Ansprechen erreicht, sodass die Erkrankung in dieser Phase bleibt und nicht weiter fortschreitet. Weitere Informationen zu den Zielwerten finden Sie in der CML-Leitlinie der DHGO, Kapitel 4.3.1: 33

18 HARALD SCHMIDT Wie wird die Diagnose von CML gestellt? Den ersten Hinweis auf die CML hat mein Arzt bei einer ganz normalen Vorsorgeuntersuchung gefunden. Es waren auffällig viele weiße Blutkörperchen in meinem Blut vorhanden. Sie konnten aber nicht durch einen Infekt oder eine sichtbare Erkrankung erklärt werden. Mein Arzt hat mich gefragt, ob ich mich in letzter Zeit krank gefühlt habe. Aber da war nichts Besonderes manchmal war ich vielleicht ein bisschen müder als sonst. Aber das war s dann auch. Auch die Allgemeinuntersuchung, d. h. das Abhören und Abtasten, hat nichts Auffälliges ergeben, ebenso wenig die Ultraschalluntersuchung meiner Bauchorgane. Als nach ein paar Wochen immer noch eine erhöhte Leukozytenzahl in meinem Blut vorhanden war, hat mein Arzt eine genauere Untersuchung der Blutzellen veranlasst. Dabei ergab sich, dass neben einer bestimmten Gruppe funktionsfähiger weißer Blutkörperchen, den Granulozyten, auffällig viele unausgereifte Vorläuferzellen in meinem Blut waren. Diese werden als Blasten bezeichnet und kommen bei gesunden Menschen so gut wie nie vor. Die eindeutige Diagnose der CML wurde dann anhand einer speziellen Untersuchung meines Knochenmarks gestellt. Hierbei wurde das Erbgut in den veränderten Zellen untersucht und das sogenannte Philadelphia-Chromosom gefunden. Wie ich inzwischen erfahren habe, werden bestimmte Untersuchungsverfahren nicht nur zur Diagnose einer CML durchgeführt. Sie dienen auch dazu, den Verlauf der CML und den Erfolg einer Therapie zu überwachen

19 Erste Hinweise auf eine CML im Blut ein Zufallsbefund Es kann sein, dass eine CML zunächst ohne körperliche Anzeichen verläuft. Die ersten Hinweise ergeben sich dann zufällig bei einer routinemäßig durchgeführten Blutuntersuchung. Das macht in der Regel der Hausarzt. Er erstellt anhand einer Blutprobe das sogenannte kleine Blutbild, das die Anzahl der Blutkörperchen misst und ganz allgemein Aufschluss über den Gesundheitszustand eines Menschen gibt. Für das kleine Blutbild werden die folgenden Blutwerte bestimmt: Überblick: Untersuchungen zur Diagnose der CML In den meisten Fällen liegt zum Zeitpunkt der Diagnose eine CML in der ersten Phase vor, d. h. eine CML der chronischen Phase. Wenn Patienten an Beschwerden leiden, berichten sie oft, dass sie abgeschlagen und müde sind oder keinen Appetit haben. Auch unerklärlicher Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden können Anzeichen dieser Phase der CML sein. Erythrozyten (rote Blutkörperchen) Leukozyten (weiße Blutkörperchen) Thrombozyten (Blutplättchen) Hämoglobin (roter Blutfarbstoff) Hämatokrit (Anteil der Blutzellen am Gesamtblut) Wenn der Arzt einen Verdacht auf CML hat, sind die auf der nächsten Seite aufgeführten Untersuchungen für die eindeutige Diagnose ausschlaggebend. 36 Der Arzt veranlasst genauere Blutuntersuchungen, wenn die Werte deutlich von den Normalwerten abweichen. Hierzu zählt unter anderem das große Blutbild, das in der Fachsprache als Differenzialblutbild bezeichnet wird und insbesondere die weißen Blutkörperchen näher untersucht. 37 tilla eulenspiegel-photocase.de

20 Art der Untersuchung Fragen nach Krankengeschichte bzw. Beschwerden (Anamnese) körperliche Untersuchung Blutbild (hämatologische Untersuchung) Was wird untersucht/anmerkungen wichtige Anzeichen: Abgeschlagenheit, Schwäche, Appetitlosigkeit, Gewichtsverlust, Knochenschmerzen oder Oberbauchbeschwerden Milz: vergrößert Leukozyten mit Differenzialblutbild, Thrombozyten, Hämoglobin Wenn der Arzt im Rahmen der Anamnese und der körperlichen Untersuchung sowie im großen Blutbild Hinweise auf eine CML gefunden hat, kann er zunächst eine sogenannte Verdachtsdiagnose stellen. So sind bei CML im Differenzialblutbild zum einen zu viele ausgereifte Granulozyten zu finden, eine bestimmte Gruppe der weißen Blutkörperchen. Neben diesen ausgereiften Granulozyten werden bei CML zusätzlich auffällig viele unreife Vorläuferzellen beobachtet. Entwicklungsstufen der Granulozyten Während der Blutbildung im Knochenmark durchlaufen Granulozyten eine vielstufige Entwicklung vom sogenannten Myeloblasten ( Blasten ) zur ausgereiften Zelle. Diese Entwicklung findet im Knochenmark großer Knochen (wie z. B. im Oberschenkel oder in den Beckenknochen) statt. Sobald die Zellen ausgereift sind, werden sie ins Blut abgegeben. Weil sich bei der CML Vorläuferzellen von Granulozyten unkontrolliert vermehren, treten diese Blasten vermehrt aus dem Knochenmark ins Blut über. 38 Untersuchung des Knochenmarks (zytogenetische Untersuchung) spezielle Blutuntersuchung (molekulargenetische Untersuchung) Nachweis des Philadelphia-Chromosoms Nachweis des Philadelphia-Chromosoms und/oder des BCR-ABL- Gens mittels des sogenannten PCR-Verfahrens; dient auch als Ausgangspunkt, um den Verlauf der Therapie zu kontrollieren Bei einigen Patienten mit CML werden neben zu vielen weißen Blutkörperchen noch andere Veränderungen des Blutbilds gefunden. Oft werden durch die starke Vermehrung der Granulozyten andere Blutzellen aus dem Blut verdrängt. Beispielsweise kann die Anzahl der Blutplättchen, die an der Blutgerinnung beteiligt sind, vermindert sein. Auch die roten Blutkörperchen, die für den Sauerstofftransport im Blut verantwortlich sind, können bei einer CML verringert sein bzw. bis hin zu einer Blutarmut (Anämie) reichen. Wenn Sie mehr über die Blutbildung bei CML wissen möchten, lesen Sie bitte unsere Informationen ab Seite

21 Vor- und Nachteile der wichtigsten Untersuchungen Auch wenn vermehrt Vorläuferzellen von Granulozyten im Blut gefunden werden, ist damit eine CML nicht eindeutig nachgewiesen. Die definitive Diagnose der CML kann nur anhand einer Erbgutuntersuchung des Knochenmarks, durch den Nachweis des sogenannten Philadelphia-Chromosoms und/oder des BCR-ABL- Gens, gestellt werden. Die Anzahl und Art der weißen Blutkörperchen eignen sich allerdings dazu, den Verlauf einer CML und den Erfolg einer Behandlung zu überwachen. Hämatologische Untersuchung Blutabnahme Blutzellen Zytogenetische Untersuchung Chromosomen KMP Molekulargenetische Untersuchung Blutabnahme BCR-ABL 40 Vorteil leicht durchführbare Routinediagnostik Nachteile nur quanitiative Aussagen über einzelne Zelltypen möglich nur Verdacht auf CML, keine Diagnose möglich Vorteil Untersuchung aller Chromosomen möglich Nachteile Knochenmarkspunktion (KMP) erforderlich erkennt minimale Resterkrankung nur bis zu einem gewissen Grad Vorteile aus Blut möglich erkennt minimale Resterkrankung Nachteil Ergebnisse können je nach verwendeter Messmethode von Labor zu Labor abweichen. 41

22 kemai-photocase.de 42 [Fassen wir zusammen:] Erste Hinweise auf eine CML ergeben sich meist zufällig bei einer routinemäßig durchgeführten Blutuntersuchung durch den Hausarzt. Weichen die Werte im sogenannten kleinen Blutbild deutlich von den Normalwerten ab, veranlasst der Arzt genauere Blutuntersuchungen, u. a. durch das große Blutbild, in der Fachsprache Differenzialblutbild genannt. Finden sich im Rahmen der Anamnese und der körperlichen Untersuchung sowie im großen Blutbild Hinweise auf eine CML, kann der Arzt zunächst eine Verdachtsdiagnose stellen. Die definitive Diagnose der CML kann nur anhand einer Erbgutuntersuchung des Knochenmarks, durch den Nachweis des Philadelphia-Chromosoms und/oder des BCR-ABL-Gens, gestellt werden. 43

23 Was man tun kann: Therapiemöglichkeiten bei CML Nachdem die Diagnose CML durch die Knochenmarkuntersuchung bestätigt wurde, hat mir mein Arzt die Zur CML-Therapie stehen verschiedene Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Somit können Erkrankung zu stabilisieren. Das bedeutet, ein Fort- In den meisten Fällen ist das Behandlungsziel, die Sie sich gemeinsam mit Ihrem Arzt für diejenige schreiten zu verhindern und dies bei möglichst Therapiemöglichkeiten erklärt. Er sagte, dass die Behandlung entscheiden, die für Sie persönlich hoher Lebensqualität. Moderne CML-Medikamente Behandlungsmöglichkeiten bei heutigen, modernen Medikamente als zielgerichtete die geeignetste und erfolgversprechendste ist. bekämpfen die Krebszellen so zielgerichtet, dass Therapien direkt am krebsauslösenden Mechanismus die Patienten ein nahezu normales Leben führen CML heute können. Voraussetzung hierfür ist allerdings, dass innerhalb der Krebszelle, nämlich dem BCR-ABL HARALD SCHMIDT die Patienten ihre Medikamente zuverlässig nach Eiweiß, ansetzen. Ein Beispiel für eine solche Therapie den Anweisungen ihres Arztes einnehmen. sind die sogenannten Tyrosinkinasehemmer. Genau diese Therapie erhielt auch ich. Angespannt habe ich auf die Ergebnisse der ersten Kontrolluntersuchung gewartet. Umso erleichterter war ich, als mein Arzt mir mitteilte, dass er sehr zufrieden sei, weil ich auf die Tyrosinkinasehemmer gut angesprochen hätte. Heute hat die medikamentöse Therapie mit Tyrosinkinasehemmern (TKI = Tyrosinkinase-Inhibitoren) bei CML den größten Stellenwert. Darüber hinaus kommen unter bestimmten Voraussetzungen andere Therapiemöglichkeiten wie Chemotherapie, Interferone oder die allogene Stammzelltransplantation zum Einsatz. 44 Und dieser positive Trend hielt an, bei jeder Kontrolluntersuchung waren meine Blutwerte noch besser. Mein Arzt nennt dies Remission. Wenn Sie mehr über die Chemotherapie, Interferone und Stammzelltransplantation als weitere Therapiemöglichkeiten erfahren möchten, lesen Sie bitte unsere Informationen ab Seite

24 Fortschritte in der CML-Behandlung bis heute 46 In der ersten Hälfte des 20. Jahrhunderts wurde die CML mit Bestrahlung behandelt. Ein längeres Überleben wurde dadurch jedoch nicht erreicht, lediglich die Symptome konnten etwas gelindert werden. Etwa ab Mitte der 1950er Jahre konnte der Einsatz verschiedener Chemotherapeutika in der chronischen Phase das Überleben der Patienten um einige Monate verlängern. Seit 1966 wird das Chemotherapeutikum Hydroxyharnstoff (Hydroxyurea) eingesetzt, mit dem 1972 bei CML erstmalig eine hämatologische Remission (Normalisierung des Blutbilds) erzielt werden konnte. Der Wirkstoff wird heute vor allem direkt nach der Diagnose gegeben, um die stark erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen rasch zu senken. Die allogene Stammzelltransplantation, also ein vollständiger Austausch des Knochenmarks, stand 1978 erstmals als Behandlungsverfahren bei CML Heilung. Allerdings kommt die allogene Stammzelltransplantation nicht für alle CML-Patienten infrage. Es ist schwierig, einen geeigneten Spender zu finden. Außerdem ist diese Therapieform mit lebensbedrohlichen Risiken verbunden, z. B. einer Gegenreaktion des Körpers auf die gespendeten Stammzellen kam die Behandlungsmöglichkeit mit Interferon alpha (IFN-α) hinzu, zum Teil in Kombination mit geeigneten Chemotherapeutika. IFN-α wirkte in einigen Fällen so gut, dass kein Philadelphia-Chromosom mehr nachgewiesen werden konnte (in der Fachsprache: zytogenetische Remission). Einen Meilenstein in der Behandlung von Krebs bedeutete die Einführung sogenannter zielgerichteter Therapien, wie den Tyrosinkinasehemmern, im Jahr Zielgerichtete Therapien wirken direkt am krebsauslösenden Mechanismus innerhalb der Krebszelle. zur Verfügung. Nach heutigem Kenntnisstand bietet sie die Möglichkeit zur Mittlerweile stehen Tyrosinkinasehemmer der zweiten Generation zur 47 Behandlung der CML zur Verfügung.

25 48 Tyrosinkinasehemmer als Standardtherapie Heute werden Tyrosinkinasehemmer (TKI) in den ärztlichen Leitlinien als Therapie der ersten Wahl empfohlen, d. h. sie stellen die Standardtherapie bei CML dar. Es sind verschiedene Präparate mit unterschiedlichen Wirkstoffen auf dem Markt. Während der chronischen Phase der CML folgt die Therapie einer Art Drei-Stufen-Plan (siehe Abbildung). Erstlinientherapie Zweitlinientherapie Drittlinientherapie chronische Phase Nilotinib ODER Imatinib ODER Dasatinib Imatinib oder Dasatinib oder Bosutinib oder Ponatinib unzureichendes Ansprechen/Unverträglichkeit Nilotinib oder Dasatinib oder Bosutinib oder Ponatinib unzureichendes Ansprechen/Unverträglichkeit jeder verbliebene TKI Stammzelltransplantation erwägen Nilotinib oder Imatinib oder Bosutinib oder Ponatinib 49 Monkey Business-fotolia.com

26 50 Bei einer Erstlinientherapie handelt es sich um Medikamente, die direkt nach der Diagnose als erste Wahl eingesetzt werden. Das sind bei der CML die Tyrosinkinasehemmer Nilotinib, Imatinib und Dasatinib. Gegebenenfalls kann nach der Diagnose kurzzeitig eine Chemotherapie mit Hydroxyurea erfolgen, bevor die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern anschließt. Wenn das Ansprechen unter der Einnahme des ersten Tyrosinkinasehemmers unzureichend ist oder eine Unverträglichkeit auftritt, gibt es die Möglichkeit, auf einen anderen der drei Tyrosinkinasehemmer Nilotinib, Imatinib oder Dasatinib zu wechseln. Dies wird als Zweitlinientherapie bezeichnet. Alternativ gibt es noch zwei Tyrosinkinasehemmer (Bosutinib und Ponatinib) für die Zweitlinientherapie. Diese zwei Wirkstoffe sind die neuesten Entwicklungen, daher gibt es noch nicht viele Erfahrungen beim Einsatz dieser Mittel. Die Drittlinientherapie beinhaltet keine neuen Wirkstoffe mehr. Falls Erst- und Zweitlinienmedikamente ein unzureichendes Ansprechen zeigen oder zu Unverträglichkeiten führen, muss jede verbleibende Möglichkeit an Wirkstoffen ausgeschöpft werden. Je länger die Therapie ohne ausreichenden Erfolg bleibt, umso eher wird eine Stammzelltransplantation in Betracht gezogen. Der Begriff Standardtherapie bedeutet nicht, dass diese Therapie für alle Patienten die ideale Behandlung darstellt. Es gibt individuelle Faktoren, die eine Rolle bei der Auswahl der Therapie spielen. Hierzu zählen die Therapievorgeschichte, Begleiterkrankungen oder Unverträglichkeiten. Letztlich entscheidet der Arzt in Abstimmung mit dem Patienten, welche Therapieform für ihn die erfolgversprechendste ist. Es kann sein, dass die Standardtherapie bei einigen Patienten von Anfang an nicht die erwünschte Wirkung zeigt oder diese mit der Zeit verliert. Grund dafür können genetisch bedingte Veränderungen am BCR-ABL-Eiweiß (Mutationen) sein, die verhindern, dass das Medikament optimal wirkt (Wirkstoffresistenz). Nur wenige CML-Patienten vertragen die Therapie nicht so gut und müssen deshalb das Medikament dauerhaft absetzen (Wirkstoffunverträglichkeit). Für CML-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit stehen aber verschiedene Tyrosinkinasehemmer oder auch andere Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Wenn Sie mehr über andere Behandlungsmöglichkeiten wissen möchten, lesen Sie bitte unsere Informationen ab Seite 61. Tyrosinkinasehemmer: Standardtherapie für alle Patienten? 51

27 Unkontrollierte Aktivität Tyronsinkinase BCR-ABL Wirkweise Tyrosinkinasehemmer 52 Wirkweise der Tyrosinkinasehemmer Wie genau wirkt nun ein Tyrosinkinasehemmer bei CML? In einer Leukämie-Zelle passiert Folgendes: Wie auf Seite 22 beschrieben, entsteht auf dem Philadelphia-Chromosom ein neues Gen mit dem Namen BCR-ABL. Dieses Gen trägt den Bauplan für ein funktionierendes Protein in sich, das ebenfalls BCR-ABL genannt wird. Das BCR-ABL gehört zur Proteinklasse der Tyrosinkinasen, die bestimmte Aufgaben innerhalb einer Zelle übernehmen. Tyrosinkinasen sind Eiweiße, die als Schaltstellen in den Zellen dienen und wichtige Funktionen innerhalb des menschlichen Körpers übernehmen. Eine Aufgabe besteht z. B. darin, Signale von außerhalb der Zelle aufzunehmen und in den Zellkern weiterzuleiten. Aus dieser Signalübermittlung leiten sich weitere Prozesse, wie z. B. die Zellteilung oder der Zelltod ab. Die neue Tyrosinkinase BCR-ABL steht mit der Zellteilung der weißen Blutkörperchen (Leukozyten) in Verbindung. Durch die Bildung dieser Tyrosinkinase kommt es dazu, dass sich die weißen Blutkörperchen unkontrolliert vermehren und eine CML entsteht. Zusätzlich werden durch BCR-ABL Kontrollmechanismen umgangen, die in krebsartig veränderten Zellen normalerweise eine Art Selbstmordprogramm auslösen. Dieser Sicherheitsmechanismus, der vor der Ausbreitung von Krebs schützen soll, funktioniert bei der CML nicht mehr. Tyrosinkinasehemmer blockieren gezielt die unkontrollierte Aktivität der Tyrosinkinase BCR-ABL, sodass die übermäßige Vermehrung der weißen Blutkörperchen gestoppt wird. Auch der natürliche Schutzmechanismus, der Krebszellen zur kontrollierten Selbsttötung veranlasst, funktioniert wieder. weiße Blutkörperchen Zelle Tyrosinkinase BCR-ABL Zellkern Bei gesunden Menschen beeinflusst die Tyrosinkinase innerhalb der Zelle Mechanismen, die die Zellteilung in Gang setzen. In den Zellen von Menschen mit CML ist die Tyrosinkinase so verändert, dass sie eine übermäßige Vermehrung der weißen Blutkörperchen auslöst. Zelle Zellkern Tyrosinkinasehemmer blockieren gezielt die unkontrollierte Aktivität der Tyrosinkinase BCR- ABL, sodass die übermäßige Vermehrung der weißen Blutkörperchen gestoppt wird. Tyrosinkinasehemmer 53

28 54 Wie werden Tyrosinkinasehemmer verabreicht? Tyrosinkinasehemmer werden je nach Präparat einoder mehrmals täglich in Tablettenform eingenommen und in der Regel langfristig eingesetzt. Bei der Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern ist es für den Therapieerfolg entscheidend, zuverlässig jeden Tag zur gleichen Uhrzeit die verordnete Dosis einzunehmen. Sollten Sie, aus welchen Gründen auch immer, Schwierigkeiten mit der regelmäßigen Einnahme Ihrer Tabletten haben, sprechen Sie mit Ihrem Arzt. Er wird mit Ihnen gemeinsam versuchen, Wege zu finden, wie diese Schwierigkeiten gelöst werden können. So könnten Sie sich beispielsweise hierfür eine Eselsbrücke bauen oder eventuell sogar einen Wecker stellen oder die Erinnerungsfunktion in Ihrem Handy aktivieren z. B. über die App "Leben mit CML" (kostenlos herunterladbar im App-Store für Android oder ios). Wie bei jeder medikamentösen Therapie kann auch die Behandlung mit Tyrosinkinasehemmern zu Nebenwirkungen führen. Schwerwiegende Nebenwirkungen sind jedoch selten. Ob und welche Nebenwirkungen auftreten, ist von Patient zu Patient unterschiedlich. Auch die Wahl des Präparates spielt eine Rolle. Folgende Nebenwirkungen können beispielsweise bei Therapien mit Tyrosinkinasehemmern auftreten: zu niedrige Anzahl bestimmter Blutzellen (Zytopenie) Flüssigkeitseinlagerungen im Gewebe (Ödeme) Muskel- und Knochenschmerzen Störungen im Verdauungstrakt (Übelkeit, Erbrechen und Durchfall) Kopfschmerzen Hautirritationen (Hautausschlag, Juckreiz) chronische Müdigkeit (Fatigue) Eine genaue Auflistung der möglichen Nebenwirkungen finden Sie in der Gebrauchsinformation des jeweiligen Medikamentes. Wenn Sie Nebenwirkungen bei sich feststellen, sollten Sie Ihren Arzt so bald wie möglich darüber informieren. Die meisten Nebenwirkungen sind bekannt und lassen sich in der Regel durch geeignete Maßnahmen lindern. Unterbrechen Sie Ihre Therapie nicht ohne Rücksprache mit Ihrem Arzt, um Komplikationen zu vermeiden. Welche Nebenwirkungen können auftreten? 55

29 56 Mögliche Wechselwirkungen sollten Sie beachten Einige Medikamente können die Wirksamkeit der Tyrosinkinasehemmer stören. Hierzu zählen beispielsweise Beruhigungsmittel, Antibiotika, Johanniskraut und andere Arzneimittel. Bitte nennen Sie Ihrem Arzt alle Medikamente, die Sie zusätzlich zu Ihrem Tyrosinkinasehemmer einnehmen. Wenn Sie einen Wechselwirkungspass* haben, sollten Sie dort alle Medikamente eintragen, die Sie einnehmen. Dann haben Sie und Ihr Arzt immer den aktuellen Überblick. Dies hilft auch Ihrem Zahnarzt oder Apotheker. Die Wirksamkeit von Tyrosinkinasehemmern kann auch durch Nahrungsmittel, die ein bestimmtes im Körper befindliches und für den Abbau von Medikamenten zuständiges Enzym (CYP3A4) hemmen, vermindert werden. Hierdurch ändert sich die im Körper zur Verfügung stehende Konzentration der Tyrosinkinasehemmer. Dazu zählen insbesondere die Grapefruit und Sternfrüchte (Karambole). Verzichten Sie deshalb während der Behandlung grundsätzlich darauf, Grapefruitprodukte und Sternfrüchte zu essen oder zu trinken (also auch keine Säfte aus diesen Früchten). Lesen Sie bitte auch in der Packungsbeilage Ihres Medikamentes nach und fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker. *Fragen Sie Ihren Arzt nach einem Wechselwirkungspass. Ziel der CML-Therapie ist es, die Erkrankung möglichst rasch aufzuhalten, sie aktiv zurückzudrängen und dauerhaft unter Kontrolle zu bringen. Als empfohlene Standardtherapie der CML gilt derzeit die Therapie mit Tyrosinkinasehemmern. Mittlerweile wird für Patienten in der chronischen Phase als Therapieziel eine normale Lebenserwartung angestrebt. Ein wesentlicher Prognosefaktor für den Erfolg einer Therapie ist, ob ein Ansprechen auf die Therapie innerhalb der ersten zwölf Monate erreicht werden kann. Um das Ansprechen auf die Therapie zu beurteilen, werden regelmäßig verschiedene Untersuchungen durchgeführt: 1. Blutbild hämatologisches Ansprechen Anhand einer Blutuntersuchung werden die Zellanzahl sowie der Anteil und der Reifegrad einzelner Zellarten bestimmt. Als vollständige hämatologische Remission wird gewertet, wenn sich die Zusammensetzung des Blutes normalisiert hat und der Patient auch sonst keine Beschwerden hat. 2. Chromosomenanalyse zytogenetisches Ansprechen Für die zytogenetische Untersuchung wird eine Probe des Knochenmarks entnommen (Knochenmarkpunktion). Die Untersuchung der gewonnenen Zellen gibt Aufschluss darüber, ob noch das Philadelphia-Chromosom oder andere für die Krankheit verantwortliche Erbgutveränderungen nachweisbar sind. Ist dies nicht der Fall, spricht man von einer zytogenetischen Remission. Therapieziel: CML effektiv und dauerhaft gut unter Kontrolle bringen Wie wird der Erfolg der CML-Therapie gemessen? 57