Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab

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1 Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab Johannes Rahm HELIOS Klinikum Bad Saarow, Sarkomzentrum Berlin-Brandenburg

2 Indikationen (Behandlung der Osteoporose) (Behandlung der Osteopenie bei Hormonablation) Prävention skelettbezogener Komplikationen (SRE) bei Knochenmetastasen Therapie von nicht resektablen ossären Riesenzelltumoren (D) Behandlung von tumorinduzierter Hyperkalzämie (B) (adjuvante Therapie beim Mammakarzinom?) 1

3 Skelettbezogene Komplikationen (SRE) Pathologische Fraktur Rückenmarkkompression Bestrahlung Operation Akute Komplikationen Therapeutische Interventionen 2

4 Wirksamkeit Osteoklastenhemmung reduziert die Häufigkeit von SREs um ca. 30 % und verlängert die Dauer bis zum Auftreten des ersten SREs (1) Bei Mamma- und Prostatakarzinom signifikant besserer Effekt von Denosumab (2, 3) post-hoc Subgruppenanalyse (4) und Metaanalyse (5) zeigte dies für alle soliden Tumoren Direkte Wirkung auf Schmerzreduktion bei Knochenmetastasen (1) Erhöhung der Lebensqualität (1) (1) Gralow JR et al. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7 Suppl 3:S1. (2) Fizazi K et al. Lancet 2011; 377:813. (3) Stopeck AT et al. J Clin Oncol 2010; 28:5132 (4) Henry DH et al. J Clin Oncol 2011; 29:1125. (5) Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48:

5 Relevanz Malignom Neuerkrankungen 2010 Sterbefälle 2010 Mammakarzinom Prostatakatzinom Lungenkarzinom Nierenzellkarzinom Alle Krebserkrankungen Quelle: RKI 4

6 Relevanz 90 Inzidenz von Knochenmetastasen (%, Median, Range) Studien (n): Brust 5 Prostata 6 Niere 3 Lunge 4 Magen-Darm- Trakt 4 Schilddrüse 3 Rubens RD, Coleman RE. Bone metastases. In: Abeloff MD et al. Clinical Oncology. New York: Churchill Livingstone, 1995:

7 Knochenmetastasen Pathophysiologie 1. Tumorzellen wandern aus dem Primärtumor an Orte mit günstigen Bedingungen, wie den Knochen, und bilden dort Mikrometastasen 5. Durch überschießende Osteoklasten-Aktivität werden Faktoren aus dem Knochen freigesetzt, die die Metastasenentwicklung weiter vorantreiben 2. Tumorzellen schütten Wachstumsfaktoren aus, die Osteoblasten stimulieren 4. RANK-Ligand fördert Bildung, Funktion und Überleben von Osteoklasten Nach: Roodman, GD. N Engl J Med. 2004;350: Osteoblasten überexprimieren RANK- Ligand 6

8 Bisphosphonate Wirkungsweise 1. Bindung an Hydroxylapatit 2. Phagozytose durch Osteoklasten X 3. Direkter proapoptotischer Effekt Nach: Gralow JR et al. J Natl Compr Canc Netw 2009; 7 Suppl 3:S1. 7

9 Denosumab - Wirkungsweise Denosumab bindet spezifisch an RANK-Ligand und verhindert so die Aktivierung des RANK-Rezeptors auf Osteoklasten RANK- Ligand Durch die Bindung an RANK-Ligand hemmt der Antikörper die Bildung, Funktion und das Überleben von Osteoklasten Osteoblasten Anti-RANKL-Antikörper Osteoklast Tumor Nach Roodman GD. N Engl J Med 2004;350: ; Mundy GR. Nat Rev Cancer 2002;2: Denosumab verhindert die Reifung von Osteoklasten und vermindert so die Knochenresorption 8

10 Therapie Bisphosphonate Zoledronat (oder Pamidronat) empfohlen (Kosten: ca. 170 ) Gabe alle 3 4 Wochen intravenös über 15 Min Komedikation mit Calcium / Vit D Bei Brustkrebs non-inferiority nach 1 Jahr auf 3-Monats-Intervall (1, 2) DANI bei GFR ml/min, kontraindiziert bei GFR < 30 ml/min Grippeähnliches Poistinfusions-Syndrom (0,1 1 %) Tendenziell weniger ONJ als Denosumab (nicht signifikant) Zulassung für tumorinduzierte Hyperkalzämie (1) Amir E et al. J Clin Oncol 2013; 36:436., (2) Hortobagyi GN et al. J Clin Oncol 32:5s,

11 Therapie Denosumab Gabe alle 4 Wochen 120 mg subcutan (Kosten: ca. 440 ) Komedikation mit Calcium / Vit D Bessere Wirksamkeit als Bisphosphonate bei Prostata- und Brustkrebs, wahrscheinlich auch bei Knochenmetastasen anderer solider Tumoren Keine DANI erforderlich Zulassung für nicht resektable ossäre Riesenzelltumoren (1) 1 Chawla S et al. Lancet Oncol Aug;14(9):

12 ESMO-Leitlinie 2014 Knochengesundheit bei Tumorpatienten Einleitung Osteoklastenhemmung bei Erstdiagnose von Knochenmetastasen Lebenslange Therapie Keine Bevorzugung von Bisphosphonaten oder Denosumab Aber: Denosumab is more effective than zoledronic acid for prevention of skeletal morbidity from solid tumours (I, B) 11

13 ESMO-Leitlinie 2014 Knochengesundheit bei Tumorpatienten Empfehlungen für die Anwendung [von Denosumab] (Auszug): Aufgrund des erhöhten Hypokalzämierisikos sollten Patienten Ca 2+ - und Vitamin D-Supplemente einnehmen; der Kalziumspiegel sollten regelmäßig überwacht werden. Wegen des Risikos von Kieferosteonekrosen sollten vor der Therapie präventive zahnärztliche/kiefer-chirurgische Untersuchungen und ggf. Behandlungen erfolgen. Wichtig ist auch eine optimale Zahn- und Mundhygiene. Invasive Zahneingriffe sollten unter Therapie möglichst vermieden werden. Es gibt keine ausreichende Evidenz, dass das Absetzen von Zoledronsäure oder Denosumab die Ausheilung einer ONJ fördert. 12

14 Ausblick SRC-Pathway: Erste Daten zu Wirksamkeit von Dasatinib bei Knochenmetastasen von Prostatakarzinomen (1) Cathepsin K Inhibition: Erste Daten zu Wirksamkeit von Odanacatib bei Knochenmetastasen von Mammakarzinomen (2) (1) Yu EY et al. J Nucl Med Jan 29. pii: jnumed (2) Jensen AB et al. Clin Breast Cancer Dec 1;10(6):

15 Sarkomzentrum Berlin - Brandenburg Kontakt: HELIOS Klinikum Bad Saarow Pieskower Str Bad Saarow Chefarzt Dr. med. Daniel Pink daniel.pink@helios-kliniken.de

16 Vielen Dank! HELIOS Klinikum Bad Saarow 15