I. Randomisierte Studien in der Primärtherapie fortgeschrittener KRK

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1 Aktuelle Studien der AIO I. Randomisierte Studien in der Primärtherapie fortgeschrittener KRK Phase III Studie: First-Line-Chemotherapie beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom: Hochdosis-5-FU/Folinsäure/Oxaliplatin (FUFOX) versus Oxaliplatin/Capecitabin (CAPOX) Capecitabin imitiert die 5-FU-Dauerinfusion, wird aber oral verabreicht und erst im Tumor zum eigentlichen Wirkstoff 5-Fluorouracil (5-FU) aktiviert. Da Capecitabin im randomisierten Vergleich höhere Remissionsraten induziert als intravenös verabreichtes 5- FU/FS, soll in der vorliegenden Studie überprüft werden, welche Ergebnisse sich durch die Kombination Capecitabin/Oxaliplatin im Vergleich zu der etablierten Kombination Hochdosis- 5-FU/FS/Oxaliplatin erzielen lassen. Patienten mit inoperablen Metastasen eines histologisch gesicherten kolorektalen Karzinoms erhalten randomisiert entweder Oxaliplatin plus 5-FU/FS als Infusion (Arm A) oder Oxaliplatin plus Capecitabin (Arm B). Hauptzielkriterium ist der Vergleich der progressionsfreien Überlebenszeiten. ARM A Oxaliplatin: 50 mg/m² (2-Std.-Infusion) Folinsäure: anschliessend: Folinsäure 500 mg/m² (2-Std.-Infusion), 5-FU: anschliessend: 2000 mg/m² 5-FU-Hochdosis-22-Std.- Infusion. Tag 1, 8, 15, 22 Wiederholung an Tag Zyklus umfasst somit 5 Wochen. ARM B Oxaliplatin: 50 mg/m² (2-Std.-Infusion) Folinsäure: anschliessend: Folinsäure 500 mg/m² (2-Std.-Infusion), 5-FU: anschliessend: 2000 mg/m² 5-FU-Hochdosis-22-Std.- Infusion. Tag 1, 8, 15, 22 Wiederholung an Tag Zyklus umfasst somit 5 Wochen. Bis zum konnten bislang 370 der 420 geplanten Patienten eingeschlossen werden Es können noch Patienten in die Studie eingebracht werden. Studienleitung: Prof. Dr. med. R. Porschen, Studiensekretariat: Dr. med. H.-T. Arkenau, Klinik für Innere Medizin, Zentralkrankenhaus Bremen Ost, Züricher Strasse 40, Bremen Tel. 0421/ , Fax 0421/ , harkenau@zkhost.bremen.de Irinotecan kombiniert mit 5-FU-Infusion/Folinsäure oder mit Capecitabin und Rolle von Celecoxib bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (EORTC Protokoll 40015)

2 Die Kombination von infusionalem 5-FU plus Folinsäure mit Irinotecan ist eine Standardtherapie des kolorektalen Karzinoms. Die EORTC-Studie soll nun belegen, dass Capecitabin der 5-FU-FS Infusion nach dem wöchentlichen AIO-Schema in der Kombination mit Irinotecan gleichwertig ist. Zum zweiten soll geprüft werden, ob Celecoxib das progressionsfreie Überleben verbessert. Im Rahmen einer multizentrischen Phase-III-Studie werden insgesamt 692 Patienten randomisiert, um entweder alle 14 Tage 5-FU-Infusion/Folinsäure plus Irinotecan (nach dem Schema von Douillard et al.) zu erhalten oder mit Capecitabin (2 x 1000 mg/m² p.o. an den Tagen 1-14) plus Irinotecan (250 mg/m² am Tag 1) behandelt zu werden. Beide Schemata werden am Tag 22 wiederholt. Im Rahmen einer zweiten Randomisierung, die doppelblind erfolgt, erhalten die Patienten entweder zusätzlich 2 x 400 mg Celecoxib täglich oral oder Plazebo. 692 Patienten an europaweit 55 Zentren sind geplant. Die Studie ist an zahlreichen deutschen Zentren initiiert worden. EORTC-Koordinator der AIO: Prof. Dr. med. Claus-Henning Köhne, Universität Dresden, Fetscherstr. 74 Tel. 0351/ , koehne@mkl.med.tu-dresden.de Irinotecan plus Oxaliplatin versus Irinotecan plus hochdosierte wöchentliche 24- Stunden-Infusion von 5-Fluorouracil plus Folinsäure (FIRE-Studie) Phase-III-Studie zur First-Line-Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms Das Ziel der Studie besteht im randomisierten Vergleich zweier Therapieregime, die in der Erstlinientherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms eingesetzt werden sollen. Die initiale Behandlungsintensivierung hat den Zweck, das progressionsfreie Überleben zu verlängern und im Einzelfall einen kurativen, operativen Ansatz zu ermöglichen. Die Patienten erhalten randomisiert entweder Irinotecan + 5-FU/FA oder Irinotecan plus Oxaliplatin. Sind die Lebermetastasen nach 2 Therapiezyklen resektabel, wird operiert. 556 Patienten sind geplant. Bisher konnten mehr 540 als Patienten in die Studie aufgenommen werden. Studienleitung: Prof. Dr. med. A. Schalhorn und PD Dr. med. V. Heinemann, III. Med. Klinik, Klinikum Großhadern, Universität München. Studienzentrale Telefon 089/ II. Neue Substanzen / targeted therapies Der EGF-Rezeptor (EGFR = epidermal growth factor receptor) spielt eine große beim Zellwachstum und bei der Differenzierung der Zelle. Bei bestimmten Tumoren, z.b auch dem Kolon-Ca., wird der EGF-Rezeptor überexprimiert. Erbitux (Cetuximab) ist ein monoklonaler Antikörper, der die extrazelluläre Domäne dieses Rezeptors blockiert und ihn damit inaktiviert. Iressa (Gefitinib) und Tarceva (Erlotinib) sind oral verabreichte selektive

3 Inhibitoren der EGF-Rezeptor-Tyrosinkinase. Durch beide Mechanismen wird - u.a. - die EGF-abhängige Proliferation der Zellen und das Fortschreiten des Zellzyklus zur G1-Phase verhindert. In den vorliegenden Studien soll die Effizienz dieser biologischen Substanzen, vorwiegend in Kombination mit verschiedenen Chemotherapie-Schemata, in Phase I/II Studien untersucht werden. Offene multizentrische Phase I/II Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und optimalebn Dosierung von Cetuximab (Erbitux) in Kombination mit 5-FU, Folinsäure und wöchentlicher Gabe von Oxaliplatin (FUFOX Regime) bei Patienten mit EGFRpositivem metastasiertem kolorektalem Karzinom. Chemonaive Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom werden zentral auf die Expression des EGF-Rezeptors untersucht. Ist dieser Nachweis positiv (bei 77-90% zu erwarten), erhalten sie im Rahmen dieser multizentrischen Phase-I/II-Studie Cetuximab (400 mg/m² loading dose, danach wöchentlich 250 mg/m²) in Verbindung mit Chemotherapie nach dem FUFOX-Protokoll (s.o.). Die Dosisfindung für 5-FU ist bereits abgeschliossen, gegenwärtig werden die noch Patienten für die Phase II (insges. 48 Patienten) rekrutiert Pilotstudie zur Tarceva (Erlotinib)- Monotherapie in der Second- oder Third-Line- Behandlung von Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom erhalten einmal täglich 150 mg Tarceva als orale Monotherapie. Behandelt wird bis zur Tumorprogression oder bis zum vorzeitigen Therapieabbruch. Das primäre Studienziel besteht in der Ermittlung der sogenannten clinical benefit rate (CR + PR + SD für mehr als 2 Monate). Pro Kohorte sind 23 Patienten geplant. Die Kohorte für die Drittlinientherapie ist mittlerweile vollständig rekrutiert, bis Juli 2004 können noch Patienten für die 2nd line-therapie eingebracht werden.

4 Phase I/II-Studie zur Ermittlung der Verträglichkeit, der maximalen tolerierbaren Dosis, der Dosis limitierenden Toxizität sowie Aktivität von Iressa in Kombination mit Capecitabin als second-line Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom (Protokoll CRC-AIO 10) Multizentrische, Phase-I/II-Studie. Das primäre Ziel des Studienteils A (Phase I) besteht darin, die maximal verträgliche Dosis (MTD) und die dosislimitierende Toxizität (DLT) von Iressa zu bestimmen, wenn mit unterschiedlichen Dosen von Capecitabin kombiniert wird. Das Primärziel des Studienteils B (Phase II) ist die Wirksamkeit der Kombination ZD1839 plus Capecitabin als Second-Line-Therapie hinsichtlich Ansprechrate. Es ist geplant, im Teil A (Phase Ib) bis zu 18 Patienten zu rekrutieren und im Teil B (Phase II) 25 Patienten. An der Studie nehmen 4 Zentren teil. Bisher konnten 15 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Studienleitung: PD Dr. med. U. Graeven, Ruhr-Universität Bochum, Medizinische Universitätsklinik, Knappschaftskrankenhaus, In der Schornau 23-25, D Bochum. Tel / ; Fax 0234 / ; ullrich.graeven@ruhr-uni-bochum.de Vier weitere Studien zu Gefitinib (Iressa ) mit ähnlichem Design prüfen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Iressa in Kombination mit anderen Kombinations-Chemotherapie- Schemata. Nachfolgend sind die Studien und die jeweiligen Ansprechpartner kurz aufgeführt. Ansprechpartner sind die Studienleiter oder das AIO-Studiensekretariat in Halle Phase-Ib/II-Studie zur Evaluierung der maximal verträglichen Dosis, der dosislimitierenden Toxizität und der Wirksamkeit von Iressa in Kombination mit Capecitabin und Irinotecan (CAPE-IRI) als Second-Line- oder Third-Line-Therapie nach Versagen einer FU- +/- Oxaliplatintherapie +/- einer vorausgegangenen Therapie mit FU/FS bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom (Protokoll CRC-AIO 12) Phase-Ib/II-Studie zur Evaluierung der maximal verträglichen Dosis, der dosislimitierenden Toxizität und der Wirksamkeit von Iressa in Kombination mit 5- FU/FA und Irinotecan (FOLFIRI) als Second-Line- oder Third-Line-Therapie nach Versagen einer FU- +/- Oxaliplatintherapie +/- einer vorausgegangenen FU-Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom (Protokoll CRC-AIO 14) Studienleitung: Prof. Dr. A. Hochhaus, Mannheim

5 Phase-Ib/II-Studie zur Evaluierung der maximal verträglichen Dosis, der dosislimitierenden Toxizität und der Wirksamkeit von Iressa in Kombination mit Capecitabin und Oxaliplatin (CAPE-OX) als Second-Line- oder Third-Line-Therapie nach Versagen einer FU +/- Irinotecantherapie +/- einer vorausgegangenen FU- Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom (Protokoll CRC- AIO 11) Studienleitung: Prof. Dr. med. Scheithauer, Wien Phase-Ib/II-Studie zur Evaluierung der maximal verträglichen Dosis, der dosislimitierenden Toxizität und der Wirksamkeit von Iressa in Kombination mit einer wöchentlichen 24-h-Infusion von 5-FU/FA und Oxaliplatin (FUFOX) als Second-Line- oder Third-Line-Therapie nach Versagen einer FU +/- Irinotecantherapie +/- einer vorausgegangenen intravenösen FU- Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom (Protokoll CRC- AIO 13) Studienleitung: PD Dr. med. Thomas Höhler, Mainz Tel / , Fax 06131/ ,