Toll and Toll-free Receptors in Sepsis

Größe: px

Ab Seite anzeigen:

Download "Toll and Toll-free Receptors in Sepsis"

Elizabeth Koch
vor 7 Jahren
Abrufe

1 Toll and Toll-free Receptors in Sepsis Sylvia Knapp MUW Klinik f. Innere Medizin I Abt. f. Infektionen und Tropenmedizin

2 Pathogenesis of Sepsis Riedemann et al. Nature Medicine 2003;9:517 2

3 Entzündung bei Sepsis Lokalisierte Infektion z.b. Pneumonie Abwehr von Bakterien Entzündungsantwort Überschiessend Gehemmt Severe Sepsis Immunparalyse 3

4 Wie werden Bakterien erkannt? PNAS, Sept 16, 2003: cover 4

5 durch Rezeptoren auf Abwehrzellen 5

6 Gram-negative Bakterien Lipopolysaccharid LPS Aussenmembran Periplasma Zytoplas. Membran 6

7 Transport und Zellkontakt mit LPS LBP: LPS-Binding Protein E. coli Peritonitis E. coli Peritonitis % survival wild type CD14 -/- LBP-/ h post-infection % survival wild-type p= h post-infection Knapp et al. IAI 2003 Knapp et al. J. Immunol

8 Der zelluläre LPS-Rezeptor Komplex 8

9 Familie der Toll-like Rezeptoren aralam PGN lipoprotein lipopeptides LTA CD14 TLR2 TLR6 LBP CD14 LPS TLR4 Flagellin TLR5 TLR3 dsrna CpG DNA TLR9 ssrna TLR7 TLR8 TLR10 TLR11 TLR1 MyD88 IRAK TRAF6 NFκB Inflammatory mediators 9

10 Erkennen von Bakterien dr. Toll-like Rezeptoren Gram pos. Gram neg. Mycobakterien LBP CD14 TLR2 TLR6 CD14 TLR4 TLR5 TLR9 TLR10 TLR11 TLR1 MyD88 IRAK TRAF6 NFκB Inflammatory mediators 10

11 Bakterien TLR TNF-α Effekt J.A. Hoffmann, Nature

12 Bakterien TLR pro-il-1 J.A. Hoffmann, Nature

13 Wie wird ICE aktiviert? ICE: Interleukin 1 converting enzyme ICE = caspase 1 J.A. Hoffmann, Nature

14 Nod-like Receptors (NLR) Intrazelluläre Rezeptoren 14

15 Intrazelluläre Bakterien: erkannt via Nod 15

16 Assembly of the Inflammasome activates caspase-1 inflammasome 16

17 IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale 2. Signal Nod-like Toll-like 1. Signal Invasive Infektion Toxine Zellschaden Zellschädigung 17

18 Welche Bedeutung haben diese Rezeptoren in der Klinik? Laufende Sepsis Studien: Takeda: small molecule inhibitor Eisai: TLR4 Antagonist Präklinische Studien: Caspase-Inhibitoren TLR-Antagonisten 18

19 A Study To Evaluate Efficacy & Safety Of TAK-242 In Adults With Severe Sepsis X-ray crystal structure of (R)-(+)-5n Takeda Global Research & Development Center, Inc. Takeda Pharmaceutical Company Limited ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

20 TAK-242: Inhibits TLR4-mediated Cytokine release TAK-242 inhibiert intrazelluläre Signalübertragung TLR2 TLR3 TLR4 TLR4 TLR4 TLR9 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT Terminated after 150 pat.- no decline in IL-6 (J.L. Vincent, Munich, March 2007) Ii M et al. Mol Pharmacol. 2006:69:

21 ACCESS: A Controlled Comparison of Eritoran Tetrasodium and Placebo in Patients With Severe Sepsis Eisai Research Institute Toll-like receptor 4 Antagonist E5564 Sponsored by: Information provided by: ClinicalTrials.gov Identifier: Eisai Medical Research Inc. Eisai Medical Research Inc. NCT

22 Phase I: Eritoran in human endotoxemia: Temperature Phase I Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:

23 Phase I: Eritroan and endotoxemia: Cytokines Phase I Lynn M et al. Journal of Infectious Diseases 2003;187:

24 Phase II: Eritoran in severe Sepsis Phase II; n=300 Inclusion: early severe sepsis + sign of infection + 3 SIRS + 1 organ failure Mortality 28d placebo 45mg E mg E5564 All 33,3% 32% 26,9% APII > 29 56% 41% 33% APII > 29: n=30/group Rossignol DP, Eisai, Innate Immunity Conference, San Antonio, Texas, Nov

25 Phase III: ACCESS Eritoran in severe Sepsis Phase III Inclusion: early severe sepsis + sign of infection + 3 SIRS + 1 organ failure Primary Outcome Measures: Survival at day 28. Total Enrolment: 2000 Study start: June 2006 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT

26 Zusammenfassend: Nod-like Toll-like E5564 Zellschädigung Aldara ICE inhibitors 26

27 27

28 IL-1 Freisetzung benötigt 2 Signale PAMP DAMP 2 Signal Theorie: Gewisser schutz, damit keine ueber IL-1 Freisetzung. ATP zb: release by plt, stressed cel Alternativ: bacterial toxins, pores dr. Sprich: entweder stress, Zellunterga invasive bacteria und nicht nur colo 28

29 Intrazelluläre Bakterien: Erkennung via NOD1 & 2 29

30 Eritoran and Ischemia/Reperfusion Ischemia/Reperfusion Shimamoto et al. Circulation. 2006;114:I-270 I

31 To do: Add some Eritoran publications Last slide: Some kind of summary Refer clinical trials gov Refer to later speakers: diagnosis, genetic susceptibility 31

32 32

33 Endogenous Ligands of TLR Trends Immunology, Nov. 2002, Beg-A 33

34 a novel small molecule cytokine production inhibitor 34

35 a novel small molecule cytokine production inhibitor 35

Ähnliche Dokumente

NOD Like Receptors. Prof. Dr. Albert Duschl

NOD Like Receptors. Prof. Dr. Albert Duschl NOD Like Receptors Prof. Dr. Albert Duschl Leerer Raum? Verschiedene Kompartimente des Körpers werden von Rezeptoren überwacht die non-self erkennen können, wie Antikörper in Blut und Lymphe, und TLRs